SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: a novel apportunity to modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline.

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1 SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: a novel apportunity to modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline Oncotarget, 2016, in press Ohmline Colon cancer cell migration :  STIM1 triggers SK3/TRPC1/Orai1 canalplex activation and increases SOCE  EGF induces Akt-dependent phosphorylation of STIM1 Ohmline reduces SOCE-dependent cell migration and modifies anti-EGFR monoclonal antibodies effects  Ohmline delocalizes SK3 channel outside lipid nanodomains and reduces SOCE-dependent cell migration.  Ohmline reduces Akt phosphorylation mediated by EGF  Ohmline modifies Cetuximab and Panitumumab responses  Phosphorylated-Akt activates Rac1/Calpain and amplifies SOCE

2 SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: a novel apportunity to modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline Oncotarget, 2016, accepted M. Guéguinou, T. Harnois, D. Crottes, A. Uguen, N. Deliot, A. Gambade, A. Chantôme; J.P. Haelters, P.A. Jaffrès, M.L. Jourdan, G. Weber, O. Soriani, P. Bougnoux, O. Mignen, N. Bourmeyster, B. Constantin, T. Lecomte, C. Vandier, M. Potier-Cartereau. Avec plus de 40 000 nouveaux cas en France (2012), le cancer colorectal est le 3 ème cancer le plus fréquent après le cancer de la prostate et le cancer du sein. Ce cancer se caractérise, dans son stade avancé, par une dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme (métastases). La migration des cellules cancéreuses est une fonction biologique participant aux développement des métastases. Dans ce travail, nous montrons que plusieurs canaux ioniques s’associent en complexe pour accroître des entrées de calcium dans la cellule cancéreuse conduisant alors à une augmentation de la migration cellulaire. Nous montrons aussi que des anticorps monoclonaux (utilisés en clinique) peuvent soit augmenter (effet indésirable) soit réduire la migration cellulaire (effet attendu). Enfin nous montrons qu’un glyco-lipide de synthèse (ohmline), permet de réduire la migration cellulaire en prévenant la formation du complexe de canaux et en réduisant les entrées de calcium. De plus, l’utilisation conjointe de l’ohmline avec des anticorps thérapeutiques permet soit de réduire l’augmentation de migration observé avec le cetuximab soit d’accroître l’effet inhibiteur du Panitumumab positionnant l’Ohmline comme le premier lipide modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques. Résumé grand public

3 La capacité de migration des cellules cancéreuses du colon (HCT-116) fait intervenir le canal SK3 associé à deux autres canaux calciques TRPC1/Orai1. Cette association de canaux induite par STIM1 augmente les entrées de calcium (SOCE) qui se traduit par une augmentation de la migration cellulaire. Par ailleurs l’activation du récepteur à EGF entraîne une phosphorylation de Akt puis la phosphorylation de STIM1. STIM1 phosphorylé contribue à la colocalisation SK3/TRPC1/Orai1 dans les radeaux lipidiques favorisant alors les entrées de calcium (SOCE) et donc favorisant la migration cellulaire. De plus, l’activation de la voie Rac1/calpain par Akt contribue également à accroître la migration cellulaire. Un glyco-lipide, l’ohmline entraîne en premier lieu une délocalisation de SK3 du canalplex SK3/TRPC1/Orai1 qui a pour effet de réduire la phosphorylation de Akt via l’EGF et de diminuer les entrée SOCE. Ces deux effets contribuent alors à réduire la migration cellulaire. De façon surprenante, l’utilisation de deux anticorps monoclonaux (cetuximab et panitumumab) qui ciblent le récepteur EGF ont des effets opposés sur la migration cellulaire dépendante de SOCE. L’un (cetuximab) augmente la migration cellulaire et l’autre (panitumumab) la réduit. De façon intéressante l’utilisation de l’Ohmline avec le cetuximab prévient l’augmentation de la migration cellulaire et son association avec le panitumumab réduit plus encore la migration cellulaire. Ces résultats montrent que l’Ohmline est un modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques et suggèrent d’utiliser l’Ohmline simultanément à un anticorps monoclonal pour cibler les protéines SK3/SOC/Akt. Résumé français

4 Colon cancer cell migration (HCT-116) involves SK3 channel jointly with two other calcium channels (TRPC1/Orai1). The association of these 3 channels triggers by STIM1 in the caveolae-lipid raft induces calcium entries (SOCE) that led to the increase of cell migration. Beside, the activation of the EGF receptor induce a phosphorylation of Akt and subsequently a phosphorylation of STIM1. Then, phosphorylated STIM1 contribute to co-localize SK3/TRPC1/Orai1 in the lipid raft. Moreover, the increase of phosphorylated Akt activates the Rac1/calpain that also increases cell migration. A synthetic glyco-lipide, Ohmline induces a delocalisation of SK3 (it moves away from the lipid raft) leading to reduce SOCE and SOCE-dependent cell migration. Ohmline was found to reduce the phosphorylation of Akt activated by EGF. Both effects contribute to reduce SOCE-dependent cell migration. More surprisingly, we report that two monoclonal antibodies used in clinical treatments (cetuximab and panitumumab) induce either an increase of SOCE-dependent cell migration (Cetixumab) or a decrease of cell migration (panitumumab). Interestingly, the association of Ohmline with antibodies avoid the increase of cell migration (cetuximab) or increase the reduction of cell migration (panitumumab). These results show that Ohmline is a modifier of therapeutic monoclonal antibodies. Abstract