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Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS Charles Marc SAMAMA Départements dAnesthésie-Réanimation CHU Avicenne,

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1 Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS Charles Marc SAMAMA Départements dAnesthésie-Réanimation CHU Avicenne, Bobigny / CHU Hôtel Dieu, Paris

2 levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% % moderate % % % high risk % % %

3 > 10 décès par EP par jour en France Heit, Thromb Haemost 2001; 86:

4 Prévention mécanique et pharmacologique

5 Méthodes mécaniques Surélévation des membres inférieurs Mobilisationorteils pied piedcheville jambecuisse diaphragme Contention élastique graduée (pied 18 mm- mollet 14 mm - genou 8 mm)

6 January 2000

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9 LMWH ± elastic compression and THR n = 78 - control vs Enoxaparin 40 mg vs Enoxaparin 40 mg + elastic compression Venograms - V / Q scans - blind Control (n=14) E (n=32) E + ES (n=32) DVT 93 % 38 % * 25 % * Prox DVT 57 % 28 % 13 % * V/Q Defects 42 % 10 % 6 % * KALODIKI, Int. Angiol 1996, 15 :

10 Foot pump vs LMWH after THR prospective, randomized study - venography transfusions : NS acceptability of the pump : uncomfortable 11%; sleep disturbance 17%; 101 hrs (23-133) during 7 days; median 15 hrs each day; DVT 13%* (>15hrs) vs 21% (<15hrs) Warwick et al. J Bone Joint Surg 1998; 80A:

11 héparine

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14 HBPM

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16 DANAPAROÏDE (Orgaran®, Riom)

17 LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998

18 Prévention des TVP/EP en chirurgie

19 Incidence phlébographique …ou clinique ?

20 levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% % moderate % % % high risk % % %

21 Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty Kim YH, Kim JS, JBJS 2002; 84B: Prospective study- 227 primaryTKR (111 unilateral, 116 bilateral) - no prophylaxis and no therapeutic treatment Venograms D6-7 and repeated six months after operation in all patients who had thrombi Positive venograms : bilateral replacement : 97/232 (41.8%, proximal 21.6%); unilateral 46/111 (41.4%, proximal 34.8%) 143 venograms at six months : all thrombi had completely resolved. No PE (negative pre-and postoperative perfusion lung scans and absence of symptoms)

22 Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures White RH et al. Thromb Haemost 2003; 90: Administrative data-base, 1,653,275 cases - 76 selected surgical procedures between Jan 1, 1992 and Sept 30, 1996 VTE within a 3 month period diagnosed in 13,533 cases (0.8%) 5049 pulmonary embolism (37%) Predictors of VTE included: - advancing age (OR=1.1 per 5 year increment in age) - presence of a malignancy (OR = 1.7) - prior VTE (OR = 6.2)

23 Thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty White et al. Arch Intern Med 1998; 158: linked hospital discharge data-base (State of California) DVT or PE within 3 months of surgery (6-91 to 6-93), potential follow-up of at least 6 months available for all primary hip arthroplasties : VTE: 2.8% - diagnosis after hospital discharge : 76% - median time of diagnosis : 17d - incidence decreased to a stable rate : +10 weeks primary knee arthroplasties : VTE: 2.1% - diagnosis after hospital discharge : 47% - median time : 7 days - incidence decreased to a stable rate : +4 weeks

24 1 770 observations dans 130 centres (2 à 57/centre) PTH : 62 % PTG : 38 % l Evénements thrombo-emboliques symptomatiques SANS dépistage à 3 mois (62% des patients) : 1080 patients et 20 évènements 1,8 % (1.3% PTH, 2.8% PTG) dont seulement 2 EP non mortelles l Hémorragies majeures 1,4 % Décès 0,6 % Enquête Française Observationnelle sur lincidence à 3 mois des événements ThrombOemboliques veineux symptomatiques chez des patients opérés dune prothèse totale de hanche ou de genou (FOTO)

25 Venous Thromboembolic Events Venous Thromboembolic Events Symptomatic VTE (3 months): 1.34% [ %] Pulmonary Embolism (3 months): 0.2%, fatal PE: 0.04% But at 6 months fatal PE = 0.3% 1,23%1,10%0,95% 0,92%0,59% 1,36% 1,09% 0,99% 0,83% 0,79% 0,54% 15 days30 days45 days60 days75 days90 days 1,34% 0,06% 0.11% 0.14% 0.21% 0.25% PE DVT VTE VTE distribution (n=85) 45,9% (n=39) 21.2% (n=18) 2,4% (n=2) 12,9% (n=11) 9,4% (n=8) 8,2% (n=7) VTE evolution as per time During 2 months (Oct and Nov 2002), inclusion of consecutive hip fracture patients in 525 French centers = 6860 evaluable patients Rosencher N et al. J Thromb Haemost. 2005; 3:

26 Main causes of death at 6 months (n = 1006) Main causes of death at 6 months (n = 1006) Bleedings n=16 16% Cerebrovascular, (CVA, TIA, general state impairment) n=200 19,9% Cardiovascular n=295 Others n=375 29% Pulmonary embolism n=41 Pulmonary (infection, cancer, hypoxemia, rspiratory insufficiency), n=79 8% 4,1% 38% 1006 deaths at 6 months (14.7%)

27 Quel est le bon critère ? Taux total de thromboses chez les patients traités : –critère phlébographique : % –critère clinique : 1-3,7 % (ESCORTE 1,3% -FOTO 1,8% - SACRE 2,3%, White 2,8%, Warwick 3,4%, Colwell 3,7%) Faut-il traiter les images, ou les patients ? La surestimation du risque thromboembolique pourrait conduire à labus danticoagulants (hirudine, pentasaccharide, ximelagatran)

28 Des antithrombotiques encore plus puissants ?

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30 2002; 359: Day 49 - venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E : NS Major bleeding : 42F vs 29E : p=0.11

31 Pentamaks Bauer et al. N Eng J Med 2001; 345: Venous thromboembolism (primary outcome) : 12,5% vs 27,8% p< Any proximal deep-vein thrombosis : 2.4% vs 5.4% p= Symptomatic VTE (DVT and/or PE) D11 and D49 : NS

32 2002; 359: Day 49 - venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 13/1128 (1%) Enox - p = Major bleeding : 18F vs 8E : p=0.11

33 Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Major Orthopedic Surgery A Meta-analysis of 4 randomized double-blind studies Arch Int Med 2002; 162: excès de transfusion dans le groupe fondaparinux : 1950 versus 1864 (p=0,04) Major bleeding events : Fondaparinux 96 (2.7%)* Enoxaparin 63 (1.7%) P=0.008

34 Dose initiale 6 heures après la fin de lintervention La première injection ne sera pas effectuée avant que labsence de saignement actif nait été vérifiée première injection

35 Long term prophylaxis study : PENTHIFRA plus Eriksson BI et al, Arch Int Med 2003; 163: Hip fracture - n = 656 Randomisation D7±1, double blind Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo for 4 weeks Venography : D25-D32 1 fatal PE and 2 non fatal PE in the placebo group Symptomatic DVTs : 1 (0.3%) vs 9 (2.7%)* Major bleeding : 6 vs 0

36 Pegasus Durée maxi 10j

37 The ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) Randomised double blind trial Medical patients 60 yo, acute cardiac, respiratory, infectious and inflammatory disease, and expected to remain bedridden for 4days Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo 6-14 days - n = 849 Primary efficacy outcome: adjudicated VTE up to day 15 (mandatory bilateral venography - n = 644) VTE incidence: Fondaparinux: 5,6% vs placebo 10,5% (-49.5%) (p=0.029) Symptomatic events up to day 15: Fondaparinux: 0/429 ; placebo: 5 fatal PE among 420 patients, p=0,029 Major bleeding : NS

38 R 5 days IV UFH (aPTT ) +VKA (INR 2-3) 90 ± 7 Days 5 days 7.5 mg fondaparinux * sc + VKA (INR 2-3) patients with PE + DVT Open-Label 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + VKA (INR 2-3) R Double-blind patients with DVT Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE / unexplained death Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant non-major bleed * 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg A T I S S E M Matisse Study Designs

39 Fondaparinux (N=1098)LMWH (N=1107) Matisse DVT Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %) Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %) % = 3.5% 0 1.5% -1.8% Fondaparinux - LMWH (95% CI ) Primary Efficacy Outcome Fondaparinux (N=1103)UFH (N=1110) Fondaparinux - UFH (95% CI ) Matisse PE -1.2% = 3.5% 0 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %) A T I S S E M

40 Matisse DVT Fondaparinux LMWH 1.2% 1.1% 3.0% 2.6% 0%2%4%6%8% 3.7 % Principal Safety Outcome - initial treatment - Major bleedClinically relevant non-major bleed Fondaparinux UFH Matisse PE 1.1% 1.3% 5.2% 3.2% 0%2%4%6%8% 4.5 % 6.3 % A T I S S E M

41 Fondaparinux, en résumé…. Produit synthétique, large développement Efficacité phlébographique en orthopédie… Attention à la tolérance chez les sujets « fragiles », attention à lALR axiale Début 6 à 8 heures après la fin de lintervention Thrombopénies induites peu probables Prophylaxie prolongée pour la fracture du col, très efficace contre placebo. Pas dAMM prolongée pour la PTH et PTG Efficacité +++ en médecine (prévention et surtout traitement immédiat des TVP et EP). Avenir en cardio probable.

42 Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®) ximélagatran = prodrogue mélagatran = molécule active (peu absorbée) Passage barrière intestinale

43 Faut-il réduire la fréquence des thromboses phlébographiques en faisant courir un risque hémorragique aux patients ??

44 Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale SFAR - HAS Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC)

45 Justification Rapport de la CANAM; questions de lAFSSAPS Travail de synthèse nécessaire : pas de RPC récente, ni de consensus depuis 1991 (hormis les recos AP-HP et… Chest) Littérature abondante Nouvelles démarches préventives Evolution des critères de substitution, émergence des critères cliniques Nouveaux produits Thème à traiter vaste, se déclinant en questions et sous-questions = RPC

46 Cibles Anesthésistes-Réanimateurs Chirurgiens (toutes les spécialités) Obstétriciens Réadaptateurs Hématologues (hémostase) Médecins généralistes

47 Méthodologie (1) Un comité dorganisation représentant : –la SFAR –lANAES et –les Sociétés de chirurgie : la SOFCOT, lAssociation Française de Chirurgie, lAssociation Française dUrologie, la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens, –le Groupe dEtude sur lHémostase et la Thrombose (SFH), –la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF), –la Société Française d'Etude et de Traitement des Brûlures, –la Société Française de Médecine Vasculaire, –la Société Française de Médecine Physique et de Réadaptation

48 Méthodologie (2) Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet Pierre Albaladejo (Henri Mondor, Créteil) et Emmanuel Marret (Tenon, Paris) Un médecin de lANAES présent à toutes les réunions : Sabine Laversin Un groupe de travail par chapitre, soit 8 groupes multidisciplinaires avec, à chaque fois, un responsable et des rédacteurs, soit plus de 70 experts contactés. Un groupe de lecture multidisciplinaire, équilibré : CHU-CHR-CHG, privé- public, médecins généralistes-spécialistes, Paris-province, …..soit plus de 150 lecteurs.

49 Méthodologie (3) Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Pr Valleron, St Antoine, Paris) Analyse systématique de la littérature internationale identifiée par la recherche documentaire par les membres du groupe de travail Indépendance totale vis-à-vis des sociétés savantes et de lindustrie du médicament Les déclaration des éventuels conflits dintérêt ont été demandées par lANAES

50 Critères dévaluation Efficacité –Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse (proximale, distale). –Para-clinique : phlébographie, échographie doppler, fibrinogène marqué Tolérance : –Clinique : pertes sanguines, hématomes, transfusion –Biologique : thrombopénie

51 Exclus du champs de la RPC : La description des facteurs de risque « patient » La prévention chez les enfants La réanimation (recommandations de la SRLF 2001) ALR axiale et anticoagulants (RPC SFAR en cours)

52 Groupes de travail répartis par « groupe de chirurgie »: –orthopédie (y compris traumatologie des membres et du rachis) –gynécologie et obstétrique –urologie –chirurgie tête et cou (y compris traumatisme crânien) –chirurgie générale (digestive et des varices) –chirurgie cardiaque, vasculaire et thoracique –chirurgie plastique, réanimation du brulé Et tous les groupes répondent à toutes les questions

53 Question 1 Quelle est lincidence, sans prophylaxie, des événements thrombo- emboliques ? –cliniques (TVP, EP) –paracliniques (phlébo, écho, fibrinogène marqué) Classer chaque chirurgie (y compris la technique chirurgicale sil y a lieu) selon 3 classes de risque (faible, modéré, élevé).

54 Quelle est lefficacité et quels sont les risques des stratégies de prévention en fonction de ces classes de risque ? –Moyens mécaniques seuls –Héparines (HNF, HBPM) –AVK –Autres anticoagulants –Association de stratégies médicamenteuses et mécaniques Question 2

55 Quand (début de la prophylaxie) et pendant combien de temps ces stratégies doivent-elles être prescrites ? Question 3

56 La chirurgie ambulatoire modifie t-elle lefficacité et le risque de ces stratégies ? Question 4

57 Le type danesthésie modifie t-il lefficacité et le risque de ces stratégies ? Question 5

58 Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la force de protocole Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyse dessais comparatifs randomisés Niveau 2 Essais comparatifs randomisés de faible puissance (pas de calcul deffectif a priori) Essais contrôlés non randomisés bien conduits Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par exemple) Niveau 3 Etudes cas-témoins Niveau 4 Essais contrôlés présentant des biais Etudes rétrospectives et cas cliniques (séries de malades) Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale) ANAES - janvier 2000

59 Grade des Recommandations Grade A Niveau de preuve 1 Grade BNiveau de preuve 2 Grade CNiveau de preuve 3, 4 Grade DAccord professionnel ANAES - janvier 2000

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62 RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH HBPM Fondaparinux 12h pré-op h post-op 12h post-op h post-op péri-op h Ximelagatran horaire « optimal » / fondaparinux et Ximelagatran : B HBPM : - injection pré-op non indispensable : D - injection post-op préférable si ALR : D - pré-op si FH différée avec chir 12 h (24 h) après dernière injection : D h post-op h post-op 7/9

63 RPC SFAR-ANAES : durée PTH HBPM jusquau 42 ème jour : A PTG HBPM prolongée si risque surajouté : B HBPM > 14 ème jour non recommandée : B FH HBPM utilisable au déla du 14 ème jour : C fondaparinux jusquau 35 ème jour : A autres HBPM prolongée si risque surajouté : D HBPM > 14 ème jour non recommandée : D 8/9

64 RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire prophylaxie si risque surajouté : D compte tenu du risque thromboembolique faible, prophylaxie systématique non justifiée : D si prophylaxie indiquée, HBPM : B 9/9

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72 Conclusion Quoi de neuf ?

73 Méthodes - Molécules Intérêt de la prophylaxie mécanique Il nest pas donné de priorité en ce qui concerne les molécules anti- thrombotiques Le Fondaparinux a la primauté pour la prophylaxie au long cours après la fracture de hanche ; Dans toutes les autres situations, les héparines de bas poids moléculaire, le Fondaparinux (Arixtra®) ou le Ximelagatran (Exanta®) sont proposés en fonction du terrain et de lintervention.

74 –Absence dargument pour privilégier début pré-op versus début post-op –Linjection pré-opératoire peut être faite mais nest pas obligatoire. En cas danesthésie loco-régionale, la thrombo-prophylaxie peut être débutée après la chirurgie (Grade B). Début de la prophylaxie Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2004

75 Durée la durée maximale du traitement est prolongée en orthopédie : –pour la prothèse totale de hanche, à 5 à 6 semaines, –pour la chirurgie orthopédique du genou, à 2 semaines, –pour la chirurgie de la fracture du col du fémur, à 5 à 6 semaines, pour la chirurgie carcinologique abdominale, à 5 à 6 semaines.

76 Ré-examen des niveaux de risque –Chirurgie du membre inférieur (plâtre ou fracture) passe dune catégorie risque élevé à risque modéré –Arthroscopie, Varices : risque faible

77 Aujourdhui et demain Edition et diffusion des recommandations –Texte court adressé aux membres de la SFAR –Publications des textes court et longs dans les AFAR et du texte court en anglais dans lEur J Anaesth –Présentations publiques - Séminaires - Partenariat avec lindustrie Evaluation à distance de limpact des recommandations (à un an) Actualisation (parution 2008)


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