Du nouveau dans la prise en charge de la Maladie d’Alzheimer Dr R. Gouider, Dr I. Belhouane, Dr M. Ben Djebara. Service de Neurologie. CHU Razi-La Manouba. TUNISIE.

La Maladie d’Alzheimer (MA) 1907: 1ère description par Aloïs ALZHEIMER Augusta D 51 ans Affection neuro-dégénérative ( atrophie progressive du cerveau) Atteinte fonctions cognitives et comportementales d’installation et d’aggravation progressives Principale cause de démence du sujet âgé Première cause de dépendance des sujets âgés Incidence / Prévalence en   Problème de santé publique en Tunisie Alois Alzheimer

Tunisie… Prévisions Evolution de la pyramide des âges 1/5 de la population: âge > 65 ans à l’horizon 2034 80 et + 70 60 50 40 30 20 10 2004 Projection 2034 Source: Institut National de la Statistique – Tunisie - juin 2007

MA neuropathologie Dégénérescence NF : Pt tau anle intra-neuronale Association DNF + Plaques  toxicité neuronale = Perte synaptique et mort neuronale Dégénérescence NF : Pt tau anle intra-neuronale Dégénérescence NF : accumulation intra-neuronale de neuro-filaments anormaux (hyperphosphorylation anle de protéine tau) Plaques séniles: dépôts extra cellulaire, central protéine Aß (formation et agrégation du peptide Aß , fragment de l’APP) Plaques séniles: Pt Aß extra-cellulaire

MA: 3 grandes étapes 1907 Alzheimer Années 80 2004 1ère étape Descriptive Démence présénile / sénile Maladie Alzheimer Hypothèse cholinergique : 1976 2ème étape Analytique Critères diagnostiques Hypothèse amyloïde : Protéinopathie +++ TTT symptomatiques Génétique/ Imagerie / Marqueurs biologiques Actuellement Diagnostics précoces/ concept de MCI Essais thérapeutiques 2004

Diagnostic clinique Sd Amnésique : Atteinte précoce de la mémoire épisodique Profil hippocampique Rappel libre faible, apprentissage Atteinte de l’indiçage intrusions Rappel différé  Désorientation temporo-spatiale Syndrome Aphaso-Apraxo-Agnosique Altération: pensée abstraite, jugement et personnalité

Bilan Neuropsychologique De base : simple rapide (à la consultation) - MMSE - Test des 5 mots - Empan (endroit / envers) - Test de l’horloge Plus spécialisé - RL/RI - ADAS-Cog - BREF

retour

Version arabe validée: Mosquée Bol (Sahfa) La Tunisie Médicale. Juillet 2008 MA Score de mémoire < 5 Score total <10 Indiçage peu efficace Intrusions retour

Horloge Compter un point pour chaque item exact Score normal = 7/7 : Retour Compter un point pour chaque item exact Chiffres de 1 à 12 Chiffres placés dans le bon ordre Chiffres sont bien positionnés Deux aiguilles dessinées Aiguille indiquant l'heure bien positionnée Aiguille indiquant les minutes bien positionnée Tailles des 2 aiguilles respectées et exactes Score normal = 7/7 : Tout point perdu est pathologique

Imagerie Cérébrale IRM cérébrale ♂, ATCDS fx de démence. Depuis l’âge de 65 ans, installation progressive de troubles mnésiques antérogrades, troubles de l’orientation spatiale, retentissant sur l’autonomie. Sd amnésique de type hippocampique, Tr du langage, Tr exécutifs Atrophie hippocampique bilatérale à l’IRM

Imagerie fonctionnelle SPECT → hypoperfusion TEP-FDG → hypométabolisme LE SPECT Utilise 2 radiopharmaceutiques marqués au 99m-technétium p, Étudie la perfusion cérébrale Le PET-FDG: Utilise le 2-D-déoxyglucose marqué au fluor 18 [18F]-FDG Etudie du métabolisme cérébral Sensibilité: 85 à 89 % Spécificité: 60 à 73% Sensibilité: 90 à 93 % Spécificité: 65 à 76% Quetu, Médecine Nucléaire 2009

Diagnostic précoce / MCI amnésique Imagerie moléculaire Diagnostic précoce / MCI amnésique Actuellement: Spécifique des plaques amyloïdes: 2 radio-ligands marqué au carbone 11 = dérivé de PIB marqué au fluor 18 =dérivé de [18F]-FDDNP Perspectives: Spécifique de la neurotransmission cholinergique transporteur vésiculaire de l’acétylcholine (VACh) → visualisation in vivo du système cholinergique Quetu, Médecine Nucléaire 2009 Sujet normal MA PIB-PET Cedazo-Minguez, Winblad Exp Gerontology. 2010 [18F]-FDDNP= l’aminonaphtalène le [18F]-2-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl) amino]-2-naphthyl}ethylidene) malononitrile PIB= dérivé de la thioflavine T le [11C]-Pittsburgh Compound-B PIB-PET montre une ↗ de fixation au niveau des plaques amyloides chez le patient MA

Résultats combinés sur nombreuses études 2500 DTA 1300 témoins Diagnostic biologique LCR: 3 principaux marqueurs biologiques précoces Tau : Mort cellulaire→ libération Tau → ↗ Tau Sens= 82% / Spéc= 88% 2. Phospho-Tau DNF→ ↗ Tau phosphorylée→↗ PhosphoTau Spéc > 90% 3. Aβ42 Dépôts amyloides →↘ Aβ42 Sen= 86% / Spéc = 90% Résultats combinés sur nombreuses études 2500 DTA 1300 témoins A Gabelle, rev Neurolologique Mars 2009

Diagnostic biologique LCR: Intérêt dans diagnostic différentiel Combinaison 3 marqueurs → meilleurs sensibilité et spécificité A Gabelle, rev Neurolologique Mars 2009 Sang: β amyloides neurotoxique, Tau résultats décevants C. Malaplate A, rev Neurol Juin 2009 Test dépistage précoce (ExonHit) ???

Nouveaux critères diagnostic proposés (2007) Critères majeurs (A) obligatoires Tr mémoire d’apparition progressive depuis plus de 6 mois Confirmation du sd amnésique de type hippocampique par des tests NP Associés ou non à des troubles des autres fonctions cognitives 1 ou pls critères mineurs : Critères B : atrophie hippocampe (IRM) Critères C : taux biomarqueurs anormaux dans LCR Critères D : hypométabolisme temporale s et pariétales imagerie fonctionelle (TEP/SPECT) Critères E : mutation AD dans la famille Pourquoi réviser les critères diagnostique?: 1/ Mauvaise spécificité des critères DSM 4 et NINCDS-ADRDA. 2/ Meilleure reconnaissance des autres démences.3/ Meilleure connaissance du phénotype de DTA 4/ Faire un diagnostic précoce pour une meilleure intervention thérapeutique : MCI. 5/ Nouveaux biomarqueurs et progrès en imagerie Critère exclusions histoire : début brutal, troubles du comportement précoces. • clinique : déficits focaux, sd extrapyramidal. • autres pathologies pouvant entraîner des troubles mnésiques MA probable = critère A + 1 critère B, C, D ou E Critères d’exclusion

Résultats du traitement médicamenteux Guérison Maintien de fonction Ralentissement de la progression de la maladie Functional ability Traitement Bénéfice Symptomatique Treatment goals change with the severity of AD In patients with mild-to-moderate disease, goals are to improve or maintain baseline performance As the disease progresses, the goal of treatment is to allow for a slower rate of decline in performance and delay the time to nursing home placement At present, there is no cure for AD, but treatment has been shown to provide significant benefits compared with no treatment, including short-term improvement, longer-term maintenance of function, and long-term slowing of decline Progression naturelle Tps

Médicaments d’aujourd’hui TTT symptomatique Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (Iache) Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Inhibiteurs des récepteurs glutamatergiques - stades modérés à sévères WIR TH. et al, Alzheimer and dementia, 2006 TTT symptomatique Date AMM Dosage Administration Disponible en Tunisie Aricept 1997 5 et 10 mg Cp 1 /j Forme dispersible Oui Reminyl LP 2000 8;16;24 mg Non Exelon 1998 2008 1, 5;3 ;6 mg 4,6; 9,5 mg Gélules, 2 x/j Patch s 6 et 12 mg Mémantine 2003 10 mg Cp , 2 /j Bientôt? Bénéfice Iache: Effet sur symptômes cognitifs et SPCD + Effet favorable sur le fardeau de l’aidant / Efficacité maintenue au - 2 ans, même 5 ans

Médicaments d’aujourd’hui Facteurs de risque Statines Traitement diabète et HTA Réduction Hyperhomcysteinemie par Vit B12 et Folates Troubles Psycho-Comportementaux Pas de neuroleptiques classiques Antipsychotiques nouvelle génération. Eviter les benzodiazepines Bénéfice Iache: Effet sur symptômes cognitifs et SPCD + Effet favorable sur le fardeau de l’aidant / Efficacité maintenue au - 2 ans, même 5 ans

Traitements agissant sur la voie amyloïde Inhibiteurs de la γ sécrétase 1er essai in vivo Elan et Eli Lilly 1500 cas (phase III) Dovey HF, J Neurochem 2001, Michael S 2008 Modulateur γ sécrétase en cours d’étude Michael S, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2008 Immunothérapie A-β active : (fragments d’Aβ) 2001, étude chez l’homme (USA + Europe) Interrompue Janv 2002: 6 % (18 cas) encéphalite Nicoll et al 2003 Immunothérapie A-β passive: Ac Aβ monoclonaux Phase III : bapineuzumab Suspendue pour EI: œdème vasogénique (Oct 2008) La recherche continue… Cynthia A, Prog Brain Res. 2009 1er essai in vivo Elan et Eli Lilly 1500 cas→étude arrêtée en phase III (toxcité en bloquant la protéolyse de substrat essentiel)

Traitements agissant sur la DNF Intérêt de la déphosphorylation par phosphatases Pas d’études cliniques publiées « REMBER »: Chlorure de méthylthoninium (bleu de méthylène) 1ère thérapeutique ciblant la protéine tau Phase II ( 322 cas) présentée à l’ ICAD à Chicago en juil 2008: dose de 60 mg  amélioration de l’ADAS-Cog de 7,8 pts en 6 mois, non publiée

PEC non médicamenteuse Stimulation cognitive (mémoire, langage, gestes de vie, orientation…) Stimulation du comportement : thérapie occupationnelle Stimulation sensorielle: art-thérpie, musico-thérapie Stimulation de l’activité motrice Double: patient et aidants Pluridisciplinaire et coordonnée Adaptée au cas par cas Aménagement des lieux de vie Surveillance médicale Stimulation cognitive, psychocognitive (mémoire, langage, gestes de vie, orientation, psychothérapie) Stimulation du comportement (récompenses; règles de vie pratique pour l’habillage, la toilette, l’alimentation ;programme d’activités régulières Stimulation sensorielle Stimulation de l’activité motrice (pratiqués pendant la journée ou en début de soirée pour améliorer la qualité du repos nocturne Aménagement des lieux de vie (repères de couleurs, signalisation des sanitaires

Centre Alzheimer Razi PEC specifique Aide aux aidants & familles : Association Alzheimer Tunisie PEC multidisciplinaire des patients Diagnostique Thérapeutique: Médecins, Neuropsychologues, Ergothérapeute, Psychomotriciens, Orthophonistes,… Centre Alzheimer Razi

Congrès international de médecine pluridisciplinaire sous l’égide de l’IFDA GAMMARTH, TN - 27 et 28 mars 2010

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