COMMENT SE PROTEGER CONTRE LA GRIPPE ? Dr HAAS Hervé Hôpitaux pédiatriques CHU Lenval Nice

Importance de la grippe chez l’enfant Maleutic-Neuzil. NEJM 2000 ; 342 : 225 Maleutic-Neuzil. NEJM 2000 ; 342 : 225 Taux d’attaque >> élevé que chez l’adulte Taux d’attaque >> élevé que chez l’adulte Diagnostic clinique le plus souvent impossible Diagnostic clinique le plus souvent impossible – Autres virus hivernaux – Infections bactériennes (bactériémies occultes, pneumopathies, sinusites) Cause importante de prescription d’antibiotiques Cause importante de prescription d’antibiotiques Fréquence des complications Fréquence des complications (…le plus souvent bénignes) (…le plus souvent bénignes) Taux d’hospitalisation élevé (<2 ans) Taux d’hospitalisation élevé (<2 ans) Rôle majeur dans la diffusion de la maladie chez l’adulte Rôle majeur dans la diffusion de la maladie chez l’adulte Hospitalisations attribuées à la grippe en fonction de l’âge à la grippe en fonction de l’âge 2

Rôle de la Grippe de l’enfant dans la diffusion des épidémies Pas de démonstration directe mais arguments indirects: taux d’attaque supérieurs, pics épidémio, durée et taux d’excrétion du virus 2012 : Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) recommended that the seasonal influenza (flu) programme should be extended to all children aged between 2 years and less than 17 years This extension to the flu vaccination programme should reduce the impact of seasonal flu on children and reduce transmission of flu within the community ” Providing indirect protection by lowering flu transmission from children to other children, to adults and to those in the clinical risk groups of any age Children with flu contribute to the burden of flu in all age groups because they are more likely to pass on the infection than adults

Epidemiol Infect May;142(5): Hand Hygiene only Hand Hygiene and Facemask Hand Hygiene with or without Facemask

Epidemiol Infect May;142(5): Hand Hygiene only Hand Hygiene and Facemask Hand Hygiene with or without Facemask Hygiène Réduit le risque de la maladie Mais n’immunise pas… on reste susceptible pour plusieurs années

6 Pénétration, réplication du virus, et néovirions produits bourgeonnent à la surface des cellules Les Antiviraux anti-neuraminidases

7 Action des Antiviraux 1- en leur absence

8 2 - En présence des Antiviraux Bloquage de la neuraminidase

9 Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments In treatment trials:  First alleviation of symptoms : - adults : reduced time to by 16.8 hours (CI95%: h, P<0.001) - otherwise healthy children : mean ≠ 29 h, CI95% : 12-47h, P=0.001) but no effect in children with asthma  Admissions to hospital : No difference in adults (risk difference 0.15%, CI95% : %, P=0.84) and sparse data in children.  For pneumonia - adults: not statistically significant, - children : not significant effect on unverified pneumonia, unverified bronchitis, otitis media, sinusitis, or any serious complication Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545

10 In prophylaxis trials : Oseltamivir reduced symptomatic influenza in participants by 55% (3.05%, 1.83% to 3.88%) and households (13.6%, 9.52% to 15.47%) based on one study, But there was no significant effect : on asymptomatic influenza and no evidence of a reduction in transmission. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments

11  Treatment studies oseltamivir increased risk of : - Adults : nausea (3.66%, 0.90% to 7.39%) and vomiting (4.56%, 2.39% to 7.58%). - Children : vomiting (5.34%, 1.75% to 10.29%; 19, 10 to 57).  Prophylaxis studies, oseltamivir increased the risk of : - Psychiatric adverse events during the combined “on-treatment” and “off-treatment” periods (risk difference 1.06%, 0.07% to 2.76%) - Dose-response effect on psychiatric events (2 pivotal treatment trials) at 75 mg (standard dose) and 150 mg (high dose) twice daily (P=0.038). - Headaches on-treatment (risk difference 3.15%, 0.88% to 5.78%), renal events with treatment (0.67%, −0.01% to 2.93%), and nausea while receiving treatment (4.15%, 0.86% to 9.51%). Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545

12  Treatment studies oseltamivir increased risk of : - Adults : nausea (3.66%, 0.90% to 7.39%) and vomiting (4.56%, 2.39% to 7.58%). - Children : vomiting (5.34%, 1.75% to 10.29%; 19, 10 to 57).  Prophylaxis studies, oseltamivir increased the risk of : - Psychiatric adverse events during the combined “on-treatment” and “off-treatment” periods (risk difference 1.06%, 0.07% to 2.76%) - Dose-response effect on psychiatric events (2 pivotal treatment trials) at 75 mg (standard dose) and 150 mg (high dose) twice daily (P=0.038). - Headaches on-treatment (risk difference 3.15%, 0.88% to 5.78%), renal events with treatment (0.67%, −0.01% to 2.93%), and nausea while receiving treatment (4.15%, 0.86% to 9.51%). Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545 Anti-neuraminidases : Efficacité modeste et uniquement si précoce Effets indésirables

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Les vaccins contre la grippe Le virus de la grippe est une cible mouvante conduisant à reformuler les vaccins contre la grippe presque annuellement L’ efficacité des vaccins proposés varie d’une année sur l’autre, en fonction de la souche et des vaccins, du terrain… Chez l’adulte : – 80% (IC95% 56-91) lorsque les souches vaccinales correspondent bien au virus circulant – 50% (IC95% 27-65) lorsque ce n’est pas le cas – Voir bcp moins certaines années 14

Efficacité habituellement meilleure sur les virus A que sur les virus B (ajout du deuxième lignage B) L’efficacité des vaccins antigrippaux actuels avant l’âge de 5 ans est de l’ordre de 50% Leur efficacité clinique chez les sujets de 6 mois à 2ans n’est pas clairement démontrée Les vaccins contre la grippe Enfants 15 Jefferson Cochrane database of systematic reviews 2012 ( vaccins inactivés trivalents )

Vaccination en La baisse d’efficacité des vaccins grippe ces deux dernières années rend le message médical moins audible  évolution des souches entre leur envoi par l’OMS et leur traitement par les firmes  souche circulante prédominante (près de 60% des souches isolées) A/H3N2 qui a glissé antigéniquement (« drift ») 16

Efficacité vaccinale, saison UK: période 1 Oct 2014 au 17 Janvier 2015 – Efficacité vaccinale (EV) globale ajustée vis à vis d’influenza A (infection confirmée) : 2.3% (95% CI -48.5, 36.1) – La majorité des infections à influenza A étaient dues au A(/H3N2), avec une EV de 0.60 % (-52.4, 35.1) – Estimation la plus basse de l’EV rapportée au UK dans la dernière décennie Canada – EV de −8% (95% CI: −50 to 23) vis à vis des infections à A(H3N2) virus confirmées au laboratoire Skowronski DM, et Al. Euro Surveill. 2015;20(4):

Efficacité globale sur le terrain (toutes souches A et B) des vaccins grippaux, CDC, USA, saison Brendan Flannery, ACIP June

Efficacité vaccinale grippale ajustée par sous type d’influenza A et lignage B US Flu VE Network, Brendan Flannery, ACIP June

Faut-il continuer à vacciner les enfants contre la grippe ? Pour Les mutations sont constantes La Grippe est une maladie importante – En en France Morts Age Moyen 53 ans – En pédiatrie Taux d’attaque élevé Diagnostic clinique impossible Hospitalisations fréquentes Coûts de santé en ambulatoire Mortalité non négligeable ? Les enfants contribuent largement à la diffusion de l’épidémie Contre L’efficacité des vaccins est – Sub-optimale – Imprévisible d’une année sur l’autre – Ne couvre qu’une saison épidémique Pour l’instant les vaccins disponibles en France ne sont administrables que par voie injectable Les injections successives des vaccins inactivés sont peut-être - efficaces 20

Fluenz Tetra® (A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria et B/Yamagata ) La réplication dans les cavités nasales entraine la réponse immune mécanisme de protection unique mimant l’infection naturelle seul vaccin grippal vivant atténué Assessment report Fluenz, Beyer WE et al. Vaccine 2002;20:1340–1353. Hoft DF et al. J Infect Dis 2011;204:845–53. Spray nasal Réplication au sein de la muqueuse Temperature sensitive No replication in lungs ~ 33  C poumons ~ 37  C Activation du système immunitaire Lungs ~ 37  C Anticorps systémique IgG Réaction immune cellulaire IgA muqueuse Thermosensibilité Pas de réplication dans les poumons Poumons ~ 37  C Protection importante et prolongée Statut immunitaire après jours AMM Européenne le 6 décembre 2013 Avis Haut Conseil de la Santé Publique le 10 juillet 2014.

5 études randomisées Efficacité versus placebo CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine Adapted from Ambrose CS et al. Vaccine 2012;30:886–892. Any strain: 87% (95% CI: 83–91) A/H1N1: 87% (95% CI: 78–93) A/H3N2: 86% (95% CI: 79, 91) B: 93% (95% CI: 83, 97) Vaccine efficacy, % Vaccine efficacy, % Individual study Meta-analysis 22

Efficacité relative de LAIV par rapport au TIV, chez les enfants par groupe d’âge 2-8 et 9-18 ans Brendan Flannery, ACIP, June dernières saisons de grippe, US Flu VE Network

Efficacité vaccinale ajustée par type / sous type de virus grippe et par catégorie de vaccin chez les enfants et adolescents âgés de 2– 17 ans, complètement vaccinés US Flu VE Network, 2014–2015 Brendan Flannery, ACIP June

31,9% réduction (95% CI: 1,1–53,5) 52,7% réduction (95% CI: 21,6–72,2) 54,9% réduction (95% CI: 45,4–62,9) 3 études randomisées ; toutes souches confondues Efficacité versus TIV LAIV TIV CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine; I Resp : infection respiratoire; TIV, injectable vaccine n=3936 n=3916 n=1035 n=1050 Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696. Ashkenazi S et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:870–879. Fleming DM et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:860–869. n=1115 n=

Tolérance du LAIV comparé au placebo ; J0-J10 Enfants de 2-17 ans : effets signalés sur demande Douleurs abdominales Douleurs musculaires * * * * Toux Perte d’appétit Irritabilité Maux de tête Vomissements Mal de gorge Frissons ≥38.0  C≥39.0  C≥40.0  C Fièvre LAIV dose 1 (n=3245) Placebo dose 1 (n=1994) LAIV dose 2 (n=2503) Placebo dose 2 (n=1702) Incidence, % Rhinorrhée/ congestion nasale Baisse de l’activité *Difference statistiquement significative (p<0.05) LAIV : live attenuated influenza vaccine Ambrose CS et al. Influenza Other Respi Viruses 2011;5:

Episodes de respiration sifflante après vaccination Pourcentage d’épisodes de respiration sifflante dans les 42 jours suivant la vaccination Percentage d’enfants avec sifflements significatifs Adapté de Belshe R et al, Vaccine 2008 LAIV TIV 27

Rates of hospitalisation for any cause were higher amongst LAIV recipients aged 6–11 months*, with no increase in children aged ≥12 months 28 Hospitalisation rates in children following vaccination LAIV, live attenuated influenza vaccine; TIV, traditional injectable vaccine Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696. Hospitalisation rates by age through 180 days following vaccination p= –1112–2324–3536–4748–59 Age (months) Incidence (%) Adapted from Belshe RB et al, LAIV TIV *LAIV is not approved for children under 24 months of age

X 29

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Faut-il continuer à vacciner les enfants contre la grippe ? Malgré les limites de la vaccination antigrippale Vu le poids de la maladie Vu l’absence d’alternative préventive « réelle » Mais – Pas de raisons d’élargir le champ des recommandations officielles – Tant que le Fluenz® ne sera pas disponible Comment convaincre – Importance de la maladie ( morts …. pas que des vieux) – Efficacité moyenne sur 10 ans > 50% – Pas d’alternative préventive 31 La réponse est oui