Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite  Module 7 Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite  Véronique AVETTAND-FENOEL Virologie - Hôpital Necker Université Paris Descartes

Objectifs ECNi N 163 : hépatites virales N 142 : connaître les modes de transmission des hépatites virales et les modalités de leur prévention Prescrire et interpréter les examens sérologiques utiles au diagnostic Connaître les grands principes du traitement et de la surveillance des hépatites chroniques B Connaître les modalités de prévention Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge N 142 : Maladies à déclaration obligatoire

Référentiels Rapport de recommandations 2014 Prise en charge des personnes infectées par les virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C. Pilly Traité de Virologie médicale. Huraux.

Hépatites virales Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin Tableau clinique variable, hépatite aiguë, chronique, voire cirrhose et carcinome hépato-cellulaire LES VIRUS RESPONSABLES Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin VHA Picornavirus Orale ARN-sb - + VHB Hepadnavirus Sang ADN-dbp + + VHC Flavivirus Sang ARN-sb ++ - VHD Viroïde Sang ARN-sb + - VHE Calicivirus Orale ARN-sb - - VHG Flavivirus Sang ARN-sb ? -

Le virus de l’hépatite B

Le virus de l’hépatite B FAMILLE : Hepadnaviridae, seul représentant humain •VIRUS RESISTANT : - 7 jours dans l’environnement - 5 mn à 100°C, - 10 h à 60°C - à la congélation. Production de 1010 à 1012 particules virales/jour (+++ contagiosité) Risque d’évolution vers la chronicité dépendant de l’âge d’infection Homme = seul réservoir de Virus Capable d’infection persistante 2

Structure du VHB ADN polymérase Protéine kinase Capside icosaédrique ou CORE enveloppe Brin négatif entier Brin positif partiel

Particules de Dane : 42 nm, virus entier, infectieux Sphérules ou tubules : 22 nm, Excès d ’antigène Hbs 1 000 à 10 000 fois plus abondantes

Le Génome du VHB Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court) 4 ORF Chevauchantes S : Enveloppe C : AgHBc, AgHBe P : Polymérase X : HBX (Transactivateur oncogènes cell, Transactivateur transcrits viraux) 5

CYCLE DE RÉPLICATION VIRALE : EXISTENCE D’UNE ÉTAPE DE TRANSCRIPTION INVERSE D’UN ARN Etape de retrotranscription Huraux

Epidémiologie

Situation endémique, Répartition mondiale L’Hépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Majeur >2 milliards personnes exposées 360 à 450 millions porteurs chroniques 10ème cause de mortalité /an Zones de forte endémie : Afrique, Asie:10% porteurs chroniques dans certaines régions. Transmission périnatale de l'infection due au portage chronique de la mère Zones de faible endémie : pays industrialisés: infection acquise age adulte 5

La situation en France pays de faible endémicité pour le VHB France (2004-2006) : taux de portage chronique (0,65% de la population) 280 000 porteurs chroniques (180 000 – 400 000) 55% ignoraient leur statut Incidence : 2 400 nouveaux cas estimés/an 1 300 décès / an

Répartition des génotypes d’HBV D,A D,A, G A,C, B,D,G B,C F,A, D,H C,B E,A,D C,D Prévalence de l’AgHBs ³8% - forte 2-7% - intermediaire <2% - faible Source : Center for Disease Control and Prevention

Mode de transmission du VHB transmission parentérale (polytransfusés, hémodialysés) transmission voie percutanée (toxicomanes) transmission par voie sexuelle (multiples partenaires) transmission materno-foetale (perinatale) transmission intra-familiale (contact étroit, salive, virus relativement stable dans environnement) les deux derniers modes de contamination dominent dans les pays en voie de développement

Transmission verticale du VHB (1) 1. ante - partum : peu ou pas de transmission pendant la grossesse. Ne concernent que les enfants nés de mères AgHbe + et ayant des charges virales très élevées 2. per- natale : MODE DE CONTAMINATION DOMINANT au moment de l'accouchement 3. post-natale : Transmission par allaitement au sein puis transmission horizontale pendant la petite enfance (mère Ag Hbs+)

Facteurs de risque identifiés en France Enquête INVS 2004-2006: Absence de FDR identifié dans 30 à 40% des cas Comportements sexuels à risque (35.5%) Voyages en zone d’endémie (22.6%) Exposition familiale (8.3%) Vie en institution (5.3%) Toxicomanie (2%)

Evolution différente selon l’âge d’infection Pays de faible endémie Pays de forte endémie Infection âge adulte Infection dans l’enfance Evolution vers la chronicité 5% hépatite chronique (3% adulte immunocompétent) 80% hépatite chronique Entretien de l’épidémie sauf coinfectés VIH-VHB (30-50%) Hémodialysés (30%)

Passage à la chronicité selon l’âge à la contamination

Histoire naturelle du VHB Incubation 4-28 semaines 70% asymptomatique 30% symptomatique 0,1% fulminante TH Contage Hépatite aiguë 90-95% (97% immunocompétent) 5-10% Ag HBs+ depuis + de 6 mois Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique 70% Hépatite chronique 30% 20% Cirrhose CHC Portage inactif Transa N, AcHBe+, CV<5log, pas de lésions histo 20% (3-5%/an)

4 types de relation hôte/virus Réaction immune forte : hépatite aiguë puis guérison (élimination des virus circulants et des hépatocytes infectés) Si réaction suraiguë, nécrose hépatocellulaire massive : hépatite fulminante) Réaction faible, adaptée : infection asymptomatique puis guérison Réaction faible, inadéquate : tolérance partielle : réplication prolongée et atteinte hépatique chronique; cirrhose, CHC Réaction immune nulle : porteur chronique asymptomatique : tolère une réplication parfois massive, sans lésion hépatique

Histoire du VHB chronique UI/mL 108 Charges virales élevées >100.000.000 Immuno- tolérance élimination Portage inactif Guérison ALT, foie Nl Ag HBs+ AgHbe+ 107 Ag HBs+ AgHbe+ 106 Charges virales intermédiaires 105 Ag HBs+ Anti Hbe+ 104 20.000 Ag HBs+ Anti Hbe+ <2000 103 Charges virales faibles 102 Ag HBs+ Anti Hbe+ <12 10 Charges virales indétectables Ag HBs- 1

Diagnostic

Recherche des Anticorps Outils virologiques Recherche du virus Positif : infection active Tests directs Test sérologiques Antigène Ag HBs Ag HBe Tests de biologie moléculaire ADN PCR en temps réel Recherche des Anticorps Tests indirects liés à la réponse immune ELISA Ac anti-HBs Ac anti-HBc (IgM ou IgG) Ac anti-Hbe Positif : contact avec le virus ou vacciné

Patient vacciné Antigène HBs: seul constituant du vaccin Vaccination + Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Vaccination + (>10UI/L) Antigène HBs: seul constituant du vaccin

Hépatite aiguë Aiguë + Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Aiguë + +/-

Hépatite aigue: Cinétique des marqueurs

Patient guéri d’une hépatite B Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Guérie - + (-) + La positivité des anticorps anti HBc signe la rencontre avec le virus B: restent définitivement positifs. Ils ne sont pas protecteurs.

Ag HBs positif > 6 mois Hépatite B chronique Ag HBs positif > 6 mois

Hépatite B chronique Persistance de l’antigène HBs ≥ 6 mois Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Chronique + 6 mois Active - L’antigène Hbe est un marqueur de réplication active virale.

Hépatite B chronique Persistance de l’antigène HBs ≥ 6 mois Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Chronique + 6 mois Active - Mutant pré-core

Ag HBe

AgHBe et mutations pre-core

Prévalence des hépatites chroniques AgHBe négatif et des mutations de la région pré-core Pourquoi cette fréquence élevée de mutants pré-core ? Cela dépend de la durée de l’hépatite chronique Au début, Ag Hbe + Forte production virale + erreurs de transcription Apparition de mutants pré-C AgHBe(+) AgHBe(-) 38 % n =119 62 % n =164 Zoulim et al, J Viral Hepatitis 2006 34

Distinction entre portage inactif et hépatite chronique AgHBe négatif Porteur inactif Taux d’ALAT normaux Faibles taux de l’ADN du VHB seuil : 103 ou 104 copies / ml Foie normal Le diagnostic repose sur un suivi régulier ! Hépatite AgHBe négatif Fluctuations/pics d’élévation de l’ALAT Fluctuations du taux de l’ADN du VHB habituellement sous le seuil de 106 copies/ml Mutations dans la région du core

Profils et marqueurs clés de l'infection par le VHB Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Aiguë + +/- Guérie + (-) - Vaccination (>10UI/L) Chronique 6 mois Active Mutant pré-core Porteur inactif: Patient avec Ag HBs +, ALAT strictement normal, Foie normal, Taux d’ADN VHB bas

Le dépistage de l’hépatite B est : Obligatoire au 6ème mois de grossesse (Ag HBs) Recommandé Partenaires sexuels et entourage proche de sujets infectés par le VHB, les personnes infectées par le VIH ou le VHC Avant vaccination pour les migrants de 1° ou 2nde génération originaires de zones de forte endémie Avant de vacciner les personnes à risque élevé d’infection

Dépistage pendant la grossesse et prévention de la transmission verticale Dépistage obligatoire Ag HBs au 6° mois de grossesse Taux de transmission varie avec le statut sérologique de la mère AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100% AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à 20% PREVENTION +++ : SEROVACCINATION urgence néonatale à débuter le plus vite possible (salle de travail) Quel schéma ? Ig anti-HBs à J0 + Vaccin anti-VHB (enfant) à J0, puis complète à M1 et M6 Quelle efficacité ? < 100 % Vérification sérologie VHB chez l’enfant à partir de 7 mois (AgHBs – et Ac antiHBs > 10 mUI/ml)

Les traitements proposés dans l’hépatite B chronique IMMUNOTHÉRAPIE (durée limitée dans le temps) IFN-2a pégylé Contrôle de l’immunité, pas d’antiviraux Rémission prolongée 30% HBV Ag Hbe+

Les traitements proposés dans l’hépatite B chronique INHIBITEURS NUCLEOS(T)IDIQUES (à vie) Terminateurs de chaine Lamivudine (Zéfix) Adefovir dipivoxil (Hepsera) Ténofovir (Viréad) Entecavir (Baraclude) Telbivudine Clevudine Besoin permanent d’antiviraux Suppression de la réplication virale ? 90% à 5 ans Réaugmentation ADN VHB si arrêt dTTP Terminateurs de chaîne

Mutations associées à une résistance au traitement RNaseH 845 a.a. Protéine terminale Espace Pol/RT A B C E D 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV I169T T184G S202G/I M250V ADV A181V N236T I233V LdT M204I * l’ensemble des résistances à l’ETV nécessite la présence de mutations en YMDD TDF A194T ? Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20–1; Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; Delaney et al. AAC 2006 ; Schildgen et al NEJM 2006; Villet et al J Hepatol 2007

Ampleur du Problème : Incidence de la résistance aux antiviraux Ayoub WS et al. 2011

Virus de l’hépatite D virus défectif, incapable de se répliquer de manière autonome nécessité d'un virus "helper » : utilise comme enveloppe la protéine Ag HBs du virus VHB (permet la transmission de cellule à cellule et de sujet à sujet) virus à ARN monocaténaire et circulaire Porteurs d ’Ag HBs infectés par HDV : 5% Epidémiologie et mode de contamination se superposent Transmission par voie sanguine (pb toxicomanes)

Ag HBc Ag HD s L Ag HBs ARN ADN polymérase 42 nm 22 nm 37 nm Virus de l'hépatite B particules vides Virus de l'hépatite D

Histoire naturelle du VHD Hépatite symptomatique: 10 à 20% Coinfection HBV + HDV Surinfection VHD porteur VHB 2 <2% 5-15% 95% 1-5% 2% 93% Guérison Hépatite Fulminante Hépatite Chronique Hépatite Fulminante Hépatite Chronique Guérison 50-75% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire

Quand rechercher une hépatite D ? En pratique : Coinfection: hépatite aiguë sévère survenant chez un sujet à risque (hémophile, toxicomane, venant de zones d'endémie) Surinfection: recherche des marqueurs delta chez tout porteur d'AgHBs hépatite aiguë chez porteur chronique AgHBs rechute d'une hépatite B aiguë Ac anti-delta, IgM anti-delta, ARN VHD

Les points essentiels à retenir Gravité de l’infection par le VHB : hépatite fulminante, passage à la chronicité avec risque de cirrhose et d’hépatocarcinome. Transmission sanguine, sexuelle, verticale, intrafamiliale IgM HBc + : Déclaration obligatoire Marqueurs sérologiques de l’hépatite aiguë Ag HBs +, IgM anti-HBc Hépatite chronique : Antigène HBs + ≥ 6 mois après l’infection Dépistage obligatoire de l’antigène HBs au 6° mois de grossesse Sérovaccination de l’enfant né de mère Ag HBs + Vaccination contre l’HBV très efficace Virus Delta jamais retrouvé en dehors de l’infection par le virus B