AP Juin 2014 FEHAP Fer en Hémodialyse

Sommaire Fer dans l’érythropoïèse Métabolisme du fer dans les MRC Exemples Types de carences: le fer est bas, mais… Logigramme 1 Etude AIRBP Logigramme 2 Remplacer le fer manquant L’érythropoïèse « buissonnière » Le revers de la médaille

s [Fer]  chez 25 à 38% dialysés / IRC Fer µmol/L Transferrine (Tf)2,2- 3 g/L Coeff Sat Tf (Csat)30-40% Récepteur soluble Tf (RsTf) 3-5 mg/L Ferritine µg/L Son fer descend… assez bas Pour autant, manque-t-il de fer ? Besarab A, Coyne DW. Nat Rev Nephrol

Indices : valeurs moyennes IRC Fn rénale normale Csat Tf16% 30% Fer sérique µ mol / L Ferritine ng/ml ng/mL Transferrine <1,8 g/L 2,2-3 ( chez > 30% des patients) RsTf??3-5 mg/L

Fer dans l’érythropoïèse

Fer et Globule Rouge Indispensable à la synthèse d’Hb (Hème + Globine) Une mole pèse 56 gr 1 gr = 18 mmol Avogadro (une mole d’atomes) –6, atomes de fer dans 56 grammes de 56 Fe 10 9 atomes de fer par globule – GR/mm3 = atomes de fer mg fer / kg poids (60 kg # 2,4 g fer) –Soit environ 43 mmol (rappel [fer]sérique = 20 µmol/L)

Renouvellement quotidien –Incorporation de atomes de fer / J Réutilisation fondamentale car –Absorption intestinale 2 mg/J –Besoin érythropoïèse 20 mg/J Fer et Globule Rouge

Mouvements du fer Apport po Absorption intestinale Elimination fécale Erythropoïèse Moelle osseuse Plasma 2 à 3 mg/L (18 à 36 µmol) Entérocytes Hépatocytes Réserves= Ferritine 1g -Échangeables -Fixes 1 mg Hématies 3,7 g Pertes Macrophages Récupération Recyclage Déviation Hème 75%

Apport po Absorption intestinale Elimination fécale 1 mg Plasma 2 à 3 mg/L Mouvements du fer

Erythropoïèse Moelle osseuse Plasma 2 à 3 mg/L Entérocytes Hépatocytes Réserves= Ferritine 1g -Échangeables -Fixes Hématies 3,7 g Vieillissantes Mortes Macrophages Hème Pertes Mouvements du fer

Récupération Recyclage Macrophages Plasma 2 à 3 mg Hématies 3,7 g Moelle osseuse Mouvements du fer

Déviation Macrophages Plasma 2 à 3 mg Entérocytes Hépatocytes = Surcharge Hémosidérine = N’en sort plus Anémie du Syndrome inflammatoire Moelle osseuse Anémie arégénérative Un certain Syndrome Inflammatoire Chronique

Métabolisme du fer Particularités de l’IRC

Différences majeures IRC / Sujets sains Syndrome Inflammatoire chronique spécifique Absorption duodénale du fer* : 13% Capacité de transport et délivrance du fer car – Transferrine d’1/3 en moyenne Incorporation ds GR retardée passe de 8 à 33 jours  Pertes de fer –Prélèvements systématiques –Saignement digestif ± occulte –Lignes et dialyseurs  Turnover du fer

Pertes Apports Quotidiennes spécifiques 6-7 mg/J Physiologiques 1-2 mg/J + Annuelles grosso modo 1500 à 3000 mg Annuels grosso modo 5200 mg 100 mg/semaine Parfois bien plus Où va la différence ? ~ 60 mg/semaine

Metabolismus complexus Caelum! Coefficientum meum effondrare Carence vraie Carence relative= fonctionnelle Déviation du métabolisme Phase primaire inflammation - protéines « classiques » - protéines du fer Postea saignare Clysterium donare Ensuita purgare Primum non nocere Ad Libitum, non est finitum

Venoferum perfusare

hepcidine Matriptase 2 HJV BMP RTf 1 RTf 2 Ferroportine Dcytb DMT1 Fe Enterocyte Stockage : Hépatocyte Macrophage Transferrine SANG Circulation sg Fleming R.E, Bacon B.R. Orchestration of Iron Homeostasis. N Engl J Med 2005, 352;17, Moëlle : érythropoïèse hepcidine

Matriptase 2 HJV BMP RTf 1 RTf 2 Ferroportine Dcytb DMT1 Fe Enterocyte Stockage : Hépatocyte Macrophage Transferrine SANG Circulation sg Fleming R.E, Bacon B.R. Orchestration of Iron Homeostasis. N Engl J Med 2005, 352;17, Moëlle : érythropoïèse hepcidine

Protéines de la phase primaire Transferrine Ferritine Récepteur soluble Tf Hepcidine DMT1 Ferroportine Pré Albumine Albumine Beta 2 microglobuline CRP Protéines « du » fer Classiques

Transferrine 2 atomes de fer Ferritine Sphère percée de canaux Fer au centre Plusieurs molécule de F = Hémosidérine : UN gramme de Fer

Captation du Fer par Tf-R 1 H+H+ Fe ++ Hème Synthase Endosome Acidifié par H + ATPase TfR1 Tf-Fe +++ Mitochond H + ATPase Extra Cell Intra Cell

Exemples

Situations fréquentes

GR ( ) / TGM (33ng) 2,8 / 28 Retic (> ) / TGM (>33ng) / 28 VGM (90µ 3 ) 88 Hb (>11g/dl) 8 CRP (0-8 mg/L) 8 Hapto (0,3-2 g/L) 2,8 Fibrinogène (2-4 g/L) 4 Albumine (35-40 g/L) 35 Pré-Albu (0,2-0,26 g/L) 0,18 Cas 1 Syndrome inflamm classique Fer (10-30 µmol/L) 28 Tf (2,2-4 g/L) / Csat (40%) 2,4 / 28% Rs Tf (3-5 mg/L) 4 Ferritine ( µg/L) 300

Cas 2 Carence vraie : saignement? GR ( ) / TGM (33ng) 3,2 / 24 Retic (> ) / TGM (>33ng) / 24 VGM (90µ 3 ) 78 Hb (>11g/dl) 8 CRP (0-8 mg/L) 8 Hapto (0,3-2 g/L) 2,8 Fibrinogène (2-4 g/L) 4 Albumine (35-40 g/L) 35 Pré-Albu (0,2-0,26 g/L) 0,18 Fer (10-30 µmol/L) 5 Tf (2,2-4 g/L) / Csat (40%) 4,5 / 18% Rs Tf (3-5 mg/L) 10 Ferritine ( µg/L) 28

Cas 3 Inflammation dénutrition ET carence vraie GR ( ) / TGM (33ng) 2,8 / 24 Retic (> ) / TGM (>33ng) / 24 VGM (90µ 3 ) 82 Hb (>11g/dl) 8 CRP (0-8 mg/L) 100 Hapto (0,3-2 g/L) 4 Fibrinogène (2-4 g/L) 7 Albumine (35-40 g/L) 20 Pré-Albu (0,2-0,26 g/L) 0,18 Fer (10-30 µmol/L) 12 Tf (2,2-4 g/L) / Csat (40%) 2 / 24% Rs Tf (3-5 mg/L) 10 Ferritine ( µg/L) 300

Cas 4 syndrome inflamm majeur, carence Vit B9 B12, GR ( ) / TGM (33ng) 2,8 / 30 Retic (> ) / TGM (>33ng) / 30 VGM (90µ 3 ) 100 Hb (>11g/dl) 8 CRP (0-8 mg/L) 48 Hapto (0,3-2 g/L) 4 Fibrinogène (2-4 g/L) 7 Albumine (35-40 g/L) 20 Pré-Albu (0,2-0,26 g/L) 0,18 Fer (10-30 µmol/L) 20 Tf (2,2-4 g/L) / Csat (40%) 1,5 / 28% Rs Tf (3-5 mg/L) 3 Ferritine ( µg/L) 800

Cas 5 Inflamm classique dénutrition, carence B12 B9 GR ( ) / TGM (33ng) 2,8 / 25 Retic (> ) / TGM (>33ng) / 25 VGM (90µ 3 ) 100 Hb (>11g/dl) 8 CRP (0-8 mg/L) 8 Hapto (0,3-2 g/L) 2,8 Fibrinogène (2-4 g/L) 4 Albumine (35-40 g/L) 20 Pré-Albu (0,2-0,26 g/L) 0,08 Fer (10-30 µmol/L) 20 Tf (2,2-4 g/L) / Csat (40%) 1,5 / 26% Rs Tf (3-5 mg/L)) 3,5 Ferritine ( µg/L) 400

Types de carence

Carence absolue Carence fonctionnelle Insuffisance rénale en dialyse IRIDA* Fer sériqueBas bas Transferrine TfElevéebasse Coeff Sat TfBasNormal ou bas N ou bas FerritineBasseVariable, plutôt élevée Variable, plutôt normale haute Elevée Récepteur soluble de la Tf ElevéNormal ou bas Deux situations (cf texte) Normal / bas DiagnosticSaignement Manque d’apport Syndrome inflammatoire Syndrome inflammatoire Irida like IRIDA et syndromes IRIDA- Like *iron refractory iron deficient anemia Carences : différents types

La sidérémie est basse VraieInflammationFnelle 3 [Fer]  à   à   2 Normal-  Gros besoin CTF=Tf 11  Normal Csat    Normal-bas TfR soluble    Normal-  2    Ferritine    Normal-  2 Normal-  2 Par hyper-production Hepcidine hépatique 3 Grossesse Début Tt Epo 1 Dialysés à Tf haute n<10%

Indices diagnostiques des anémies Hb Ht N GR –VGM (Ht/N) < 85 µ 3 –Teneur TGM (Hb/N) < 26 pg/GR –CGMH (Hb/Ht) <32g/100ml –% GR hypochrom (>2,5%) Réticulocytes Réticulo hypochromes Thrombocytose Fer sérique Cap Tot Fix (CTF) Transferrine Tf Coef sat Tf (Csat) = Fer / CTF Ferritinémie (pas que « réserve » ) R soluble Tf (carence précoce) Sang ds les selles? TfR1 Tf-Fe +++

Indices : interprétation Microcytose –  fer –Alu intox chronique –Trt par Sirolimus –Variantes Hb et lipoprotéines des membranes GR Macrocytose –Excès de Fer / d’Epo (réticulo   faussent le compte global) –Hémolyses ET régénération nle :  réticulo –Carence B12 / Folates –Dysérythropoïèses

Anémie = Hb < 11 g/dl Fer, Tf, Csat, Ferritine, RsTf Reticulo Indices des GR Hem-occult Normal Epo si indiquée Anormal Déficit FePas de déficit en Fe Cs Hématologie CorrectionSuiviInsuffisant Trt Fer Logigramme 1 Tout ce bilan est

Etude AIRBP 2011 Interprétation du bilan martial chez le dialysé Apport du RsTf Faucon AL, Bruch JF, Coulomb F, Pruna A. Article Soumis

Patients et méthodes Janvier 2011-juillet 2012 n=102 patients hémodialysés chroniques, sur FAV Critères d’exclusion : –Cathéter central –Transfusion < 3 mois –Infection récente –Autre cause d’anémie –Hépatopathie chronique –Pathologie tumorale –Chirurgie récente 4 Unités d’autodialyse (AIRBP) Hémodialyse conventionnelle : 4hx3/sem, membrane haute perméabilité (polysulfone), Q sang= 300mL/min Q dialysat = 500mL/min Kt/v>1.2 Epo iv : Epoiétin béta ou Darbepoéitine Fer iv : sur 1h pendant la séance

Etude rétrospective : –Comparaison janvier 2011-janvier 2012 –Analyse en sous-groupe « Anémie +/- »*, « Fer iv +/- » * Seuil Hb =10,5g/dL : cible EBPG à 11-12g/dL. RCV<10 g/dL, début Epo. Etude prospective : –Arrêt du fer iv 2 mois (janvier-février 2012) –Corrélations RsTf avec bilan fer et inflammation –Comparaison janvier mars juillet 2012 –Analyse en sous-groupe « Anémie +/- » –Analyse des patients chez qui le fer iv a été arrêté [KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommandations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 50: ] [ERBP. Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354] Etude en deux temps

Rétrospective : comparaisons Groupes Anémie +/- : Janv 2011 DANS LE GROUPE ANEMIE –Doses d’Epo (p=0,03) et de fer IV (p=0,02) plus élevées –Transferrine plus basse (p=0,004) –Ferritine plus élevée (p=0,001) –Pré-albumine plus basse (p=0,003) –Béta2m plus élevée(p =0,02) Groupes Fer IV +/- : Janv 2011 Doses d’Epo et de Fer IV identiques Hb identique Albumine plus basse dans le groupe Fer IV + (p=0,018)

Prospective : arrêt Fer iv Janv 12-mars 12 : arrêt fer IV -Doses d’Epo stables -Hb stable -Augmentation transferrine (p=0,002), diminution ferritine (p=0,048) augmentation albumine (p=0,0001) -RsTf normal Mars 12 - Juil 12 : reprise du fer iv –Epo plus élevée en juil (p=0,0065 ), car Epo introduite ou majorée (14 patients) –Diminution transferrine (p=0,033) et préalbumine (p=0,04)

Groupe total Janvier - Mars - Juillet 2012 ↓ : p=0,048 NS : Mars-Juil ↑ : p=0,002 ↓ : p=0,0033 ↑ :p=0,0001 NS : Mars-Juil NS : Janv-Mars ↓ : p=0,04 Normal et stable NS : janv-mars ↑ p= Fer + Fer - Fer + Stable

Patients chez qui le fer a été arrêté puis réintroduit Fer + Fer - Fer + ↑: p=0,025 NS : mars-juil ↑: p=0,001 NS : 0,07 NS:janv-mars ↑: p=0,033 NS:janv-mars ↓: p=0,017 Normal et stable Stable Groupe reprise du fer IV (Mars12-juil12) : Hb stable. Epo identique. Augmentation de la ferritine (p=0,033) Diminution de la pré-albumine (p=0,017) Tendance à diminution de l’albumine (p=0,07)

RsTf et Csat p=0,0005 RsTf et fer sérique p=0,0001 RsTf et Rétic p=0,0014 RsTf et Epo p=0,0015

A la suite de cette étude : Logigramme 2

Carence ou érythropoïèse stimulée? Récepteur soluble de la Tf et Réticulocytes RsTf RsTf hautRsTf bas Rétic hautsRétic stables -Réponse à l’Epo -Hémopathie Carence martiale vraie Rétic normaux Rétic bas -Carence Epo -Hémopathie Surcharge en fer ? Faucon AL, Bruch JF, Coulomb F, Pruna A. Article soumis

Remplacer le fer manquant

Teneur en fer - en mg/100g - Héminique –Boudin noir 14 mg –Foie veau 8 –Huîtres 6 –Viande rouge 4 Non héminique –Gros Bleu Qui Tâche 10 –Céréales 6-7 –Cacao 4 –Epinards lentilles

Fer po en IRC Première source : viande et son hème –Ne s’accumule pas, régulation fine : crypte etc IRC absorption : on a vu Interférences pH duodénal trop élevé –Anti-acides et Fe ++  Fe +++ bcp moins bien absorbé Estomac vide ça passe mieux –Mais ça fait mal –Qu’alors y faire?

Fer et IRC avant Epo Dose de Fer suffisante pour –Hb g/dl –GR hypochromes (TGM<28 µµg/dl) < 10% –Csat > 20% –Ferritine >100 ng/ml Venofer® : 1000 et 3 protocoles Tout se vaut à 72 semaines 100 mg / perf et à chaque dialyse ? Reconstitution des stocks : deux fois / semaine Sur 8 semaines Entretien : 100 mg une à deux fois / mois

Fer : correction des pertes 1 ml de sang = 1 mg de Fer Volume sanguin = 8% Poids du Corps –Pour 70 kg : 5,6 L Si Ht 40% = 2,24 L Globules Rouges Si Ht 25% = 1.4 L Si Ht 35% = 2.0 L –Pour passer de 1,4 à 2L : fabriquer 600 ml de GR –= 600 mg de Fer = 6 amples Venofer Et compenser les pertes : # 2000 mg Fer/an = 20 Ampoules de Venofer Tout ça si le fer va ds la moelle

En théorie Le fer va là où il doit aller Sidérémie basse associée à  Csat élevé (>25%) associé à  Trop de fer associé à  –Au-delà de 4,8 g/an càd les 5 gr « épongeables » –Chartres : 3 mois + 3mois (0,1g/sem x 12 fois = 1,2) + (0,1g/15 j x 6 fois = 0,6) = 1,8 Survie prolongée associée à –Doses « modérées » de Fer iv Mortalité et Nombre d’Hospit MAIS en FAIT..

L’érythropoïèse buissonnière

Micrographs of erythroblastic islands Chasis J A, Mohandas N Blood 2008;112: Macrophage Réticulocyte Macrophage En pratique il fait « Le fer buissonnier »

Macrophages et Lignée rouge

Erythroblast-macrophage adhesive interactions in the erythroid niche. Chasis J A, Mohandas N Blood 2008;112:

Schematic representation of negative regulatory factors in erythroid niche. Chasis J A, Mohandas N Blood 2008;112: Tous les facteurs qui stimulent Hepcidine limitent la cession du Fer À partir du MPhage vers les Réticulocytes

Le revers de la médaille

Quand arrêter le Fer Csat > 50% Ferritine > 800 ng/ml Contrôle n’est pertinent que Plus de 15 jours après la dernière iv puis tous les 3 mois Si Hb n’a pas augmenté elle n’augmentera pas! Ça paraît déjà beaucoup

Fer : effets secondaires Aigus pendant la perfusion : rarissime (<1%) –Douleur thoracique, dyspnée, anaphylaxie –Hypotension –Angio-œdème, urticaire Prudence au long cours, stress oxydatif –Défenses anti-bactériennes? –Non altérées si Ferritine < 500 µg/L? –Germes intra-cellulaires –Analogie avec les Hémochromatoses?? –HCV+++

Mise en garde Fer et Gado La fibrose systémique néphrogénique liée au Gd –Surcharge aiguë en fer ? –Transmétallation : Fer déplace Gd de son chélateur (méglumine etc) Dépôts de Fe et de Gd libres –Cœur, tubule rénal, os, vaisseaux, peau, glandes endocrines –Système « réticulo-endothélial » Aggravé par –Syndrome inflammatoire Tf basse et ses sites saturés par Fer et Gd –Infection, OH° Swaminathan Kidney Int 2008;73:1413 Penfield Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:654

Surcharges en Fer Touchent –Tissus de réserve : foie, macrophages –Autres : cœur, endoc, artic, peau Types –Hémochromatose primitive Mutation HFE C282Y H63D délétère chez les hétérozygotes C282Y –Hémosidéroses secondaires

Surcharge : Hémosidérose Ferritine > 3200 µg/L voire 5400! Capa de réserve sans dépôts extra-MPhages : 5 g Surcharge effective, haut niveau de dépôts –Csat durablemt > 50% et Ferritine > 2133 µg/L –MPhages foie et rate, –20% patients, ds hépato- et cardiomyo-cytes –Pancréas - déséquilibre Diabète Ali M. JAMA

Hémosidéroses Apport excessif –Transfusion –Perfs de fer abusives –Ce bon vieux gros bleu qui tâche Défaut de synthèse de l’Hb –Thalassémies Défaut de synthèse de l’hème –Anémies sidéroblastiques, –Dysérythropoïèses

Quantification par IRM foie 119 dialysés IRM foie –Tous Fer iv et Epo suivant Reco Europ 19 : Stock hépatique « nl » –<50 µmol fer / g de foie sec 30 : Surcharge importante –>201 µmol fer / g foie sec –Avec ferritine dans les fourchettes 400 ng/ml Rostoker et al. Am J Med ,

Fer et peau Biopsies de peau (comité d’éthique du CH) –Au minimum 15 j après la dernière perfusion de Fer iv Deux groupes de dialysés –Ferritine ≥400 ou <100 ng/ml Cellules –Identification des cellules de Langerhans (CD1A) Rapport CD1A / cellules basales totales –Des mélanocytes (HMB45) –Coloration de Perls : négative Hypothèses Faucon AL, Bruch JF, Coulomb F, Pruna A. Article Soumis

Fer et anaphylaxie? Alerte de l’ANSM 6 nov 2013 – Allergies graves au fer? Qui les a vécues? Que cache cette alerte? Conditions requises en Auto D pour poursuivre

Que conclure Richesse et complexité des paramètres –Ne nous rouillons pas! Hepcidine ce sera pour une autre fois Eau ferrugineuse

Merci De votre attention Aux instances PUBLIQUES universitaires qui nous permettent d’avoir des DES À l’AIRBP et à ses IDE Amen