Histoire naturelle de l’infection à VIH DIU Prise en charge des patients infectés par le VIH en Afrique sub saharienne Pr J.Y. Drabo

OBJECTIFS Décrire les 3 phases d’évolution spontanée de l’infection par le VIH Décrire les 3 phases d’évolution spontanée de l’infection par le VIH Citer les principaux facteurs de progression de l’infection à VIH Citer les principaux facteurs de progression de l’infection à VIH Citer les 2 marqueurs biologiques prédictifs de progression Citer les 2 marqueurs biologiques prédictifs de progression Citer les éléments constitutifs des classifications CDC et OMS Citer les éléments constitutifs des classifications CDC et OMS

Définition « Ordre habituel et prévisionnel dans lequel se déroulent les manifestations cliniques et biologiques de l’infection à VIH » « Ordre habituel et prévisionnel dans lequel se déroulent les manifestations cliniques et biologiques de l’infection à VIH » Ensemble des évènements survenant depuis la contamination jusqu’à l’apparition des signes cliniques. Ensemble des évènements survenant depuis la contamination jusqu’à l’apparition des signes cliniques.

Définition Progression d’une maladie chez un individu, depuis l’exposition étiologique jusqu’à l’événement terminal (séquelle, guérison, décès) Progression d’une maladie chez un individu, depuis l’exposition étiologique jusqu’à l’événement terminal (séquelle, guérison, décès)

Histoire naturelle des maladies Le but des soins médicaux est de modifier l’histoire naturelle des maladies Le but des soins médicaux est de modifier l’histoire naturelle des maladies Comprendre l’histoire naturelle permet de : Comprendre l’histoire naturelle permet de :  mettre au point la stratégie préventive, et en particulier le dépistage  Assurer le traitement et la guérison

Physiopathogénèse de l’infection …. La rencontre d’un virus avec son hôte

1) Virus = parasitisme intracellulaire obligatoire  emporte le minimum : acide nucléique + qq enzymes  détourne la machinerie cellulaire pour sa réplication 2) Virus enveloppé : fragile …. « close contact »  Doit trouver rapidement cellule hôte 3)Récepteur du virus : détermine tropisme

Les cellules cibles du VIH (1)  Les lymphocytes T CD4+  représentent plus de 90% des cellules infectées  infection très stable : virus intégré (provirus)  activation des cellules infectées   réplication virale –infection productive –CCR5 et CXCR 4  Les monocytes / macrophages –représentent 5 à 7% des cellules infectées –Infection productive –CCR5  CELLULES RÉSERVOIRS ET PRODUCTRICES 2

 Les cellules dendritiques :  rôle du récepteur de surface DC Sign, (lectine = véritable "colle" à virus)  infection transitoire : non productrice  internalisation du virus (sans réplication virale)  transport et transmission du virus à d'autres cellules.  ROLE DANS LA DISSÉMINATION DES PARTICULES VIRALES 3 Les cellules cibles du VIH (2)

Virus 2 glycoprotéines d’enveloppe: GP120 et GP41 Cellule hôte 2 récepteurs de pénétration: CD4 et récepteur chimiokine ( CCR5 - CXCR4,……..) Lymphocytes T CD4+ Monocytes, macrophages Cellules microglie cerveau Cellules dendritiques (dont cellules Langerhans)

t 1/2 = 80j VIH1 CD4 activés non infectés t 1/2 = 6h t1/2 = 1,6j CD4 activés infectés et productifs CD4 au repos: infection latente t1/2 = 10-21j 2,6 jour par génération macrophages Pool des cellules à réplication rapide D’après D.Ho, 1997 Dynamique de la réplication virale du VIH-1 Pool des cellules à réplication lente

Dynamique de la réplication 10 milliards de particules virales / jour, durée de vie de 6 heures 10 milliards de particules virales / jour, durée de vie de 6 heures Organes lymphoïdes et cellules circulantes Organes lymphoïdes et cellules circulantes Réservoirs viraux, sélection continue de variants résistant aux réponses immunes de l’hôte, Réservoirs viraux, sélection continue de variants résistant aux réponses immunes de l’hôte, Variabilité génétique : V3 gp120, classification des VIH Variabilité génétique : V3 gp120, classification des VIH Plusieurs mécanismes de déplétion des CD4+ Plusieurs mécanismes de déplétion des CD4+

Histoire Naturelle de l’infection HIV = Rapport de force entre un virus et son hôte (CD4) (évolution péjorative si virus > CD4)

Histoire naturelle de l’infection HIV ¾ cas ; 1- 3 semaines après: = infection aiguë HIV (primo-infection) fièvre, angine, ganglions (adénopathies) fatigue (asthénie), éruption, méningite… Contamination Pas de signe clinique = asymptomatique signe clinique = symptomatique Diagnostic +/- tardif Parfois au stade SIDA penser au risque possible d’être HIV+ Diagnostic rapide Prise en charge

Virus  CD4  Histoire naturelle de l’infection HIV - Virus peu pathogène - Système immunitaire efficace - Traitement système immunitaire préservé ou restauré = réduction risque SIDA Évolution naturelle: risque SIDA par effondrement système immunitaire

Histoire naturelle 3 phases Infection aiguë ou primo-infection Infection aiguë ou primo-infection Infection chronique (latence clinique mais pas virologique) Infection chronique (latence clinique mais pas virologique) Phase finale symptomatique (sida) Phase finale symptomatique (sida)

Réplication virale au cours des différents stades Réplication continue pendant les 3 phases: Forte à la primo-infection, large dissémination* Forte à la primo-infection, large dissémination* Faible à la phase chronique, lymphoïde, contrôle immunologique du VIH Faible à la phase chronique, lymphoïde, contrôle immunologique du VIH Recrudescente à la phase finale Recrudescente à la phase finale 50-90% des contaminations liées à des patients sources en primo-infection (USA, JAIDS, 1994) 50-90% des contaminations liées à des patients sources en primo-infection (USA, JAIDS, 1994)*

Quelle est la durée d’évolution de la maladie ? Quelle est la durée d’évolution de la maladie ? Quels facteurs influencent la vitesse d’évolution? Quels facteurs influencent la vitesse d’évolution?

Valeur prédictive du niveau de stabilisation de la réplication virale

Durée d’évolution Délai moyen séroconversion-sida: 7-11 ans EN EUROPE Etudes de 38 cohortes: patients avt trittt - Séroconversion entre ans durée moy de survie: 12,5 ans - Séroconversion entre ans durée moy de survie: 10,9 ans - Séroconversion entre ans durée moy de survie: 7,9 ans Morgan, Aids 2002

Durée d’évolution EN Afrique: Cohorte de prostituées: delai d’evolution vers sida= 4- 7 ans Survie moyenne: 9,8 ans en Ouganda Jaffar Bull WHO 2004 Jun;82(6): ) Jaffar Bull WHO 2004 Jun;82(6): ) Survie semble inf de 1à 2 ans

TX d’évolution vers le sida ds le tps après la séroconversion Années après séroconversion Tx 1 an11% 3 ans33% 5 ans58%

Fréquence d’évolution vers le sida selon les stades stadesTx 12% 26% 322%

Fréquence d’évolution vers le décès après 4 ans selon les stades stadesTx 19% 233% 356% 486 %

Progression de la maladie HIV InfectionVIH Non progresseurs à long terme Progresseurs rapides Progresseurs typiques <3 ans 7-10 ans >10-15 ans CD4 normaux, stables 90 % <5 % <10 %

Facteurs de progression Age : > 40 ans, progression + rapide Age : > 40 ans, progression + rapide Selon les groupes de transmission: pas de difference Selon les groupes de transmission: pas de difference Sexe, race, niveau socio- economique: pas de diff Sexe, race, niveau socio- economique: pas de diff Signes cliniques prédictifs: leucoplasie, candose, signes généraux Signes cliniques prédictifs: leucoplasie, candose, signes généraux Infections systémiques: TB Infections systémiques: TB

Non Progresseurs à Long Terme > 500 CD4 /mm3 après 10 ans: 5-8% > 500 CD4 /mm3 après 10 ans: 5-8% CV basses CV basses Groupe hétérogène Groupe hétérogène Virus ? : génétiquement différent? Virus ? : génétiquement différent? Réponse immune ?: + efficace? Réponse immune ?: + efficace? Récepteurs (délétion CCR5) ?: mutation delta 32CCR5, mutation sur le gène RANTES, système HLA Récepteurs (délétion CCR5) ?: mutation delta 32CCR5, mutation sur le gène RANTES, système HLA

Facteurs influençant la survie à long terme chez les NPLT Infection avec un virus à réplication lente ou un virus attenué ( mutation nef) avec une faculté réplicative réduite Infection avec un virus à réplication lente ou un virus attenué ( mutation nef) avec une faculté réplicative réduite Forte reponse immune et à médiation cellulaire anti- VIH (cellule cytotoxique CD8 et Noncytotoxique ) Forte reponse immune et à médiation cellulaire anti- VIH (cellule cytotoxique CD8 et Noncytotoxique ) Activité antivirale : production de cytokine de type 1 Activité antivirale : production de cytokine de type 1

Facteurs influençant la survie à long terme chez les NPLT facteurs Genetiques:(polymorphismes des récepteurs, groupe HLA) facteurs Genetiques:(polymorphismes des récepteurs, groupe HLA) AC Neutralisants, absence d’AC stimulants AC Neutralisants, absence d’AC stimulants Deletion d’un allele CCR5. Deletion d’un allele CCR5.

Facteurs influençant la survie Introduction des IP : avant, médiane survie sida mois; après 87 (monothérapies ARV, prophyl. des IO),  survie; depuis 96,  mortalité/morbidité Introduction des IP : avant, médiane survie sida mois; après 87 (monothérapies ARV, prophyl. des IO),  survie; depuis 96,  mortalité/morbidité Zone géographique: PED / PI Zone géographique: PED / PI Age=oui; sexe et groupe de transmission=non, sauf SK/homo et surmortalité/UDIV Age=oui; sexe et groupe de transmission=non, sauf SK/homo et surmortalité/UDIV Taux de CD4 au diagnostic Taux de CD4 au diagnostic IO (LMNH>TB), malnutrition IO (LMNH>TB), malnutrition Prophylaxies dans les PED (cotrimo, TB) Prophylaxies dans les PED (cotrimo, TB) Facteurs importants: âge, Hb, Tx de décroissance des CD4, Ancienneté du sida Facteurs importants: âge, Hb, Tx de décroissance des CD4, Ancienneté du sida

HAART

HISTOIRE NATURELLE STADES EVOLUTIFS DE L’INFECTION A VIH

Evolution spontanée 1. Phase aiguë ou primo-infection 1. Phase aiguë ou primo-infection –durée : quelques semaines –réplication virale intense –infectiosité maximale 2. Phase chronique, de latence clinique 2. Phase chronique, de latence clinique –durée : quelques années –réplication virale faible mais continue (organes lymphoides) 3. Phase finale, symptomatique 3. Phase finale, symptomatique –durée : quelques mois/années –recrudescence de la réplication virale

D'après Coffin T. La Lettre de l'Infectiologue 1996 ; XI, 14 : Histoire naturelle de l'infection par le VIH Deux paramètres différents : - Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement - Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement Charge virale Taux de CD4 6

Contamination HIV Infection chronique : asymptomatique +/- adénopathies +/- primo-infection HIV Infections mineures : Candidose buccale, herpès, zona… * Infections opportunistes : Tuberculose, candidose digestive, pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, cryptococcose, cryptosporidiose, infection à CMV… Affections néoplasiques (« cancers ») : lymphomes (EBV), papillomavirus… Lymphocytes CD4 Charge virale 200 CD4 Perte CD4/an Survenue des pathologies en fonction du taux de CD4 Survenue des pathologies en fonction du taux de CD4

Girard PM et al. In Doin SIDA 2004 Survenue des infections opportunistes est fonction du taux de CD4 Survenue des infections opportunistes est fonction du taux de CD4 500 CD4/mm³ Infections bactériennes Herpès Tuberculose Pneumocystose Cryptosporidiose Candidose œsophagienne Toxoplasmose Cryptococcose Cytomégalovirus Mycobactérie atypique Aspergillose Temps 12

Marqueurs prédictifs Numération des lymphocytes CD4+ circulants Numération des lymphocytes CD4+ circulants Virémie plasmatique quantitative (charge virale) Virémie plasmatique quantitative (charge virale)

Evolution des lymphocytes CD4+, de la charge virale VIH plasmatique et de la réponse cellulaire et humorale Réponse immune cellulaire CD4 charge virale anticorps ans mois

CD4+ Décroissance annuelle moyenne de /mm3 Décroissance annuelle moyenne de /mm3 Risque de sida < 200 CD4/mm3 Risque de sida < 200 CD4/mm3 Marqueur isolément insuffisant Marqueur isolément insuffisant 3 groupes: 500/mm3 (CDC93) 3 groupes: 500/mm3 (CDC93) Cohorte Frisco: 87, 46 et 16% de sida à 3 ans Cohorte Frisco: 87, 46 et 16% de sida à 3 ans Marqueur d’efficacité thérapeutique controversé Marqueur d’efficacité thérapeutique controversé

Diminution du nombre de CD4

Mécanismes de dépletion des CD4  Effet cytopathique direct du VIH et de ses protéines sur la cell CD4 et ses progéniteurs  Effet du VIH sur la perméabilité membranaire ce qui augmente la fragilité  Induction d’une apoptose via une activation immunitaire  Destruction de la moelle osseuse

Mécanismes de dépletion des CD4  cytotoxicité des Cytokines  Destruction du tissu ymphoide (e.g., thymus) et reduction de la production de nouvelles cellules  Activité cytotoxique anti-CD4 (CD8 and CD4; NK cells)  Anticorps Anti-CD4

ARN VIH plasmatique Marqueur indépendant prédictif de survie et de progression vers le sida Marqueur indépendant prédictif de survie et de progression vers le sida Intégré en routine dans le suivi des patients Intégré en routine dans le suivi des patients Indication: évaluation des primo-infections, suivi des patients avant traitement, évaluation efficacité d’un traitement ARV Indication: évaluation des primo-infections, suivi des patients avant traitement, évaluation efficacité d’un traitement ARV Variabilité intra-individuelle forte Variabilité intra-individuelle forte Réduction du risque d’événement/décès corrélé à la réduction de la CV à M6 Réduction du risque d’événement/décès corrélé à la réduction de la CV à M6

Combinaison des marqueurs

Histoire naturelle 3 phases Infection aiguë ou primo-infection Infection aiguë ou primo-infection Infection chronique (latence clinique mais pas virologique) Infection chronique (latence clinique mais pas virologique) Phase finale symptomatique (sida) Phase finale symptomatique (sida)

Primo-infection VIH

Clinique 10 à 15 jours après la contamination [5-30] 10 à 15 jours après la contamination [5-30] Signes peu spécifiques Signes peu spécifiques Fièvre, dysphagie, céphalées, myalgies, asthénie, amaigrissement Fièvre, dysphagie, céphalées, myalgies, asthénie, amaigrissement Durée médiane: 14 jours Durée médiane: 14 jours

Infection asymptomatique et maladie VIH symptomatique

Symptômes cliniques initiaux Rien… Rien… LGP LGP Puis : Fatigue Fatigue Perte de poids Perte de poids Diarrhée intermittente ou prolongée Diarrhée intermittente ou prolongée Fièvre, frissons Fièvre, frissons Sueurs nocturnes Sueurs nocturnes Recurrences HSV genital et lèvre ? Recurrences HSV genital et lèvre ?

Manifestations cliniques Liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire Liées au VIH ou indicatives d’un déficit immunitaire Évolution clinique ou prise en charge compliquée par l’infection VIH Évolution clinique ou prise en charge compliquée par l’infection VIH Angiomatose bacillaire Angiomatose bacillaire Candidose oro-pharyngée Candidose oro-pharyngée Candidose vaginale persistante, fréquente ou répondant mal au traitement Candidose vaginale persistante, fréquente ou répondant mal au traitement Dysplasie du col modérée ou grave, carcinome in situ Dysplasie du col modérée ou grave, carcinome in situ Syndrome constitutionnel Syndrome constitutionnel Leucoplasie chevelue langue Leucoplasie chevelue langue TI TI Salpingite, abcès tubo- ovariens Salpingite, abcès tubo- ovariens Neuropathie périphérique Neuropathie périphérique

Puis …. Infections opportunistes sévères ou Cancers invasifs Infections opportunistes sévères ou Cancers invasifs

Classifications de l’infection A VIH

Classifications 1. But épidémiologique 1. But épidémiologique –notification des cas –dynamique de l’épidémie 2. But pronostique 2. But pronostique –définition de groupes de patients homogènes –détermination des CD4 3. But thérapeutique 3. But thérapeutique –évaluation des risques évolutifs

Evolution des classifications Avt tests biologiques: ds un but de surveillance épidémiologique et pour les praticiens: définition des cas de sida: Bangui, CDC 82, 87 Avt tests biologiques: ds un but de surveillance épidémiologique et pour les praticiens: définition des cas de sida: Bangui, CDC 82, 87 reposait essentiellement sur l'absence d'autres causes du déficit immunitaire susceptible d'expliquer des manifestations infectieuses ou tumorales opportunistes reposait essentiellement sur l'absence d'autres causes du déficit immunitaire susceptible d'expliquer des manifestations infectieuses ou tumorales opportunistes

Evolution des classifications Avec l’existence des tests biologiques: Il est apparu fondamental d'utiliser un système de classification hiérarchisant l'histoire naturelle de l'infection Avec l’existence des tests biologiques: Il est apparu fondamental d'utiliser un système de classification hiérarchisant l'histoire naturelle de l'infection objectifs de cette classification sont multiples : reproductibilité entre examinateurs, critères pronostiques, critères thérapeutiques (mise en route des traitements antiviraux et prophylaxie) et épidémiologiques à large échelle. objectifs de cette classification sont multiples : reproductibilité entre examinateurs, critères pronostiques, critères thérapeutiques (mise en route des traitements antiviraux et prophylaxie) et épidémiologiques à large échelle.

Plusieurs classifications CHEZ L’ADULTE Bangui: classification clinique sida en zone « tropicale » Bangui: classification clinique sida en zone « tropicale » CDC 87: 4 groupes cliniques, avec classes biologiques simplifiées CDC 87: 4 groupes cliniques, avec classes biologiques simplifiées OMS 89: classification clinique en 4 stades avec degré d’activité OMS 89: classification clinique en 4 stades avec degré d’activité CDC 93: 3 groupes cliniques et 3 groupes biologiques. CDC 93: 3 groupes cliniques et 3 groupes biologiques. OMS 2003, 2006 OMS 2003, 2006

Classifications des manifestations cliniques et anomalies biologiques 1. Classification CDC (1993) 1. Classification CDC (1993) –trois stades de sévérité croissante –fondée sur paramètres cliniques et numération CD4 2. Classification OMS 2. Classification OMS –selon 4 groupes –fondée sur stade clinique et degré d ’activité

Candidoses

Herpès génital

60 Manifestations dermatologiques Molluscum contagiosum

61 ZONA

Pneumopathies bactériennes: Pneumonie à pneumocoques

Pneumopathie à Mycobacterium tuberculosis 11

Toxoplasmose cérébrale

Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome 8

Rétinite à CMVFond d’œil normal 19

CLASSIFICATIONS CHEZ L’ENFANT ET L’ADOLESCENT - Classification clinique CDC - Classification immunologique CDC - Classification pédiatrique révisée de l’OMS(2006).

CONCLUSION Les traitements ARV ont changé le cours de l’histoire naturelle Les traitements ARV ont changé le cours de l’histoire naturelle Il reste de nombreuses zônes d’ombre en Afrique Il reste de nombreuses zônes d’ombre en Afrique Les classifications sont évolutives et susceptibles de changement Les classifications sont évolutives et susceptibles de changement Nécessité d’adaptation et de consensus Nécessité d’adaptation et de consensus