ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux L’anesthésie du futur, c’est ça? LORIADE, 3ème journée européenne des infirmiers exerçant en ARU Le 31 mai 2008 Pr H Bouaziz, Hôpital Central, Nancy

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Un peu d’histoire…  1850: la cocaïne est isolée à partir des feuilles de coca  1884: Première opération sous anesthésie locale  Les effets toxiques de la cocaïne sont identifiés. Ils sont la cause de nombreux morts parmi les patients et les soignants…  1891: synthèse de cocaïne pure et d’anesthésiques locaux de la famille des esters  1898: synthèse d’anesthésiques locaux de la famille des amino-amides  Les anesthésiques locaux sont moins toxiques que la cocaïne mais gardent une toxicité cérébrale et cardiaque D’après Weinberg GL. Refresher Course

ASRA 2008 Toxicité systémique des AL Cardiac Arrest Following Regional Anesthesia with Etidocaine or Bupivacaine Albright Anesthesiology 1979.

ASRA 2008 Albright 1979 à propos de 6 cas Depuis… quelques cas (ALRIV+++) Moore + Brown + Auroy + Base de donnée SOS ALR = 0 Toxicité cardiaque

ASRA 2008 Toxicité systémique  Ruetsch et al Anesthesiology 1999  Pham-Dang et al. Ann Fr Anesth Réanim 2000  Chalazon et al. Anesthesiology 2003  Huet et al. Anesthesiology 2003

ASRA 2008 Cas rapportés de complications systémiques à la ropivacaïne

ASRA 2008 Horripilant!

ASRA 2008 Mars 2007

ASRA 2008 Homme, 65 ans, 70 kg 15 mL de bupivacaïne 0,5% injectés dans la chaîne sympathique lombaire gauche Arrêt respiratoire immédiat, bradycardie et hypotension (54/40) Récupération d’une respiration spontanée et transfert en SSPI mais 2 min plus tard ACR Après 2 mg d’adrénaline retour de la conscience…

ASRA 2008

Toxicité systémique des AL Sauvé par chance… grâce à une CEC…

ASRA 2008 Présentation clinique Les doses d’AL administrés avant d’observer une toxicité systémique sont très variables (susceptibilité individuelle?) Le délai avant début des symptômes: 0 à 90 minutes, typiquement 5 à 10 minutes Convulsions: parfois mais pas toujours… SNC: convulsions, confusion, comportement anormal CV: hypotension, bradycardie et asystolie le plus souvent

ASRA 2008 D’après. Di Gregorio G Refresher Course Rôle du terrain : âge, fonction cardiaque, troubles de conduction, maladies métaboliques (mitochondriales) hépatopathies, hypoproteinémie, acidose Présentations atypiques Signes retardés Installation progressive Rémission puis ré-aggravation Signes neurologiques seuls Situations atypiques Hors bloc opératoire Cabinet du chirurgien, chez le dentiste Chirurgie plastique Urgences….. Intoxications aux anesthésiques locaux lidocaïne 4.9 mg/L, mépivacaïne 16.2mg/L post-mortem Martinez MA et al. : Reporting a fatality during tumescent liposuction Forensic Sci Int Mar 13. In press

ASRA 2008 Toxicité systémique Doses (mg/kg) Injection intraveineuse Administration d ’une dose trop importante: Intercostal>Péri>PB>Fémoral-Sciatique>/s cutanée From Covino BG Les manifestations CV et neurologiques sont en rapport avec les taux sanguins

ASRA 2008 Arterial Systemic Toxicity : a poorly recognised aspect LA filtered by the lungs : Arterial level < venous after iv injection If intra arterial injection in upper limb: Retrograde flow Reflux from axillary artery => carotid  systemic dilution Avoids pulmonary filtration Elevated cerebral level => immediate convulsion Even with low doses from Neal J. Refresher course, ASRA 2006 & Aldrete JM, Anesth Analg Reflux 2 Anterograde Flow 3 Toxicity

ASRA 2008 Toxicité systémique et BNP 1 convulsion / 500 à 800 BP BAXBISBSC Incidence/10001,27,6*7,9*  Convulsions souvent précédées de symptômes annonciateurs  Malgré 40 minutes de garrot après ALRIV  Tous les AL peuvent être responsables Brown et al. A&A 1995 (7532 BP); Auroy et al. Anesthesiology 1997

ASRA 2008 Toxicité systémique Mulroy MF. Reg Anesth Pain Med 2002

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Épidémiologie  Survenue plus fréquente qu’on ne le pense  Cas graves/mortels pas tous publiés => Sous estimé  Le problème n’est plus la péridurale (doses réduites/fractionnées…)  Les blocs périphériques arrivent (large utilisation, fortes doses) Fréquences extrapolées :  Convulsions  2/1000 blocs périphériques  1/ péridurales  Arrêt cardiaque :  1/5000 blocs périphériques ?  Comparer: hyperthermie maligne 1/ (3 DC/ans) Prévoir protocoles/mallettes de traitement comme pour HM D’après Weinberg GL. Refresher Course

ASRA 2008 Effets des AL sur la survie après asystolie Groban et al. Anesth Analg 2001

ASRA 2008 Toxicité systémique: les signes d’alerte  Connaître les signes d ’alerte! - Objectifs (frissons, secousses musculaires, trémulations, nystagmus, empâtement de la voix) - Subjectifs (paresthésies des lèvres, étourdissements, vertiges, bourdonnements d ’oreilles, troubles de la vision, diplopie, DTS)  La sédation peut masquer ces signes d ’alerte!  A des concentrations élevées convulsions, coma et dépression CV et respiratoire

ASRA 2008 Toxicité systémique: la prévention++++ Préventif: - Connaître son patient - VVP en place - Matériel de réanimation - Surveillance - Respect des doses recommandées (multi stimulation) - Solutions adrénalinées - Injection lente, fractionnée, test d ’aspiration - Neurostimulation / écho guidage

ASRA 2008 Toxicité systémique: le traitement Premiers signes d ’intoxication: Rassurer, Arrêt de l ’injection d ’AL, O2 au masque, Préparer MDZL/Thiopental Convulsions: - Thiopental 1 à 2 mg/kg - Hypnovel 0.05 à 0.1 mg/kg - Ventilation assistée en O 2 pur

ASRA 2008 Réanimation cardiovasculaire Dépression cardio-vasculaire: - Remplissage ± éphédrine (0.5 à 5 µg/kg/min) si hypotension ou NA (0.02 à 0.2 µg/kg/min) ou vasopressine (2 à 20 unités IV) - Bradycardie bien tolérée: la respecter, sinon atropine, adrénaline - ACR: intubation ventilation, adrénaline à petites doses puis augmenter progressivement (1 à 15 µg/kg IV bolus) MCE toujours prolongé++++ Troubles du rythme: FV, TV = CEE Lutter contre acidose, hypercapnie, hyperK+, hypoxie

ASRA 2008 Penser à la CEC quand c’est réalisable! Emergent cardiopulmonary bypass for bupivacaine cardiotoxicity Soltesz EG, van Pelt F, Byrne JG. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2003;17:357-8 Massive lignocaine overdose during cardiopulmonary bypass Noble J, Kennedy J, Latimer RD et al. British Journal of Anaesthesia 1984:56:

ASRA 2008  Ces deux cas cliniques étaient accompagnés d’un Editorial Cardiotoxicité des anesthéques locaux: premières utilisations d’Intralipide ® chez l’homme! ASA 2006 – d’après Berde C Refresher Course Lecture 141

ASRA 2008 Entre l’enthousiasme et la prudence…

ASRA 2008  L’utilisation d’Intralipide ® semble intéressante chez l’animal! Cardiotoxicité des anesthésiques locaux: nouvelle donne ! ASA 2006 – Berde C Refresher Course Lecture 141 Weinberg GL RAPM 2002 Weinberg G et al Anesthesiology 1998 Doses de bupivacaïne (bolus) (mg/kg) Contrôle Intralipide Mortalité (%)

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Cœur isolé et lipides Weinberg GL Reg Anesth Pain Med 2006;31:296 D’après Weinberg GL. Refresher Course Résultat : Récupération spontanée plus rapide ** P < 0, 01 (Rate Pressure Product) RPP = heart rate x (left ventricular systolic pressure – left ventricular diastolic pressure)

ASRA 2008 D’après. Weinberg G et Di Gregorio G Refresher Course Lipides vs adrénaline vs salé : Etude animale (rats) 20 mg/kg bupivacaïne bolus Intoxication aux Anesthésiques locaux * Vs epi # Vs salé

ASRA 2008 D’après. Weinberg G et Di Gregorio G Refresher Course Lipides vs adrénaline vs salé : Etude animale (rats) 20 mg/kg bupivacaïne bolus Intoxication aux Anesthésiques locaux * Vs epi # Vs salé

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Les lipides, comment çà marche?  « Chélateur interne » des anesthésique locaux lipophiles  Fraction liée , Fraction libre active   Cœur isolé: Transport sanguin effluent , Concentration tissulaire  D’après Weinberg GL. Refresher Course Weinberg GL Reg Anesth Pain Med 2006;31:296 P = 0,016

ASRA 2008 Toxicité des anesthésiques locaux : les émulsions de lipides Rats anesthésiés Injection i.v. 100 µg/kg bupivacaïne Traitement par émulsion de phosphatidylcholine, Intralipide ® (0,4 ml/kg) ou sérum physiologique Enregistrement QRS toutes les 4 min Fixation des AL sur les émulsions lipidiques ROPI, LEVO, BUPI 0, mg/ml Médialipide ® 0,5% 1,0% 10,0% Fixation bupi et lévo > ropivacaïne ASA 2007, d’après Morey T, A-1100 et Mazoit J-X, A-2109

ASRA 2008 Mayr VD Anesth Analg 2008 cité par Weinberg G et Di Gregorio G Refresher Course Lipides vs adrénaline + vasopressine : Etude animale (cochons) 5 mg/kg bupivacaïne bolus Intoxication aux Anesthesiques locaux 5/5 récupérés dans le groupe V-E, moins d’acidose Tous décédés dans le groupe lipide  Mais doses limitées et pas de perfusion continue  Apnée pour mimer l’hypoxie et l’acidose d’une convulsion  Les lipides ne sont pas le remède absolu à utiliser seuls  La réanimation de base doit être poursuivie

ASRA 2008 D’après. Weinberg G et Di Gregorio G Refresher Course Lees lipides n’agissent pas seuls : La réanimation doit être poursuivie Intoxication aux Anesthesiques locaux Figure 1. Hemodynamic response to lipid infusion. The arterial pressure trace of a rat is shown over approximately 12 min. B, IV injection of 20 mg/kg bupivacaine over 20 s. R, resuscitation by closed chest compression. L, infusion of 30% soybean oil emulsion, 5 mL/kg, over 10 s. Recovery of hemodynamic profile occurs after second lipid bolus, L2. « Given the evidence of benefit, and the lack of apparent risk, it seems prudent to stock lipid emulsions in settings where overdoses are treated (…) to avoid wasting precious time at a critical moment in patient care. Future case reports and animal studies will help to evaluate the timing, dose, and clinical utility of lipid resuscitation » Bup i Lipide 1 MC E Lipide2

ASRA 2008 C’est une alternative supplémentaire Malinovsky JM, Mazoit JX, Sztark F, Estèbe JP, Capdevila X, Samii K, Eledjam JJ, Benhamou D, Bonnet F, Bouaziz H, Weinberg G et le Comité Douleur de la Sfar…

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Un autre avenir pour les lipides? Toutes les intoxications avec des drogues lipophiles ? D’après Weinberg GL. Refresher Course Hemodynamic effects of intravenous fat emulsion in an animal model of verapamil toxicity resuscitated with atropine, calcium and saline. 14 vs 100% de survie Intralipid Outperforms Sodium Bicarbonate in a Rabbit Model of Clomipramine Toxicity. 100% vs 0% survie Potentialisation Buporpion/A.Locaux : 300 mg ropivacaine => convulsions Tentative de suicide surdosage massif Bupropion (Zyban ®)  Glasgow Coma Scale3 puis convulsion puis asystolie  Réanimation minute inefficace, CEE x18  ITLipide 20% => Succès Bania T, Chu J, Perez E, Su M, Hahn I. Acad. Emerg. Med. 2007; 14: Harvey M, Cave G. Ann Emerg Med Nov 9 Spofford C Abstract A64

ASRA 2008 Toxicité systémique des anesthésiques locaux Un autre avenir pour les lipides?

ASRA 2008 D’après. Di Gregorio G Refresher Course Lipides et intoxications : à toutes les sauces!!! Haloperidol chez le vieillard Antiparasitaires en surdosage chez le chien ………

ASRA 2008 D’après. Di Gregorio G Refresher Course Lipides et intoxications : la série continue… Ludot H et al Successful Resuscitation After Ropivacaine and Lidocaine-Induced Ventricular Arrhythmia Following Posterior Lumbar Plexus Block in a Child (Case Report) Anesth Analg : Litz RJ et al Reversal of Central Nervous System and Cardiac Toxicity After Local Anesthetic Intoxication by Lipid Emulsion Injection (Case Report) Anesth Analg : Warren JA et al Intravenous Lipid Infusion in the Successful Resuscitation of Local Anesthetic-Induced Cardiovascular Collapse After Supraclavicular Brachial Plexus Block (Case Report) Anesth Analg : Qmith HM et al : Simulation Education in Anesthesia Training: A Case Report of Successful Resuscitation of Bupivacaine-Induced Cardiac Arrest Linked to Recent Simulation Training (Case Report) Anesth Analg : Rowlingson J Lipid Rescue: A Step Forward in Patient Safety? Likely So! Anesth Analg : Editorial Brull SJ Lipid Emulsion for the Treatment of Local Anesthetic Toxicity: Patient Safety Implications Anesth Analg : Editorial Weinberg GL Lipid Infusion Therapy: Translation to Clinical Practice Anesth Analg : Editorial

ASRA 2008 Ludot H et al. Anesth Analg ’ après injection d’un mélange lidocaïne / ropivacaïne 2’ après injection de l’émulsion lipidique (3 ml/kg de Médialipide) Jeune Fille, 13 ans, méniscectomie sous AG + BPLVP

ASRA 2008 Cardiotoxicité aux anesthésiques locaux: Protocole d’utilisation d’émulsions lipidiques

ASRA 2008 Prévoir des protocoles & mallettes de traitement comme HM! Lipides 20% 1,5 mL/kg bolus en 1 minute Puis perfusion au débit de 0,25 mL/kg/min Continuer le’ massage CE (le lipide doit circuler) Répéter bolus / 3-5 min jusqu’à 3 mL/kg dose totale Continuer perfusion jusqu’à stabilité hémodynamique Augmenter le débit à 0,5 mL/kg/min si la PA  Dose maximale totale de 8 mL/kg Sans attendre échec réanimation classique Voire si prodromes sans attendre A. cardiaque? En pratique, pour un adulte 70kg : 100mL ITL 20% bolus à la seringue puis perfusion / gravité Toxicité des anesthésiques locaux : les émulsions de lipides

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