Maladie de Creutzfeldt-Jakob Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sans oser le demander… Pr. D. Henin – Anatomopathologie Hôpital Bichat-Claude Bernard Avec la participation du CLLIN et du COVIRIS de l’ Hôpital Bichat-Claude Bernard

Questions posées par la maladie de Creutzfeldt-Jakob, ESST Diagnostic + rappel anatomo-clinique MCJ, nvMCJ et autres maladies à prion physiopathologie ATNC, prion diagnostic différentiel avec les autres démences encadrement législatif précautions à prendre

Démences Définition Affaiblissement progressif de l ’ensemble des fonctions intellectuelles (mémoire, attention, jugement, raisonnement…) et les perturbations des conduites qui en résultent.

Démences diagnostic clinique étude des fonctions cognitives, évaluation neuropsychologique symptômes associés examen neurologique : déficit, raideur… examen général : HTA, arythmie, athérome, diabète... ATCD personnels, familiaux Imagerie : TDM, IRM… LCR => Critères de probabilité

Démences étude neuropathologique macroscopie fixation / congélation poids repérage des lobes pour morphométrie sections VF hémisphères : cortex, SB, noyaux gris,VL sections horizontales tronc et cervelet : LN, protubérance, cervelet analyse des lésions, schémas, photos échantillonnage des prélèvements microscopie HE, rouge congo... argentation : bodian-luxol, gallyas... IHC : A , tau, synucléine, ubiquitine

Encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) Maladie dégénérative du SNC Transmissible, incubation longue Pas de diagnostic biologique, diag neuropath Pas de traitement, évolution fatale, rapide (< 1 an) Signes cliniques neurologiques initialement banals Agent prion «proteinaceous infectious particles» Prusiner Accumulation d’une isoforme pathologique Pr-P sc résistance exceptionnelle aux procédés d’inactivation gène de PrP c chromosome 20 PrP c:cellulaire, sc:scrapie, res:résistante aux protéases

maladies à prion Maladie de Creutzfeldt-Jakob MCJ endémique/classique génétique: nb mutations iatrogène: H hypophysaire, dure-mère susceptibilité homozygotie codon 129 MM, VV nvMCJ : 1994 en GB, ESB Gerstmann-Sträussler-Scheinker: génétique, cervelet Insomnie fatale familiale: génétique, thalamus Kuru :

MCJ Démence avec signes neurologiques myoclonies, S cérébelleux, tr visuels, S pyramidal, S extra-pyramidal... Début rapide, ans EEG habituellement anormal, « pointes »… LCR protéines marqueurs de la souffrance neuronale protéine , énolase neurospécifique (NSE) évolution courte (souvent 6mois à 1 an)

protéine MCJ certains43+/47 probables26+/28 possibles9+/ /75 cas sporadiques => sensiblité = 92% 57 patients indemnes de MCJ 0+/55 => spécificité 100%

NSE Seuil de positivité = 25ng/ml MCJ certains39+/47 probables24+/28 possibles9+/ /75 cas sporadiques => sensiblité = 84% 57 patients indemnes de MCJ 3+/56 => spécificité 95%

MCJ concordance diagnostic clinique/neuropathologie (92-96) probable Aut+ 108MCJ 106 (98%) Aut- 118 possible Aut+ 60MCJ 43 (72%) Aut- 46 suspecté Aut+ 13MCJ 4 (31%) Aut- 6 concordance globale : 52% Alpérovitch et al Rev Neurol 1998, 2,

MCJ raréfaction neuronale spongiose (ESST) gliose astrocytaire pas d ’inflammation Diagnostic neuropathologique Macroscopie souvent normale, pas ou peu d’atrophie topographie particulière des lésions microscopiques cortex frontal, noyau caudé, cervelet

nvMCJ apparition en 1994 en Grande Bretagne transmission digestive à l’homme de l’ESB Début précoce Tr du comportement (anxiété, retrait…), douleurs, déséquilibre, akinésir, démence tardive EEG normal PrPsc: répartition tissulaire large avec atteinte lymphoïde dès la phase pré-clinique

Creutzfeldt Jakob nouveau variant Plaques « florides » « marguerite » Atteinte cervelet+++, nbses plaques amyloïdes

Neuropathologie des ATNC MCJnv-MCJIFFGSSKuru Spongiose /+++/- Gliose astrocytaire /+++/++ Raréfaction neuronale /+++/++ Plaques «kuru» +/-++-+/++++ Plaques «multicentriques» Plaques «florides» Etiologie S,F,ISFFI Hauw et al Rev Neurol 1998, 154,

PrP c de l’hôte sensible aux protéases Prp res « infectieuse » résistante aux protéases Interaction protéine-protéine Amplification accumulation Conversion Souris knock-out Prp c résistante à l’infection

Diagnostic différentiel D dégénératives Alzheimer, Pick, Parhinson, D à corps de Lewy, PSP, D fronto-temporale, D cortico-basale... D vasculaires D mixtes Creutzfeldt-Jakob, SEP D et maladies infectieuses D et maladies métaboliques D post-traumatique, D et tumeurs...

Maladie d’Alzheimer, DSTA troubles de la mémoire « aphaso-apraxo-agnosique » évolution lente atrophie corticale

Atrophie corticale prédominance temporale  perte neuronale (biais stéréologique, petits et grands neurones) plaques séniles dégénérescences neurofibrillaires normal alzheimer

Plaques séniles PS classiques ou neuritiques « Cœur » centre amyloïde IHC : protéine A  couronne de neurites tau+ gène de APP sur chr 21

DNF PHF Protéine tau anormalement phosphorylée gène chromosome 17 Nb DNF corrélé avec sévérité de la démence

Démences vasculaires 1/4 à 1/5 des patients ayant fait un AVC deviendrait dément facteurs multiples –répétition des AVC –siège : supra-tentoriel, gauche, atteinte SB… –HTA –épisode anoxique –âge...

Infarctus bilatéraux athérome Leucoencéphalopathies vasculaires HTA, IRM « leucoaraïose »... lésions petits Vx SB et Nx gris

lacune Dilatation espace péri-vx Infarctus de jonction

Démences mixtes D vasculaire et maladie d ’Alzheimer fréquente sujet âgé diagnostic difficile potentialisation des 2 types de lésions

HSD Hydrocéphalie HPNO Sujets âgés, penser à

Incidence ESST MCJ forme « classique » : 80 à 100 cas par an en France c’est à dire 1 à 1,5 cas par million d’habitant nvMCJ –6 en France, environ 100 cas en GB, –cas attendus en GB : 100 à –cas attendus en France : ???? en 2002, nb total de décès: 128 MCJ sporadique :108, ESST génétiques:13, MCJ iatrogène:4 (2HH, 2DM), nvMCJ: à 2002, nb total de décès: 991 MCJ sporadique :805, ESST génétiques:89, MCJ iatrogène:91 (80HH, 11DM), nvMCJ:6

MCJ et personnel soignant Dentistes et Stomatologistes5 Médecins généralistes4 Chirurgien généraliste1 Infirmières14 Aides-soignants3 Orthopédiste1 Neurochirurgiens2 Techniciens (histopathologie)2 Anatomopathologiste1 TOTAL33 Berger & David Neurology, 1993 modifié Wientjens et al 1996 Etude cas témoin pas d’augmentation significative du risque

Précautions contre le risque de transmission de la MCJ, textes législatifs Circulaire DGS/DH C 95/100 du 11 décembre 1995 précautions à prendre en milieu chirurgical et anatomo- pathologique face au risque de transmission de la MCJ Circulaire DGS/5C… /138 du 14 mars 2001 relative aux précautions à observer lors de soins pour réduire les risques de transmission d’ATNC Circulaire DGS/5C… /139 du 14 mars 2001 relative à la prise en charge des personnes atteintes d’ESST Circulaire DGS 2004/382 de juillet 2004 relative aux précautions à observer dans les services d’ACP, les salles d’autopsie et les chambres mortuaires vis-à-vis des ATC et des ATNC

Niveau de risque des patients Patient sans caractéristique particulière risque individuel non quantifiable le risque existe pour tout patient augmenter le niveau d’exigence pour le traitement du matériel potentiellement infectieux Patients avec risque d’ESST « classique » antécédent de traitement par hormone de croissance extractive antécédent dans la famille d ’un cas d’ESST avec mutation du gène codant pour PrP c antécédent d ’intervention avec ouverture de la dure-mère, ou d’exploration cérébrale avant 1995 Patients suspects ou atteints « apparition récente et d’évolution progressive sans rémission d’au moins un signe neurologique associé à des troubles intellectuels ou psychiatriques, et après élimination de toute autre cause. »

Niveau de risque des actes Tissus considérés comme infectieux –SNC, œil, nerf optique, LCR (MCJ classique et nvMCJ) –formations lymphoïdes organisées (nvMCJ) : rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer Définition des actes à risque, contact avec des tissus considérés comme infectieux –soit par effraction, –soit par contact avec une ulcération, –soit par contact prolongé (> 1 heure)

Inactivation des ATNC Groupe I (inefficaces) : Glutaraldéhyde, … Groupe II (partiellement efficaces) –autoclavage 121°, 30 min –acide peracétique –Javel 0.5% 15 min., soude 0.5M 30 min. Groupe III (efficacité importante) –autoclavage 134°, 18 min –Javel 2% 60 min., soude 1M 60 min. Groupe IV (efficacité maximale) –autoclavage à déplacement de gravité –double inactivation, physique et chimique Groupe V : destruction (incinération à 800°C)

Recommandations françaises Mise en œuvre du plus haut niveau de précautions compatibles avec les DM Mise en place de protocoles écrits Réévaluation de l’intérêt de l’acte invasif Privilégier les DM à usage unique ou la protection à UU Mettre en place une traçabilité Accompagnement financier

Réflexion sur le choix des DM à usage unique Usage unique (ou protection à UU) : en priorité pour les DM difficiles à nettoyer ou en contact avec tissus infectieux –pinces à biopsie et matériel ancillaire en endoscopie digestive et bronchique –matériel pour appendicectomie, amygdalectomie, adénoïdectomie, matériel dentaire... –lames de laryngoscope, masques laryngés, fibroscopie en ORL? A défaut, matériel recyclable, autoclavable A défaut, inactivation groupe III, ou groupe II

En pratique, expérience BCB 1 - Passage à l’usage unique immédiat pour pinces à biopsie et matériel ancillaire en endoscopie digestive (et bronchique ?), rapidement pour lames de laryngoscopes et masques laryngés rapidement pour DM de résection de tissus à risque (appendicectomie, amygdalectomie, adénoïdectomie,... ) 2 - Double nettoyage, puis désinfection à l’acide peracétique pour l’ensemble du non stérilisable endoscopes, matériel d’OPH compatibilité des DM avec l’acide peracétique à préciser formation des personnels (résultats de l’audit, nouvelle procédure)

En pratique, expérience BCB suite 3 - Nettoyage en stérilisation double nettoyage (US et machine à laver) pour les DM difficiles à nettoyer centralisation totale du nettoyage (coeliochirurgie, …) suppression du robot (nécessité de changer les bains après passage de DM d’interventions différentes) 4 - Mise en place d’un questionnaire pour tous les gestes invasifs ou à risque (chirurgie, endoscopie, Cs OPH) 5 - Séquestration du matériel si patient suspect MCJ 6 - Traçabilité immédiate pour le matériel désinfecté à terme pour le matériel stérilisé (logiciel de traçabilité) évaluation des coûts... conséquences sur le parc de matériel ??

Précautions standards ACP ATC Macro, extempo: respects des bonnes pratiques protection individuelle : gants anticoupures et gants chirurgicaux, lunettes, tablier de protection. paillasse, instruments : détergent alcalin et inactivation chimique eau de javel 6° Incinération des déchets à risque infectieux LCR : cônes jetables Autopsies idem macro cerveau prélevé en dernier abord du crâne : scie à main ou scie électrique protégée pour réduire les projections, Billot de bois interdit.

Patients suspects MCJ Autopsies, si possible dans 1 des 13 centres du réseau protection table avec champ jetable utilisation matériel réservé MCJ prélèvements selon protocole « réseau JJ Hauw », éviter la « circulation » des prélèvements congelés ou fixés en formol Décontamination du prélèvement après fixation formolée bain avec agitation de 1 heure dans acide formique normal post fixation de 2 heures dans formol à 4%, puis technique normale incinération formol et acide formique Règles de conditionnement et de stockage des prélèvements congelés Port de gants obligatoires Congélateur à -80° réservé «risque biologique»fermé à clef, rangement simple, désinfection régulière Pas de technique des prélèvements congelés hors labo spécialisés

Pour en savoir... plus Cellule nationale de référence des MCJ La Salpêtrière, Inserm U360 les autres sites web site COVIRIS AP-HP Réseau EuroCJD Ministère santé InVs