Traitement de la tuberculose digestive et programme national de prévention Pr Jamal Eddine Bourkadi Hôpital Moulay Youssef CHU IBN SINA- Rabat

1944 : SMY seule  Résistances : INH : RIFA. A partir des années 80 : traitement moderne.  traitement de courte durée.  Stratégies thérapeutiques. Fin des années 90: Réémergence de la tuberculose dans les pays riches, Regain d’intérêt

Classification des antituberculeux

Les antituberculeux de 1 ère ligne Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol : bactériostatique puissants bactéricides

Les antituberculeux de 1 ère ligne Présentation, posologie Médicament Posologie mg/kg Posologie moyenne mg/kg/j Dose max/ jour Présentation H mgCp à 50 et 150mg R mgGel à 150 et 300mg Suspension buvable à 100mg Z mgCp à 400mg E mgCp à 500mg

Les formes combinées pour adultes MédicamentsPrésentationDosage Rifampicine – Isoniazide (RH) Comprimés150 mg + 75 mg Rifampicine-Isoniazide-Pyrazinamide (RHZ) Comprimés150 mg+75 mg mg Rifampicine-Isoniazide- Pyrazinamide- Ethambutol (RHZE) Comprimés150 mg+75 mg+400 mg+275 mg Poids en KgRHZE cp cp >554cp Posologies de RHZE

Posologie des antituberculeux de 1 ère ligne chez l’enfant Médicament Posologie mg/kgPosologie moyenne mg/kg/j Dose max/ jour H mg R mg Z

Les formes combinées pour enfants MédicamentsPrésentationDosage Rifampicine – Isoniazide (RH) Comprimés dispersibles60 mg + 30 mg Rifampicine-Isoniazide- Pyrazinamide (RHZ) Comprimés dispersibles60 mg + 30 mg mg

Effets secondaires – Mineurs : transitoires n’imposant pas l’arrêt du médicament incriminé. régressant soit spontanément, soit avec un traitement symptomatique soit après une adaptation des posologies. – Majeurs : graves Mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel Nécessitant l’arrêt du médicament incriminé. Certains effets majeurs imposent un arrêt définitif et immédiat du médicament

Effets secondaires Rifampicine: – Hépatite – Troubles digestifs. – Réactions Immuno-allergiques. Sd pseudo grippal. Accidents graves+++ Hypersensibilté cutanée grave Purpura thrombopénique Anémie hémolytique Choc anaphylactique…

Effets secondaires Isoniazide – Hépatite – Hypersensibilité cutanée. – Neuropathie périphérique – Lupus induit. – Troubles digestifs. Pyrazinamide: – Hépatite. – Hyperuricémie: arthralgies, goutte. Ethambutol: Névrite optique retro bulbaire.

Contre indications Insuffisance hépatique grave: PZA, Troubles visuels: ETB Psychose maniaco- dépressive: INH

Interactions médicamenteuses INH: – Vit B6 – prévention de neuropathie: < 50mg/j Rifampicine: inducteur enzymatique puissant.  Augmenter les doses des médicaments métabolisés par le foie ou changer de famille thérapeutique: Hypoglycémiants oraux, AVK, digitaliques, corticoïdes, contraceptifs oraux, inhibiteurs de la protéase…

Bilan pré thérapeutique Bilan clinique ++. Examen complémentaires: HIV systématique Terrain particulier, ou signes cliniques. – Bilan hépatique en cas : ATCD hépatiques, sujet âgé, alcoolique, femme enceinte, hépatite virale, HIV, malade sous traitement hépatotoxique – Glycémie si suspicion de diabète.

Notion de traitement antérieur: Nouveau cas: patient qui n'a jamais reçu de traitement antituberculeux ou l'ayant reçu moins d'un mois. Échec: patient, sous traitement dont l'examen bactériologique des expectorations reste positif tout au long du traitement ou redevient positif après une négativation transitoire et ceci au cinquième mois. Rechute: d'un cas de tuberculose antérieurement traité et déclaré «guéri» ou «traitement achevé» après une durée suffisante de traitement et qui présente, de nouveau, une tuberculose active. Abondon: interruption de traitement de plus de 2 mois DÉFINITION DES CAS

Tuberculose Multirésistante (TBMR): tuberculose à bactéries résistantes à au moins à l’isoniazide et à la rifampicine, Tuberculose ultra-résistante (TBUR): tuberculose multirésistante en plus de la résistance à n’importe quelle fluroquinolone, et au moins un des trois médicaments injectables de deuxième-ligne (capréomicine, kanamycine et amikacine) TBMR et TBUR se voient surtout chez des malades traités à plusieurs reprises Ce sont des cas difficiles à traiter avec échecs fréquents

Régimes thérapeutiques Adulte: – Nouveaux cas: 2RHZE/4RH. – Malades déjà traités: abondons et rechutes: 3RHZE/5RHE Echecs vrais et échec de retraitement: antituberculeux de 2 ème ligne: ttt de 24 mois Enfant: 2RHZ/4RH

Surveillance du traitement - évaluer l’efficacité du traitement -réajuster la posologie selon le poids -dépister et prendre en charge des effets secondaires des médicaments Rythme des consultations: - début de la phase initiale - fin de la phase initiale - au cours de phase d’entretien - fin du ttt - si problème par exemple Jo, 2, 4 et 6 mois pour un régime de 6 mois

NOUVEAUX MEDICAMENTS  ~ 25 produits nouveaux sont testés  Drogues initialement developpées pour d’autres indications (Quinolones, macrolides, β lactames)  Modification de classes thérapeutiques déjà existantes (Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide)  Classes nouvelles  Autres voies de recherche

Produits ayant AMM Linezolide (Zyvoxid): 2009 TMC 207 (Bedaquinilline): autorisation de la commission européenne : mars 2014, EU: fin 2012 Delamanid (Deltyba): autorisation de la commission européenne: avril 2014

le plus conservateur possible. indiqué devant une complication: occlusion, perforation…

Prévention de la tuberculose – Education sanitaire – Vaccination – Chimioprophylaxie

Vaccination Calmette et Guérin. Souche de bacille bovin avirulente Voie intradermique +++ Dés la naissance Peu d’effets sur la diminution de la TB dans la collectivité. Risque diminué pour TB disséminée, et graves. Durée de protection : 10 à 15 ans

Chimioprophylaxie PNLAT Indications limitées:  Enfants sains contacts, < 5 ans, non vaccinés, IDR > 6 mm  Enfants sains contacts, < 5 ans, vaccinés, IDR > 15 mm  Nouveaux nés de mère tuberculeuse  Malades sous traitement immunosuppresseurs: anti TNF….  Sujets HIV+: Systématique Chez ces 2 derniers patients, il faut absolument éliminer une tuberculose maladie avant de démarrer la prophylaxie Traitement: INH seul: 5 mg/kg/j pendant 9 mois

PRECAUTIONS AVANT LA PRESCRIPTION D’ANTI- TNF 1. Dépister une tuberculose active 2. Chercher des séquelles de tuberculose pulmonaire, extra pulmonaire 3. Diagnostiquer une infection latente

Contexte marocain * Fréquence de la tuberculose * Vaccination BCG généralisée dès la naissance * Mycobactéries atypiques?

INTERROGATOIRE Notion de contage récent (TPM (+)) Antécédents de tuberculose connue traitée, localisation, date, Régime thérapeutique, durée et résultat du traitement Tout régime n’ayant pas comporté R,H,Z : non stérilisant BCG : date, IDR, cicatrice ? Antécédents d’hépatite, de cirrhose Alcoolisme? Médicaments hépatotoxiques? Traitement de fond : type, durée? Signes fonctionnels respiratoires, extra respiratoires Signes généraux

EXAMEN CLINIQUE Cicatrice BCG Ecrouelles ? Tuberculose cutanée Aires ganglionnaires Examen appareil respiratoire Examen général..

EXAMENS COMPLEMENTAIRES Radio thorax face, parfois TDM Recherche de BK si Radio anormale Biopsie d’une lésion accessible ? Bilan biologique (foie …) IDR à la tuberculine Tests à l’interféron

TESTS TUBERCULINIQUES (IDR) 1. Qualité du test 2. Seuil de positivité ≥ 5 mm ; ≥ 10 ; ≥ 14 mm? 3.A interpréter en fonction de la vaccination 4.Sensibilité, spécificité 5.Malades sous traitement corticoïde, immunosuppresseur. 6.Si IDR-, répéter le test 7à 10j après

INDICATION DES TESTS A L’INTERFERON D.Salmon Presse Med 2006: 1720 OMEROD BTS 2006 France (HAS) – Traitement anti-TNF – Contage tuberculeux (adultes) – Professionnels de santé exposés Grande Bretagne – IDR positive – IDR ininterprétable

TUBERCULOSE DEJA TRAITEE 1) Traitement correct, bien suivi Durée suffisante (R,H,Z)?  Surveillance régulière /3mois  Si séquelles à la Rx thoracique  BK ED + culture, TDM thoracique, fibro ? 2) Traitement inadéquat ?  Chimioprophylaxie ?  Traitement curatif?

SEQUELLES cliniques et/ou radiologiques Bilan pour éliminer une tuberculose Si (-)  Chimioprophylaxie

CONTAGE RECENT AVEC TPM + Examen clinique Radio thorax IDR à la tuberculine Si bilan négatif  Chimioprophylaxie

TESTS TUBERCULINIQUES ou test à l’intérferon positifs Pas d’antécédents de tuberculose Examen clinique et Rx: normals Chimioprophylaxie

Protocoles de chimioprophylaxie Isoniazide (5 mg/kg/j) 6 mois ou 9 mois – diminue de 60 à 90 % le passage d’une TBL à une TB maladie – hépatotoxicité : 0,1 à 1,8 % chez le sujet sain – Observance: 60 à 70 % isoniazide-rifampicine pendant 3 mois. – moins bien validée que la monothérapie par l’isoniazide – effets secondaires de l’association – Observance semble meilleure Rifampicine pendant 4 mois: semble efficace

DÉLAI ENTRE ANTI-TUBERCULEUX ET ANTI-TNF Tuberculose active après la fin de traitement Minimum : 2 mois si urgence Tuberculose latente en même temps si urgence De préférence au 3ème mois de ttt

TUBERCULOSE ACTIVE AU COURS DU TRAITEMENT PAR ANTI-TNF Traitement antituberculeux standard Arrêt anti TNF non obligatoire si forme non grave Reprise de l’anti TNF : 2 mois après amélioration clinique et radiologique sous traitement antibacillaire

Compliance et efficacité de la CHIMIOPROPHYLAXIE ANTI TB Compliance: 50-60% – Ignorance de l’intérêt du traitement – Absence de symptômes – Peu de toxicité – Durée longue Efficacité: %(méta-analyse 54 études) Toxicité hépatitique: 0,36 à 0,52%

Impact des recommandations Lioté H. Rev Rhum 2011;78: USAEspagne Population générale6.225 PR PR+ antiTNF PR+AntiTNF recommendations

Conclusion Le ttt de la TB digestive est simplifiée et standardisé Nécessité d’une collaboration entre les cliniciens prescripteurs des anti TNF et les phtisiologues pour élaborer, implanter et évaluer des recommandations marocaines adaptées pour diminuer le risque La surveillance de la tuberculose doit se faire avant, pendant et 6 mois après traitement anti-TNF