Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier CHU Bichat François Raffi CHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe Gilles Peytavin CHU Bichat

Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI 2015 (Du 23 au 26 février 2015, Seattle, États-Unis) Ainsi que pour la Virologie, du XXIV International HIV Drug Resistance Workshop (IHDRW) [Du 21 au 22 février 2015, Seattle]

Sommaire I. Epidémiologie - Immunologie – Virologie 1 à 29 II. Pharmacologie 30 à 42 III. Mère-enfant 43 à 59 IV. Traitements antirétroviraux 60 à 123 Traitements de 1ère ligne Traitements chez les patients pré-traités Nouveaux antirétroviraux V. Infection VHC 124 à 142 VI. Complications infectieuses - Cancers 143 à 167 VII. Comorbidités - Toxicités 168 à 202 VIII. Prévention 203 à 231

I. Epidémiologie – Immunologie - Virologie 1 I. Epidémiologie – Immunologie - Virologie

Survie après séroconversion VIH : évolution de 1997 à 2013 Cohorte CASCADE, 30 855 patients avec date de séroconversion correctement estimée (suivi : 234 249 années-personne) Modèle de Cox (Kaplan-Meier) estimant le délai entre séroconversion et décès, ajusté sur sexe, mode d’acquisition du VIH, âge à la séroconversion et primo-infection Survie estimée selon la date de séroconversion Probabilité de survie 10 ans après la séroconversion (IC 95 %) 0,25 0,50 0,75 1,00 10 20 30 Année depuis la séroconversion Avant 1997 1997-1999 2000-2002 2003-2005 2009-2011 2006-2008 2012-2013 < 1997 0,60 (0,58 - 0,62) 1997-1999 0,87 (0,85 - 0,88) 2000-2002 0,91 (0,90 - 0,92) 2003-2005 0,94 (0,93 - 0,95) 2006-2008 0,95 (0,94 - 0,96) 2009-2011 0,97 (0,96 - 0,97) 2012-2013 0,96 (0,95 - 0,97) Les patients de l’étude sont ceux dont la date de séroconversion peut être estimée (maximum de 3 ans entre le dernier test négatif et le premier test positif). La période pré-1997 est la période de référence, où < 1 % des patients étaient sous cART (vs 72 % en 2013). Olson A, CROI 2015, Abs. 1051

Rapport CD4/CD8 et mortalité 3 ART-CC : 20 464 adultes (13 cohortes Europe, Amérique du Nord) VIH+, suivis 5 ans après l’initiation des ARV Modèle de Cox pour estimer le risque de mortalité toutes causes Suivi 98 438 années-personne 902 décès (4 %) Taux décès : 9,2 (8,6 - 9,8) pour 1 000 a-p HR (IC 95 %) mortalité pour CD4/CD8 ≥ 0,5 versus < 0,5 CD4/mm3 à 5 ans Patients (décès) Analyse multi-variée ajustée* Décès toutes causes < 350 5 016 (424) 1,00 (0,76 – 1,33) ≥ 350 15 448 (478) 0,67 (0,55 – 0,82) Décès par événement sida 5 016 (97) 1,30 (0,63 – 2,70) 15 448 (32) 0,51 (0,23 – 1,16) Décès par évènement non sida 5 016 (156) 1,32 (0,86 – 2,02) 15 448 (208) 0,70 (0,51 – 0,96) CD4, CD8 et CD4/CD8 (médiane) lors des 5 ans après initiation ARV 100 200 300 400 500 600 700 800 900 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 1 2 3 4 5 CD8 CD4 CD4/CD8 /mm3 0,61 Années La cause de décès n’était connue que pour 63 % des décès. Chez les patients avec CD4 ≥ 500 mm3, le HRa pour les décès toutes causes est de 0,63 (0,48-0,83) pour un rapport CD4/CD8 < 0,5. * Sur âge, sexe, UDIV, sida, CD4, CV indétectable May M, CROI 2015, Abs. 579

Echelles HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale Score) 4 Usage de substances, santé mentale et rapports sexuels à risque parmi les HSH à Vancouver (1) 719 HSH participants, recrutés entre février 2012 et février 2014 Questionnaires : auto-questionnaire sur support informatique, questionnaire administré par infirmière Caractéristiques : âge médian : 33 ans (IQR : 26-47) ; blancs : 68 % ; aborigènes : 10 % ; asiatiques : 10 % ; revenus annuels > 30 000 CAN $ : 26% ; VIH+ : 23,4 % Santé mentale 52 % ont reçu au cours de leur vie un diagnostic médical de troubles psychiques : dépression : 42 %, anxiété : 26 %, dépendance à une substance : 15 % et à l’alcool : 7 % (76,5 % de ces diagnostiqués ont plus d’un trouble) ; 46 % ont un traitement en cours Echelles HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale Score) 42,9 80,9 28 12,6 29,1 6,4 20 40 60 80 100 HADS-anxiété HADS-dépression Anormal Limite Normal % Lachowsky NJ, CROI 2015, Abs. 1024

5 Usage de substances, santé mentale et rapports sexuels à risque parmi les HSH à Vancouver (2) Usage de substances Tabac : 37,1 % fumeurs réguliers Marijuana : 38,5 % fumeurs dans la dernière semaine Usage d’autres substances (dans les 6 derniers mois) % Poppers 34,1 Cocaïne 29,5 Crystal méthamphétamine 19,5 Ecstasy 18,9 GHB 18,3 Substances pour dysfonction érectile 17,2 Crack Kétamine 12,0 Champignons 9,7 Codéine 7,1 Speed 6,2 LSD 5,4 Héroïne 4,3 Alcool AUDIT score (médiane = 6, IQR : 3-11) [Alcohol Use Disorders Identification Test Score] 60,2 26,1 7,4 6,3 20 40 60 80 100 Possible dépendance Consommation nocive Risque moyen Risque faible % Lachowsky NJ, CROI 2015, Abs. 1024

Facteurs associés à un comportement sexuel à risque pour le VIH 6 Usage de substances, santé mentale et rapports sexuels à risque parmi les HSH à Vancouver (3) Facteurs associés à un comportement sexuel à risque pour le VIH Définition des rapports à risque : rapports anaux sans préservatif avec partenaire à statut virologique connu différent ou inconnu au cours des 6 derniers mois 35 % des HSH déclarent des rapports à risque Modèle multivarié : Ne sont pas associés à ce comportement à risque VIH : Un antécédent de diagnostic de trouble psychique Le score HADS-anxiété et le score AUDIT (alcool) Sont associés à ce comportement à risque VIH : Une ethnie aborigène ou latino-américaine Un revenu annuel > 30 000 CAN $ L’usage dans les derniers mois de sildénafil, poppers, crystal méthamphétamine La non demande systématique au partenaire de son statut VIH Les troubles psychiques et l’usage de substances sont très fréquents dans la population HSH à Vancouver. L’usage de substances est plus explicative de la prise de risque que les troubles psychiques. Sildénafil : Viagra® Lachowsky NJ, CROI 2015, Abs. 1024

7 Usage de substances, santé mentale et rapports sexuels à risque parmi les HSH à Vancouver (4) Prise de risque VIH Non (%) Oui (%) OR ajusté IC 95 % Blancs Asiatiques Aborigènes Latino-américains 67,1 71,8 48,8 35,4 32,9 28,2 51,2 64,6 1,00 0,92 2,42 7,30 0,48-1,76 1,27-4,63 3,67-14,6 Revenus annuels < 30 000 CAN $ > 30 000 CAN $ 66,9 57,8 33,1 42,2 1,62 1,08-2,43 Usage sildénafil 6 derniers mois Non Oui 70,2 38,9 29,8 61,1 3,01 1,88-4,81 Usage poppers 6 derniers mois Oui tous les mois ou moins Oui toutes les semaines ou plus 72,6 50,3 38,3 27,4 49,7 61,7 2,65 3,45 1,74-4,03 1,67-7,11 Usage crystal 6 derniers mois 69,1 45,8 35,8 30,9 54,2 64,2 2,57 2,17 1,49-4,43 0,83-5,67 Interrogation du partenaire sur statut VIH < 50 % des fois > 50 % des fois Toujours (100 % des fois) 66,1 75,2 33,9 24,8 0,00 0,36 0,60-1,37 0,21-0,59 Lachowsky NJ, CROI 2015, Abs. 1024

HSH VIH+ à Vancouver : étude des facteurs associés à un non contrôle virologique 8 719 HSH participants enquête (recrutement entre février 2012 et février 2014) 199 VIH+ 36 (18,6 %) ont une CV > 200 c/ml 4 n’avaient pas connaissance de leur séropositivité 16 ne recevaient pas d’ARV 16 recevaient des ARV Analyse multivariée : facteurs associés à CV > 200 c/ml chez VIH+ ORa IC 95 % Revenus < 15 000 CAN $/an 6,43 2,08-19,89 Usage dans les 6 derniers mois de GHB 4,85 1,79-13,2 Ethnie non caucasienne (aborigènes, asiatiques, latino-américains) 4,35 1,67-11,1 Rapports sexuels à risque (rapport anal sans préservatif avec partenaire séronégatif ou de statut VIH inconnu) 3,13 1,10-8,90 Information du partenaire sur son statut VIH+ > 50 % des fois 7,04 1,01-49,14 Ces données suggèrent une chaine de transmission VIH parmi les HSH de minorités ethniques, à faibles revenus et/ou consommant des substances récréatives Moore DM, CROI 2015, Abs. 1023

9 Le temps passé au-dessus de 1500 c/ml : une mesure du risque de transmission du VIH chez des patients sous ARV ? (1) Etude de cohorte multicentrique (6 hôpitaux américains) 14 352 patients VIH+ suivis entre 1/04/2009 et 31/03/2013 Au moins 2 mesures de CV pendant cette période 90,5% des patients ont été sous ARV pendant la période Temps médian entre 1ère et dernière mesure de CV 1 073 jours (extrêmes 30 - 1459) Méthode Paramètre calculé Nombre de jours avec CV > 1 500 c/ml / nombre de jours de suivi virologique = % de temps avec CV > 1 500 c/ml (% TCV>1500) Analyse multivariée (régression de Poisson) identifier les prédicteurs de %TCV>1500 Justifications de l'étude : Pourquoi s'intéresser à des patients sous ART ? Avec l'amélioration de la cascade de soins, il y aura de plus en plus de transmissions à partir de patients sous ART Pourquoi > 1500 c/ml ? Le risque de transmission est quasi nul si CV < 1500 c/ml Pourquoi choisir un marqueur temps-patient ? Facile à mesurer et plus pertinent qu'une mesure unique de CV Gardner LI, CROI 2015, Abs. 101

10 Le temps passé au-dessus de 1500 c/ml : une mesure du risque de transmission du VIH chez des patients sous ARV ? (2) %TCV>1500 dans la cohorte %TCV>1500 : 23,1% sur l'ensemble de la cohorte 46 % des patients ont eu un %TCV>1500 = 0 Durée moyenne de TCV > 1 500 : 84 j/an/patient Facteurs associés avec Augmentation de %TCV>1500 Age < 50 ans Afro-américain Mauvaise couverture assurance maladie CV > 1500 c/ml à la 1ère mesure de la période d'étude Intervalles entre 2 consultations > 6 mois Diminution de %TCV>1500 HSH Conclusion des auteurs : dans une perspective de « Treatment as Prevention », il est probablement souhaitable d'éviter de proposer aux patients suivis les intervalles de consultation et de mesures de charge virale supérieure à 6 mois. Commentaires des rédacteurs : pas de commentaire des auteurs sur l'intérêt d'améliorer la qualité de la couverture sociale ! Gardner LI, CROI 2015, Abs. 101

Corrélation entre délai de mise sous ARV en primo-infection et baisse du réservoir viral 11 Objectif : modélisation de la  à court-terme et à long-terme de l’ADN VIH total chez les patients ayant initié les ARV pendant la primo-infection 327 patients de la cohorte ANRS PRIMO 3 mois après infection 2 mois après infection 1,5 mois après infection 1 mois après infection 0,5 mois après infection (mois) Pente de décroissance de l’ADN VIH total après initiation des ARV (log10 c/106 PBMC) Impact de la précocité des ARV uniquement sur la 1ère pente de décroissance Plus tôt les ARV sont initiés, plus rapidement le réservoir baisse au cours des 8 premiers mois = -0,171 ; -0,131 et -0,068 log10 c/106 PBMC/mois quand les ARV sont commencés 15 jours, 1 mois et 3 mois après l’infection, respectivement L’impact sur le réservoir viral est en faveur d’un traitement très précoce (15 premiers jours) après la primo infection. Passé ce délai la décroissance du réservoir est peu différente quelque soit le moment d’initiation du traitement. Laanani M, CROI 2015, Abs. 373

12 Essai SPARTAC : recherche de facteurs prédictifs du rebond virologique (1) Sous-analyse de l’essai SPARTAC : essai randomisé de traitement ARV précoce au moment de la primo-infection pendant 48 semaines La taille du réservoir viral à l’arrêt du traitement ARV était prédictive du délai de rebond virologique Objectif : identifier des biomarqueurs virologiques et immunologiques à J0 des ARV qui pourraient aider à prédire les patients « Post-Treatment Controllers » Patients et méthode : 154 patients traités au moment de la primo-infection pendant 48 semaines, mesure à J0 de : Réponses immunes CD4 et CD8 spécifiques anti-VIH (ELISpot) Marqueurs de l’activation des cellules T (HLA-DR, CD38, CD25, CD69) Marqueurs de l’épuisement des cellules T (Tim-3, Lag-3, PD-1, TIGIT) Marqueurs solubles (Il-6, D-dimères) ADN VIH (total et intégré), ARN associé aux cellules, ARN non épissé CD4, rapport CD4/CD8 CV plasmatique SPARTAC est un essai randomisé dans la primo infection comparant un traitement ARV de 48 semaines, de 12 semaines ou pas de traitement (NEJM 2013; 368:207-17). Hurst J, CROI 2015, Abs. 111LB

Hazard Ratio ajusté (IC 95 % ; p) 13 Essai SPARTAC : recherche de facteurs prédictifs du rebond virologique (2) Association entre la taille du réservoir viral (ADN VIH total) et le niveau d’immunité spécifique anti-VIH (p = 0,018) Parmi l’ensemble des marqueurs testés à J0 des ARV, seuls 3 marqueurs de l’épuisement des cellules T sont associés au délai du rebond de la CV à l’arrêt des ARV NB : Ces marqueurs sont distincts et ne sont que rarement co-exprimés sur les mêmes cellules (< 2 %) Marqueur Hazard Ratio ajusté (IC 95 % ; p) PD-1 1,46 (1,06-1,85 ; 0,016) Tim-3 1,36 (1,160-1,6 ; 0,009) Lag-3 1,08 (1,02-1,15 ; 0,007) Hurst J, CROI 2015, Abs. 111LB

14 Facteurs prédictifs du délai de rebond virologique dans les essais d’interruption thérapeutique (1) Analyse combinée de 5 études d’interruptions thérapeutiques programmées de l’ACTG : 104 patients ayant initié les ARV en phase chronique 20 patients ayant initié les ARV en primo-infection Objectif : évaluer le délai de rebond virologique (2 CV > 200 c/ml ou 1 CV > 1 000 c/ml) Après interruption des ARV (52 % INNTI), la CV reste < 200 c/ml chez 31 % des patients à S4 et 6 % à S12 Les patients traités en primo-infection sont plus fréquemment en suppression virologique à S12 de l’arrêt des ARV que ceux traités en phase chronique (13 % vs 3 %, p < 0,01) Etemad B, CROI 2015, Abs. 110LB

Délai de rebond virologique 15 Facteurs prédictifs du délai de rebond virologique dans les essais d’interruption thérapeutique (2) < 4 5-8 > 8 4 3 2 1 -1 p = 0,04 p = 0,001 Délai de rebond virologique ARN associé aux cellules (log10 c/106 cellules) ADN associé aux cellules Semaines Un niveau d’ARN associé aux cellules plus faible au moment de l’arrêt des ARV est associé à un rebond virologique retardé Dans cette étude la taille du réservoir viral (ADN associé aux cellules) n’est pas retrouvée comme facteur prédictif du délai de rebond virologique contrairement à ce qui avait été montré dans d’autres études d’interruptions thérapeutiques (SPARTAC ou SALTO). Délai de rebond virologique % de patients avec une CV > 1 c/ml à l’arrêt des ARV < 4 semaines 47 % 5-8 semaines 29 % > 8 semaines 8 % Une faible virémie résiduelle lors de l’arrêt des ARV est associée à un rebond virologique retardé Etemad B, CROI 2015, Abs. 110LB

16 Cohorte VISCONTI : importance des cellules NK dans le contrôle de l’infection VIH (1) Objectif : étudier le rôle des cellules Natural Killers (NK) dans le contrôle de l’infection VIH chez les patients « Post-Treatment Controllers » de la cohorte ANRS EP 47 VISCONTI Méthode Analyse des propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules NK issues des 14 patients de la cohorte Comparaison avec les cellules NK issues de patients : Virémiques Elite Controllers Avirémiques traités par ARV au moment de la primo-infection Donneurs sains Scott-Algara D, CROI 2015, Abs. 52

17 Cohorte VISCONTI : importance des cellules NK dans le contrôle de l’infection VIH (2) Propriétés phénotypiques des cellules NK KIR2DL2 (% parmi la totalité des cellules NK) CD160 (% parmi la totalité des cellules NK) DS VIR EC VIS AVIR 20 40 60 80 100 p < 0,0001 p < 0,0001 DS VIR EC VIS AVIR 20 40 60 80 100 VIS : Visconti AVIR : Avirémiques EC : Elite Controllers VIR : Virémiques DS : Donneurs sains  significative de l’expression de certains récepteurs de type KIRs (Killers Ig like) connus pour être associés in vitro à un contrôle de l’infection VIH Absence d’expression de CD160, marqueur associé à une plus faible cytotoxicité et à une plus forte sécrétion de cytokines Scott-Algara D, CROI 2015, Abs. 52

Propriétés fonctionnelles des cellules NK 18 Cohorte VISCONTI : importance des cellules NK dans le contrôle de l’infection VIH (3) Propriétés fonctionnelles des cellules NK Plus forte production d’IFN avec une dégranulation normale seulement chez les « Post-Treatment Controllers » Meilleure capacité à contrôler l’infection VIH des cellules autologues CD4 p24 ELISA (% d’augmentation) p < 0,01 DS VIR AVIR VIS -80 -60 -40 -20 20 Rôle important des cellules NK dans le contrôle viral chez les patients « Post-Treatment Controllers » avec des cellules NK qui sont différentes sur les plans phénotypique et fonctionnel des cellules NK des « Elite Controllers » Scott-Algara D, CROI 2015, Abs. 52

19 Impact de la transmission de résistance sur la 1ère ligne d’ARV en Afrique (1) Objectif : évaluer l’association entre la transmission de résistance et le devenir clinique lors du 1er traitement ARV Etude de cohorte observationnelle dans 6 pays en Afrique (13 sites cliniques) Critères de l’évolution clinique Décès Evènement sida Switch pour une seconde ligne d’ARV (échec présumé) Critère combiné Description de la population 2 579 patients 1ère ligne d’ARV à base d’INNTI Suivi de 2 à 3 ans 53 % des patients infectés par le sous-type C 13,8 % de transmission de résistance Boender TS, CROI 2015, Abs. 118 ; IHDRW 2015, Abs. 3

Switch pour une 2nde ligne d’ARV 20 Impact de la transmission de résistance sur la 1ère ligne d’ARV en Afrique (2) Décès Evénement sida Pas de transmission de résistance Transmission de résistance 0,15 0,00 90 365 730 1 096 Jours HRa = 0,75 IC 95 % = 0,24-2,35 p = 0,617 0,15 0,00 90 365 730 1 096 Jours HRa = 1,06 IC 95 % = 0,68-1,64 p = 0,807 Switch pour une 2nde ligne d’ARV La transmission de résistance n’entraîne pas une  de la mortalité ou des évènements SIDA jusqu’à 3 ans de 1ère ligne ARV mais est fortement associée à un switch vers une 2nde ligne d’ARV Jours 0,25 0,00 90 365 730 1 096 HRa = 3,80 IC 95 % = 1,49-9,68 p = 0,005 Boender TS, CROI 2015, Abs. 118 ; IHDRW 2015, Abs. 3

Sous-type C : fréquence élevée de mutation K65R à l’échec virologique 21 Sous-type C : fréquence élevée de mutation K65R à l’échec virologique In vitro, développement + fréquent de résistance pour sous-type C ; mécanisme probablement facilité par la différence du motif nucléotidique Codon TI 64 65 66 Sous-type B AAG AAA Sous-type C Analyse à l’échec de plusieurs études : % virus K65R (génotype Sanger) Etude Patients Pays n % virus K65R Brooks K TDF 1ère ligne Kenya 35 Tous : 69 % C : 100 % (n = 4) A : 71 % (n = 24) Casadella M Afrique du Sud 79 60 % Smit E (2000-2012) Royaume-Uni 4 242 C : 14,5 % (n = 803) B : 7,8 % (n = 3 439) Kityo CM Essai EARNEST Afrique Sub-saharienne 753 C : 57 % (n = 247) A : 61 % (n = 311) D : 53 % (n = 195) Le contexte nucléotidique du sous-type C avec la région comportant 5 A à la suite favorise les glissements, et donc les erreurs, de la transcriptase inverse virale. Dans l’étude de Casadella, la fréquence de mutation K65R à l’échec de TDF en 1re ligne passe de 60 % en technique Sanger à 74 % en UDS. Sous-type C : risque de sélection de K65R augmenté d’un facteur 1,88 (IC 95 % = 1,44-2,45) par rapport au sous-type B (White E. CROI 2015, Abs. 596 ; IHDRW 2015, Abs. 89) Le sous-type A ne présente pas le même motif nucléotidique que le sous-type C, autre mécanisme ? (Brooks K.) Smit E, CROI 2015, Abs. 596 ; IHDRW 2015, Abs. 89 ; Casadella M, IHDRW 2015, Abs. 39 ; Brooks K, CROI 2015, Abs. 597 ; IHDRW 2015, Abs. 5 ; Kityo CM, CROI 2015, Abs. 595

Impact du sous-type viral sur les voies de résistance aux II 22 Impact du sous-type viral sur les voies de résistance aux II Objectif : caractériser les profils de résistance génotypiques aux II selon le sous-type viral chez les patients naïfs d’ARV et ceux traités par RAL Mutations aux II selon le sous-type viral Patients en échec de RAL Codons d’intérêt Patients naïfs d’ARV Mutation Sous-type B (n = 209) Sous-types « Non-B » (n = 46) E92Q 4 (1,9 %) 5 (10,8 %) [A, C, G, CRF09_cpx] p = 0,020 G140S 33 (15,8 %) 0 (0 %) p = 0,005 G140A 3 (1,4 %) 1 (2,2 %) [G] Q148H 28 (13,4 %) p = 0,009 Q148R 13 (6,2 %) 2 (4,3 %) [C, G] Q148K 1 (0,5 %) Codon Sous-type B (n = 399) Sous-types « Non-B » (n = 134) 92 GAG (62,2 %) GAA (29,3 %) GAR (8,5 %) GAG (5,2 %) GAA (91,8 %) GAR (2,2 %) 140 GGC (83,0 %) GGT (8,7 %) GGY (4,5 %) Autre (3,8 %) GGA (62,7 %) GGG (32,1 %) GGR (5,2 %) 148 CAA (94,7 %) CAG (3,3 %) CAA (79,1 %) CAG (20,1 %) Cette étude a été réalisée au niveau du Réseau Européen CORONET : 9 centres cliniques + EuResist et UK HIV Drug Resistance Database. Plus grande facilité du sous-type B à développer le profil G140/Q148 vs sous-types « Non-B » en raison de la différence de séquence nucléotidique au niveau de la mutation secondaire au codon 140 Geretti AM, CROI 2015, Abs. 594 ; IHDRW 2015, Abs. 75

23 Des mutations dans la gp41 présentes à l’échec d’un traitement à base d’IP/r (1) Rationnel La sélection de mutations de résistance dans la protéase est rarement observée en cas d’ échec virologique à un traitement comprenant un IP/r Une des explications pourrait être l’émergence de mutations de résistance non connues en dehors de la région de la protéase Une étude récente a montré que les IP n’agissaient pas uniquement sur le clivage des précurseurs polyprotéiques mais également sur les étapes d’entrée du virus, de transcription inverse et post-transcriptionnelles (Rabi et al., J. Clin. Invest., 2013) Objectif Evaluer les changements d’acides aminés dans la région de la gp41 lors d’un échec à un traitement à base d’IP/r Lai A, IHDRW 2015, Abs. 20

24 Des mutations dans la gp41 présentes à l’échec d’un traitement à base d’IP/r (2) Patients sous-type B, naïfs d’ENF 334 naïfs d’ARV 118 en échec virologique d’IP/r (2 CV consécutives > 200 c/ml) Analyses des séquences gp41 La mutation M115T dans la gp41 est significativement plus fréquente chez les patients en échec virologique d’IP/r que chez les patients naïfs d’ARV : 6,7 % vs 0,6 % (p = 0,022) Parmi les 7 virus avec une mutation M115T dans la gp41, présence de mutations majeures aux IP dans 1 seul cas Pas d’association de la mutation M115T dans la gp41 avec des mutations de résistance aux INTI ou aux IP Conclusion Identification d’une mutation possiblement sélectionnée dans la gp41 sous pression de sélection d’un IP/r Investigations virologiques in vitro nécessaires pour explorer le rôle de mutations dans la gp41 dans la résistance aux IP Les séquences gp41 ont été obtenues par séquençage classique (Méthode Sanger). Lai A, IHDRW 2015, Abs. 20

25 Des mutations dans la gp41 et gag présentes à l’échec d’un traitement à base d’IP/r Objectif : évaluer la présence de mutations dans les gènes gag et env chez les patients en échec virologique d’une 2nde ligne d’ARV à base de LPV/r sans mutation de résistance détectée dans la protéase Patients, sous-type A (Kenya) : 11 naïfs d’ARV et 50 en échec virologique de LPV/r Mutations significativement plus fréquentes chez les patients en échec virologique que chez les patients naïfs d’ARV : N607T, I641L et T721I dans la gp41 N124S dans la matrice I143V, T339P et G357P dans la capside Conclusions Identification de 7 mutations en dehors de la protéase (gp41, matrice et capside) fréquentes à l’ échec virologique d’un traitement avec IP/r Investigations virologiques in vitro nécessaires pour explorer le rôle de ces mutations dans la résistance aux IP Coetzer M, IHDRW 2015, Abs. 10

Mutation intégrase E157Q et non réponse à un traitement à base de DTG 26 Mutation intégrase E157Q et non réponse à un traitement à base de DTG Patient en primo-infection : virus sous-type B avec polymorphisme E157Q dans l’intégrase à J0 Suivi immuno-virologique Activité de transfert de brin (% par rapport au contrôle sans DTG) J0 CV (log10 c/ml) 1 2 3 4 5 6 7 ABC/3TC qd + RAL 400 mg bid ABC/3TC qd + DTG 50 mg bid 1,5 2,5 100 200 300 400 500 600 CD4 (/mm3) Mois 1 10 100 1 000 20 40 60 80 E157Q CI50 = 198 nM WT CI50 = 22 nM DTG (nM) *(ng/ml) RAL C12h* 1 404 - 1 635 524 DTG C12h 3 004 ABC C24h < 10 18 11 3TC C24h 362 313 225 261 Activité de transfert de brin du virus E157Q >> celle du virus WT  résistance du virus E157Q à DTG avec un Fold-change = 9 Quotient inhibiteur phénotypique du virus E157Q = 38 Prévalence du polymorphisme E157Q chez les patients naïfs d’ARV : 1,7 % dans la cohorte PRIMO et 2,5 % dans la cohorte des patients naïfs chroniquement infectés (ODYSSEE). Deux éléments à discuter : L’observance : 1 seul dosage sous DTG et le patient n’a pas non plus une CV indétectable après 4 mois de traitement à base de DRV/r. Le virus E157Q de ce patient présente un niveau de résistance phénotypique élevé, quel est le rôle contributif de potentiels autres polymorphismes dans l’intégrase ? D’autres investigations virologiques sont à mener pour confirmer l’impact du polymorphisme E157Q sur la susceptibilité phénotypique à DTG. Non réponse à un traitement à base de RAL puis de DTG malgré une bonne observance Pas de sélection de nouvelles mutations de résistance dans l’intégrase Relais ultérieur avec DRV/r : CV reste détectable à M4 (500 c/ml) Danion F, IHDRW 2015, Abs. 43

27 Association de mutations majeures aux II et sensibilité phénotypique à DTG (1) Objectif : évaluer la sensibilité phénotypique à DTG de virus porteurs de deux mutations majeures aux II Matériel Panel de virus construits par mutagénèse dirigée incluant les mutations majeures de résistance aux II : Y143R, Q148H et N155H seules ou associées à des mutations secondaires (L74M, E92Q, T97A et G140S) Clones issus de virus de patients (n = 4) contenant deux mutations majeures aux II sur le même génome Détermination du niveau de résistance phénotypique à DTG (PhenoSense®, Labcorp) et de la capacité réplicative virale Frantzell A, CROI 2015, Abs. 121 ; IHDRW 2015, Abs. 19

Sensibilité phénotypique 28 Association de mutations majeures aux II et sensibilité phénotypique à DTG (2) 10 1 1,4 1,5 2,9 2,7 3,1 3,5 2,8 100 80 60 40 20 Y143R 92 70 61 25 28 22 23 N155H E92Q T97A L74M E138K Profil Y143R + N155H Profil Y143R + Q148H 100 10 1 80 60 40 20 1,4 94 Y143R Q148H G140S L74M E92Q T97A E138K 56 21 72 42 104 0,5 0,9 7,1 9,8 23,0 24,8 13,9 Sensibilité phénotypique à DTG (Fold-change) Capacité réplicative virale (%) Profil Q148H + N155H 67,0 68,3 100 10 1 80 60 40 20 0,5 1,6 3,3 34,3 49,7 50,1 56 71 4 84 26 43 51 82 Q148H N155H G140S L74M E92Q T97A E138K Niveau de résistance le plus élevé : Q148H + N155H Meilleure capacité réplicative virale : Q148H + N155H et Y143R + Q148H Frantzell A, CROI 2015, Abs. 121 ; IHDRW 2015, Abs. 19

29 Association de mutations majeures aux II et sensibilité phénotypique à DTG (3) Analyse de la sensibilité phénotypique à DTG de virus clonaux issus de 4 isolats cliniques Patient Mutations Fold-change 1 G140S + Q148H + N155H 30,8 2 78,6 3 G140S + Y143C + Q148H + S230R 15,6 E138K + G140S + Y143C + Q148H + S230R 22,0 4 Y143R + N155H 6,2 T97A + Y143R + N155H 5,9 Conclusion : Les virus présentant les profils de double mutation 148 + 155 montrent un niveau de résistance élevé à DTG tout en ayant une capacité réplicative plus élevée que celle des profils de résistance 143 + 148 ou 143 + 155  probable avantage réplicatif sous pression de DTG Frantzell A, CROI 2015, Abs. 121 ; IHDRW 2015, Abs. 19

30 II. Pharmacologie

Diffusion des ARV dans le tissu cérébral (1) 31 Diffusion des ARV dans le tissu cérébral (1) Etude du California NeuroAIDS Tissue Network (CNTN) Objectifs : mesurer les concentrations d’ARV dans le tissu cérébral de patients VIH+ en post-mortem et les comparer aux données de la littérature concernant le LCR Rationnel : sur la base des propriétés physicochimiques et des caractéristiques pharmacocinétiques des ARV, l’extrapolation de la distribution dans le tissu cérébral des ARV reste difficile à partir soit du LCR soit du sang périphérique Caractéristiques des 9 patients VIH+ inclus Hommes (89 %), caucasiens (56 %), âge moyen 40,8 ans, durée d’ARV en cours 2,2 ans, durée de VIH 14,6 ans, Nadir CD4 35/mm3 Cause la plus fréquente du décès : pneumonie Délai moyen (ET) entre décès et collection de tissu : 12,3 + 9,1 h Mesures des concentrations par LC-MS/MS (LOQ < 25 ng/ml) Bumpus N, CROI 2015, Abs. 436

Diffusion des ARV dans le tissu cérébral (2) 32 Diffusion des ARV dans le tissu cérébral (2) Concentrations moyennes des ARV dans les différentes régions du tissu cérébral (n = 9 patients VIH+ en post mortem) n Tous tissus Substance blanche Globus Pallidus Substance grise corticale Atazanavir 2 < 25 Efavirenz 38,6 45,2 34,8 35,9 Emtricitabine 4 181,3 230,4 173,2 140,3 Lamivudine 3 196,9 205,5 209,8 175,4 Lopinavir 153,3 410,6 Tenofovir 6 206,0 220,0 212,1 185,8 Conclusion Les concentrations d’ATV, EFV, FTC et 3TC du tissu cérébral sont proches de celles mesurées dans le LCR Les concentrations de TFV du tissu cérébral sont > à celles du LCR alors que celles de LPV ne sont élevées que dans la substance blanche Les différentes régions cérébrales explorées (substance blanche, globus pallidus et substance grise corticale) montrent des concentrations variables mais toujours plus faibles dans la substance grise corticale (p = 0,01) Bumpus N, CROI 2015, Abs. 436

Interaction PK entre ARV et atovaquone (1) 33 Interaction PK entre ARV et atovaquone (1) Rationnel En curatif, Cmoy cibles d’atovaquone (AVQ) > 14,5 mg/l pour pneumocystose et > 18,5 mg/l pour toxoplasmose cérébrale Objectif : comparer les PK plasmatiques à l’état d’équilibre d’AVQ chez des patients VIH+ recevant EFV ou ATV/r au long cours ou aucun ARV Etude NCT01479361, 3 groupes parallèles : EFV 600 mg qd (n = 10), ATV/r 300/100 mg qd (n = 10) ou pas d’ARV (n = 10) Randomisation en 2 doses d’AVQ (750 ou 1500 mg bid) x14 j avec repas et étude répétée après un wash-out de 2-6 sem. en changeant de dose d’AVQ PK plasma intensives sur 12h (10 points) à J14 Résultats Chez les patients recevant AVQ 750 mg bid au milieu des repas x 14 j, les Cmoy sont < 14,5 mg/l chez 4/10 patients recevant EFV et 1/10 sans ARV AVQ 1500 mg bid dans les pneumocystoses du patient VIH+ sous EFV Chez les patients recevant AVQ 1500 mg bid au milieu des repas x 14 j, les Cmoy sont < 18,5 mg/l chez 1/10 patients recevant EFV et 0/9 sans ARV AVQ 1500 mg bid dans les toxoplasmoses cérébrales du patient VIH+ sous EFV Rationnel : Atovaquone est une alternative dans la prophylaxie et le traitement des pneumocystose et toxoplamose cérébrale. Dans l’indication curative, les concentrations plasmatiques moyennes cibles efficaces à l’état d’équilibre sont respectivement > 14,5 mg/l et > 18,5 mg/l (Hugues W et al, N Engl J Med 1993 ; Torres RA et al, CID 1997). Plus récemment,  ASC d’atovaquone de 75 %, 74 % et 46 % après une dose unique d’atovaquone/proguanil (250/100 mg) a été observée chez des patients VIH+ en comparaison de sujets VIH- (Van Luin M et al AIDS 2010). Calderon M, CROI 2015, Abs. 520

Interaction PK entre ARV et atovaquone (2) 34 Interaction PK entre ARV et atovaquone (2) Paramètres PK plasmatiques d’atovaquone (mg/l) à l’état d’équilibre Atovaquone 750 mg bid x 14 jours Avec EFV Avec ATV/r Sans ARV (témoins) RMG (EFV/témoins) RMG (ATV/r/témoins) ASCt (µg*h/ml) IC 90 % p vs témoins 178 (157 - 198) 0,001 306 (231 - 380) 0,4 364 (296 - 432) 0,53 (0,43 - 0,64) 0,90 (0,67 - 1,21) Cmoy (µg/ml) IC 90 % p vs témoins 14,8 (13,1 - 16,5) 0,001 25,5 (19,3 - 31,7) 0,4 30,3 (24,6 - 36,0) Atovaquone 1500 mg bid x 14 jours 256 (237 - 274) 0,01 431 (327 - 535) 0,8 455 (351 - 558) 0,56 (0,43 - 0,73) 0,95 (0,65 - 1,38) 21,3 (19,7 - 22,9) 0,01 35,9 (27,2 - 44,6) 0,8 37,9 (29,2 - 46,5) Profils PK plasmatiques d’AVQ (mg/l) à l’état d’équilibre après 750 mg bid x 14 j Profils PK plasmatiques d’AVQ (mg/l) à l’état d’équilibre après 1500 mg bid x 14 j  exposition plasmatique AVQ en association à EFV : ≈ 50 %, non compensée par  AVQ 750 à 1500 mg bid (p < 0,001 et p < 0,01) Paramètres PK AVQ non différents lorsque associée à ATV/r Sans ARV Heures 2 4 6 8 10 12 20 30 40 Avec EFV Avec ATV/r 2 4 6 8 10 12 20 30 50 40 Heures Calderon M, CROI 2015, Abs. 520

Interaction PK entre doravirine et rifampicine (1) 35 Interaction PK entre doravirine et rifampicine (1) Objectif : étude d’interaction PK plasmatique de doravirine (DOR) avec rifampicine (RFP) en doses orales uniques et répétée chez 11 sujets sains Schéma de l’étude : ouverte, en 2 périodes 1 : traitement A : DOR 100 mg du à J1 Wash-out de 7 j entre la période 1 et la 2 2 : traitement B : RFP 600 mg du + DOR 100 mg du à J1 2 : traitement C : RFP 600 mg qd x 15 j (J4-J18) + DOR 100 mg du à J17 Résultats En dose unique de RFP :  modeste de Cmax de DOR sans modification de ASC suggère que DOR est au mieux un piètre substrat des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3 avec faible impact sur l’inhibition de la P-gp intestinale En dose répétée de RFP :  importante de ASC et C24h DOR ( 88 % et  97 %) en relation avec l’induction enzymatique du CYP450 3A4 par la RFP Conclusion En association à RFP, les C24h à l’état d’équilibre de DOR sont faibles et probablement < 78 nM (concentration cible efficace sur VIH sauvage in vitro), avec efficacité antivirale in vivo réduite en particulier avec les inducteurs puissants comme phénobarbital et phénytoine La doravirine (MK-1439) est un nouvel INNTI, actif sur VIH-1. Le métabolisme est via CYP450 3A4. La doravirine est un substrat des P-gp (mais pas d’OATP1B1). En dose unique, la rifampicine (RFP) agit comme un inhibiteur de P-gp intestinal et un inhibiteur d’OATP1B1 hépatique alors qu’en doses répétées, elle est un puissant inhibiteur du CYP450 3A4. Le schéma d’étude d’interaction en doses unique et répétée de RFP et en dose unique de doravirine (DOR) permet de confirmer les voies de transport et de métabolisme de DOR in vivo chez l’homme. Yee KL, CROI 2015, Abs. 521

Interaction PK entre doravirine et rifampicine (2) 36 Interaction PK entre doravirine et rifampicine (2) Profils PK plasmatiques de DOR (nM) (moyenne + ET) Paramètres PK plasmatiques de DOR + RFP en dose unique 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 12 24 36 48 60 72 DOR seule DOR du + RFP du Heures Doses uniques (du) DOR seule DOR + RFP du DOR + RFP du/DOR seule CV % intra-sujet n MG* IC 95 % GMR** ASC (µM*h) 11 36,5 (26,7 - 49,8) 33,1 (28,2-38,9) 0,91 (0,78-1,06) 19,441 Cmax (nM) 1 540 (1230 - 1920) 2 160 (1890-2470) 1,40 1,21-1,63) 19,164 C24h (nM) 511 (360 - 725) 459 (347-608) 0,90 (0,80-1,01) 15,131 CL/F (L/h) 6,44 48,9 7,09 24,2 Tmax (h) 3,00 (1,00 - 6,00) 2,00 (1,00-6,00) t1/2 terminale apparente (h) 18,60 44,52 5,50 18,93 Paramètres PK plasmatiques de DOR + RFP en doses répétées 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 12 24 36 48 60 72 DOR seule DOR du + RFP x 15 j Doses répétées Heures DOR seule DOR + RFP x 15 j DOR + RFP x 15 j/DOR seule CV % intra-sujet n MG* IC 95 % IC 90 % RMG** ASC (µM*h) 11 36,5 (26,7 - 49,8) 4,47 (3,87 - 5,15) (3,98 - 5,01) 0,12 (0,10 - 0,15) 28,07 Cmax (nM) 1 540 (1230 - 1920) 661 (562 - 778) (579 - 755) 0,43 (0,35 - 0,52) 24,70 C24h (nM) 511 (360 - 725) 16,4 (11,6 -2 3,2) (12,4 - 21,7) 0,03 (0,02 - 0,04) 39,38 CL/F (L/h) 6,44 48,9 51,6 19,6 Tmax (h) 3,00 (1,00 - 6,00) 2,00 (0,50 - 3,04) t1/2 terminale apparente (h) 18,60 44,52 6,30 40,12 En dose unique, la rifampicine (RFP) agit comme un inhibiteur de P-gp intestinal et un inhibiteur d’OATP1B1 hépatique alors qu’en doses répétées, elle est un puissant inhibiteur du CYP450 3A4. Le schéma d’étude d’interaction en doses unique et répétée de RFP et en dose unique de doravirine (DOR) permet de confirmer les voies de transport et de métabolisme de DOR in vivo chez l’homme. *MG : moyenne géométrique ; ** RMG : rapport des moyennes géométriques Yee KL, CROI 2015, Abs. 521

Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (1) 37 Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (1) LDV/SOF  ARV Prédateur ASC Cmax Objet SOF EFV/FTC/TDF  GS-331007 LDV  34 % RPV/FTC/TDF RAL ABC/3TC ATV/r + FTC/TDF  96 %  68 % DRV/r + FTC/TDF  27 %  37 % Ledipasvir. Inhibiteur NS5A, 90 mg qd V0. Faible métabolisme hépatique. Elimination biliaire sous forme inchangée. Sofosbuvir. Nucléotide, inhibiteur de polymerase NS5B, 400 mg qd VO. Principal métabolite circulant inactif GS-331007. Elimination rénale. Formulation combinée : LDV/SOF (90/400 mg qd) VO. LDV est substrat et inhibiteur de P-gp/BCRP. SOF est substrat de P-gp/BCRP. GS-331007 n’est ni substrat de OAT1, OAT2, OCT2, UGT1A1 ou P-gp/BCRP. LDV/SOF évite les CYP450 in vitro. Objectifs : étude d’interactions PK plasmatiques entre : LDV ou SOF seuls avec RPV, RAL, DRV/r, ATV/r ou EFV/TDF/FTC. LDV/SOF combinée avec EFV/TDF/FTC, RPV/TDF/FTC ou ABC/3TC. Surexposition plasmatique de TFV en association à LDV/SOF via une inhibition des transporteurs d’efflux P-gp/BCRP par LDV. German P, CROI 2015, Abs. 82

Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (2) 38 Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (2) LDV/SOF  ARV Prédateur ASC Cmax Objet EFV LDV/SOF  FTC TFV  98 %  79 % RPV  40 % RAL LDV  15 %  18 % SOF  27 %  43 % ABC 3TC ATV RTV  47% DRV  50 %  64 % Objectifs : étude d’interactions PK plasmatiques entre : LDV ou SOF seuls avec RPV, RAL, DRV/r, ATV/r ou EFV/TDF/FTC. LDV/SOF combinée avec EFV/TDF/FTC, RPV/TDF/FTC ou ABC/3TC. Surexposition plasmatique de TFV en association à LDV/SOF via une inhibition des transporteurs d’efflux P-gp/BCRP par LDV. Surexposition plasmatique de TFV en association à LDV/SOF via une inhibition des transporteurs d’efflux P-gp/BCRP par LDV German P, CROI 2015, Abs. 82

Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (3) 39 Interactions PK entre ARV et LDV/SOF (3) Paramètres PK plasmatiques de TFV en association à IP/r, avec administration simultanée ou décalée de LDV/SOF (n = 24) Paramètres PK de TFV (n = 24) Moyenne (CV %) LDV/SOF + ATV/r + TVD LDV/SOF + DRV/r + TVD Prise simultanée Prise décalée ASCtau (ng.h/ml) 5 460 (27,7) 5 740 (25,0) 5 490 (31,2) 4 260 (24,2) Cmax (ng/ml) 530 (26,2) 559 (22,0) 523 (28,0) 410 (27,6) Ctau (ng/ml) 120 (30,5) 116 (27,1) 117 (30,6) 87,3 (25,0) Conclusions LDV/SOF  les expositions plasmatiques d’ATV, RTV et TFV (aucune donnée de tolérance disponible) ATV/r + TVD  l’exposition plasmatique de LDV et de GS-331007 DRV/r + TVD  l’exposition plasmatique de SOF, sans conséquence délétère sur l’efficacité du SOF L’administration décalée de 12h est sans influence sur les interactions  30-60 % de l’exposition plasmatique de TFV lorsque LDV/SOF est associé à IP/r + TVD en comparaison à IP/r + TVD seuls, suggérant une inhibition des transporteurs d’efflux Perspectives : études d’interaction à compléter entre LDV/SOF et E/C/F/TAF et DTG + TVD German P, CROI 2015, Abs. 82

Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (1) 40 Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (1) Rappels : lévonorgestrel (LNG) est un contraceptif progestatif de synthèse disponible sous la forme d’un implant sous-cutané à libération prolongée (4-5 ans après l’implantation). Du fait de son métabolisme via le CYP450 3A4, l’exposition de LNG risque d’être diminuée sous l’effet inducteur enzymatique d’EFV Objectif : caractériser l’interaction PK plasmatique entre LNG et EFV chez des femmes VIH+ recevant un traitement à base d’EFV depuis > 30 j Profil PK plasmatique moyen de LNG en fonction du temps après un implant seul (témoin historique) 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 100 200 300 400 500 Mois post implantation  LNG 100 μg/jour à 1 mois  LNG 40 μg/jour à 1 an  LNG 30 μg/jour à 3 ans La  la plus importante (~ 21 %) survient au cours de la 1ère année post-implantation Seuil estimé de 180 pg/ml de LNG, en dessous duquel le risque de grossesse augmente L’exposition plasmatique de LNG est inversement reliée au poids corporel total (des femmes < 50 kg ont des concentrations plasmatiques 43-50 % plus élevées que des femmes > 70 kg) Scarsi K, CROI 2015, Abs. 85LB

Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (2) 41 Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (2) Schéma d’étude A chaque visite, entretien avec le planning familial et test de grossesse Détermination des concentrations plasmatiques de LNG par LC-MS/MS Résultats : inclusion de femmes VIH+ ougandaises dans 2 groupes : Groupe témoin : 17 patientes non éligibles au traitement ARV, CD4 > 350/mm3 (29 ans, 73 kg, 758 CD4/mm3) Groupe EFV : 20 femmes sous EFV (31 ans, 59 kg, 568 CD4/mm3) (moyennes)  de 48 % de l’exposition plasmatique de LNG entre J0 et S48 en association à EFV Survenue de 3 grossesses non désirées (15 %) dans le groupe EFV vs aucune dans le groupe témoin avec une concentration plasmatique de LNG à 303 ng/ml à S36 -M1 S1 S4 S12 S24 S36 S48 Prélèvements PK lévonorgestrel (mesure par LC-MS/MS) Prélèvements PK efavirenz Groupe traitement : TDF/FTC/EFV qd Groupes témoins et traitement : levonorgestrel 2 x 75 mg implant SC Scarsi K, CROI 2015, Abs. 85LB

Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (3) 42 Interaction PK entre EFV et lévonorgestrel (3) Profils PK plasmatiques individuels (pg/ml) de LNG en fonction du temps (S4-S48) A S48 de l’implantation sc de LNG, l’exposition plasmatique de LNG  45-57 % en association à EFV : induction enzymatique du métabolisme de LNG par EFV 2 500 2 000 1 500 1 000 500 9 14 20 24 29 34 39 44 Semaines Sujets témoins Moyenne géométrique Patientes EFV Dans le groupe EFV, 15 patientes (75 %) avaient des Cplasmatiques de LNG < 303 pg/ml (la plus élevée retrouvée lors de la survenue d’une grossesse) vs aucune patiente dans le groupe témoin Conclusion Remise en cause de la valeur du seuil de Cplasmatique de LNG de 180 pg/ml (Sivin et al, Contraception 2001) Données de la littérature en faveur de cette étude. Etude rétrospective de survenue de grossesses non désirées sous contraception par implant de LNG sous-cutané (Perry et al, AIDS 2014). Traitement à base d’EFV : 12,4 % (n = 15/121). Traitement à base de NVP : 0 % (n = 0/208). Etude PK avec etonorgestrel en implant sous-cutané + traitement à base d’EFV :  53 - 64 % de l’exposition plasmatique d’etonorgestrel. (Vieira et al, JAIDS 2014) Scarsi K, CROI 2015, Abs. 85LB

43 III. Mère-Enfant

Raltégravir et grossesse dans une étude française (1) 44 Raltégravir et grossesse dans une étude française (1) Etude PK prospective, ouverte, monocentrique, au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse Méthode Femmes enceintes VIH-1+, traitement ARV à base de RAL 400 mg bid Détermination des C12h de RAL par LC-MS/MS (LOQ < 5 ng/ml) Caractéristiques (médiane) des 23 patientes enceintes VIH+ 31 ans, 91 % africaines, 3 gestations et 1 parité antérieures 8,3 ans d’infection VIH, Nadir CD4 ≈ 224 /mm3, CV plasma ≈ 32 363 c/ml 7,1 ans d’ARV, 3 introductions ARV pour PTME, 9 avant grossesse et 11 découvertes tardives pendant la grossesse 8,1 mois de RAL, 8 TDF/FTC, 5 ABC/3TC, 2 ZDV/3TC et 16 DRV/r (600/100 mg bid), 1 DRV/r (800/100 mg qd), 1 LPV/r (400/100 mg bid) et 1 SQV/r (100/100 mg bid) Résultats immuno-virologiques Médiane CD4 à l’accouchement : 440/mm3 A l’accouchement : 17 patientes avec CV < 50 c/ml (+ 2 inobservantes et 4 découvertes tardives) et 1 seule patiente avec CV > 400 c/ml (500 c/ml) Baisse de CV de – 4,2 log10 c/ml en 2-3 semaines à partir de l’introduction du traitement contenant RAL chez les 11 découvertes tardives Objectif : collecter des données de concentrations plasmatiques, d’efficacité virologique et de tolérance de RAL au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse. Belissa E, CROI 2015, Abs. 891

Raltégravir et grossesse dans une étude française (2) 45 Raltégravir et grossesse dans une étude française (2) Résultats des concentrations plasmatiques minimales de RAL (ng/ml, médiane, IQR 25-75 %) 2ème trimestre (n = 19) : 13 à 26 SA 85 ng/ml (40 - 228) Début 3ème trimestre (n = 18) : 26 à 32 SA 74 ng/ml (22 - 238) Fin 3ème trimestre (n = 22) : 32 SA à l’accouchement 63 ng/ml (34 - 207) NS (p = 0,96) 85 ng/ml 74 ng/ml 63 ng/ml NS (p = 0,40) NS (p = 0,41) Rapport sang de cordon/sang maternel = 3,6 (2,3 - 4,7) (n = 4) Données sur 23 nouveau-nés : 4 prématurés (< 37 SA), âge gestationnel : 38 SA (37 - 39), 2 920 g (2 750 - 3 370). Aucune transmission mère-enfant (7 accouchements par voie basse et 16 césariennes) 1 arrêt de DRV/r et RAL à 30 SA pour cytolyse hépatique Chez les nouveau-nés : bilirubinémie environ 27 µmol/l (23-35), aucune malformation congénitale Bonne efficacité immuno-virologique et bon profil de tolérance d’un traitement avec RAL (400 mg bid) + IP/r + INTI chez des femmes enceintes VIH+ migrantes, les Cmin de RAL étant efficaces et non modifiées au cours des 2ème et 3ème trimestres Belissa E, CROI 2015, Abs. 891

46 Etravirine et grossesse dans une étude multicentrique internationale (1) Etude prospective, ouverte, multicentrique (Amériques, Thaïlande et Afrique), de phase 4 (Essai IMPACT P1026, NCT00825929 et NCT00042289) : PK et tolérance de ETR au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse Méthode Femmes enceintes VIH-1+, traitement ARV à base d’ETR 200 mg bid PK plasmatiques intensives sur 12h (8 points) (mesure des concentrations d’ETR par LC-MS/MS) Caractéristiques des 15 femmes et Nnés (médiane, extrêmes) 26 ans, 7 noires, 5 TDF/FTC, 8 RAL, 1 MVC, 5 DRV/r et 3 LPV/r Accouchement à 38 SA (36 - 42) avec 9/11 CV < 50 c/ml, 394 CD4/mm3 Poids des nouveau-nés 3 200 g (2 620-3 800) Aucune contamination VIH sur les 11 Nnés testés Tolérance mères : EI de grade 3 (fièvre et hyperglycémie) (n = 2) Tolérance nouveau-nés : Malformations congénitales : cutanée (n = 1), cardiaque (n = 1), orteil surnuméraire bilatéral (n = 1) Evénements indésirables biologiques de grade 3-4 : glucose (n = 1), K+ (n = 1), taux de neutrophiles (n = 3) Objectif : collecter des données PK et tolérance sur ETR au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse comparées au post-partum. Best B, CROI 2015, Abs. 892

47 Etravirine et grossesse dans une étude multicentrique internationale (2) Profils PK plasmatiques médians d’ETR (ng/ml) C12h plasmatiques individuelles d’ETR (ng/ml) 2ème trimestre 3ème trimestre Post-partum 3 6 9 12 200 1 000 2 000 heures 2ème trimestre 3ème trimestre Post-partum 2 000 1 600 1 200 800 400 C12h usuelle Paramètres PK d’ETR 2ème trimestre (n = 5) 3ème trimestre (n = 13) Post-partum (n = 9) ASC12 (μg*h/ml) 4,5 (3,4 - 10,7) 8,3 (2,7 - 31,0) 5,7 (2,1 - 16,4) C0 (ng/ml) 261 (69 - 1 053) 635 (< 5 - 2 640) 430 (< 5 - 1 210) Cmax (ngml) 696 (442 - 1 053) 1 023 (264 - 3 470) 631 (301 - 1 600) Tmax (h) 2 (0 - 8) 4 (2 - 6) 4 (1 - 4) C12h (ng/ml) 356 (80 - 750) 540 (77 - 1 940)* 378 (67 - 1 140) Cmin (ng/ml) 253 (69 - 750) 473 (< 5 - 1 940) 378 (< 5 - 1 140) Tmin (h) 12 (0 - 12) 1,5 (0 - 12) 6 (0 - 12) Vd /F (l) 1 439 (337 - 27 878) 432 (154 - 3 563) 657 (225 - 1 758) CL/F (l/h) 44 (19 - 59) 24 (7 - 74)* 35 (12 - 95) T1/2 (h) 45 (5 - 435) 10 (6 - 82) 23 (5 - 37) Surexposition ETR d’environ 30 % à T3 grossesse (p < 0,005 vs post-partum) Passage transplacentaire ETR = 0,76 Conclusion : Surexposition plasmatique d’ETR au 3ème trimestre comparée au post-partum (p < 0,05) indépendamment de l’association aux IP/r (DRV ou LPV). L’équilibre métabolique entre les cytochromes P450 3A4 et 2C9 (induits pendant la grossesse) et 2C19 (inhibé pendant la grossesse) responsable du métabolisme d’ETR pourrait expliquer cette  d’ETR (≈ 30 %). Parallèlement, le passage transplacentaire d’ETR n’est pas négligeable avec un rapport sang de cordon/sang maternel = 0,76 (0,19 - 4,25). * p < 0,05 pour 3ème trimestre versus post-partum Best B, CROI 2015, Abs. 892

Etravirine et grossesse dans une étude américaine (1) 48 Etravirine et grossesse dans une étude américaine (1) Essai NCT00855335 de phase IIIb, prospectif, ouvert, multicentrique : PK et tolérance de ETR aux 2ème (24-28 SA) et 3ème trimestres (34-38 SA) de grossesse comparées au post-partum (6-12 semaines après l’accouchement) Méthode Femmes enceintes VIH-1+, traitement ARV à base d’ETR 200 mg bid > 2 semaines PK plasmatiques intensives sur 12h (8 points) (mesure par LC-MS/MS) Caractéristiques des 15 femmes et nouveau-nés (médiane, extrêmes) 26 ans, 11 noires, toutes prétraitées ARV pdt grossesse : 5 TDF/FTC, 2 ABC/3TC, 8 ZDV/3TC, 1 RAL et 1 LPV/r 9/11 patientes avec CV < 50 c/ml et 8/11 avec CD4 > 350/mm3 10/11 accouchements avec CV < 50 c/ml (1 inobservante CV 54 000 c/ml) Aucune contamination VIH parmi les 11 nouveau-nés testés Tolérance mères : EI les plus fréquents : digestifs (40 %), métaboliques (20 %), SNC (20 %), 1 dermatite atopique de grade 1, aucun EI biologique justifiant l’arrêt d’ETR Tolérance nouveau-nés : prématurité (20 %), aucune malformation congénitale Objectifs : collecter des données PK et tolérance sur ETR au cours des 2ème (24-28 SA) et 3ème trimestres (34-38 SA) de grossesse comparées au post-partum (6-12 semaines après l’accouchement). Ramgopal M, CROI 2015, Abs. 893

Etravirine et grossesse dans une étude américaine (2) 49 Etravirine et grossesse dans une étude américaine (2) Paramètres PK plasmatiques ETR (moyenne + ET) Analyse statistique (Rapports moyens, IC 90 %) Période (n) 2ème trimestre (n = 13) 3ème trimestre (n = 10) Post-partum C0 (ng/ml) 439 + 212 413 + 78 281 + 193 Cmin (ngml) 383 + 210 352 + 105 271 + 183 cmax (ng/ml) 774 + 300 785 + 238 569 + 261 Tmax (ng/ml) 3,05 (2,00-4,00) 3,00 (2,00-6,00) 4,00 (1,00-9,00) ASC0-12h (ng*h/ml) 6 616 + 2 766 6 843 + 1 484 5 002 + 2 520 2ème trimestre versus post-partum 3ème trimestre versus post-partum Cmin 115,9 (92,47 - 145,26) 111,27 (85,96 - 144,03) cmax 135,08 (111,79 - 163,22) 135,48 (109,91 - 166,99) ASC0-12h 142,18 (103,50 - 195,30) 123,14 (97,17 - 156,05) Conclusion Surexposition plasmatique d’ETR aux 2ème et 3ème trimestres comparée au post-partum (ASC0-12h  de 42 % et 23 %) Le passage transplacentaire (rapport sang de cordon/sang maternel) d’ETR est de l’ordre de 0,32 (0,19-0,63) Profils PK plasmatiques moyens (+ ET) ETR (ng/ml) 2ème trimestre (n = 13) 3ème trimestre (n = 10) Post-partum (n = 10) 1 2 3 4 6 9 12 200 400 600 800 1 000 1 200 heures Selon les auteurs, la surexposition d’ETR au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse ne serait pas cliniquement significative. Ramgopal M, CROI 2015, Abs. 893

Rilpivirine et grossesse dans une étude américaine (1) 50 Rilpivirine et grossesse dans une étude américaine (1) Essai IMPAACT P1026 : prospectif, ouvert, multicentrique (USA), de phase IV : PK et tolérance de RPV au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse Méthode Femmes enceintes VIH-1+, traitement ARV à base de RPV 25 mg qd PK plasmatiques intensives sur 24h (8 points) (LC-MS/MS [LOQ < 10 ng/ml]) Caractéristiques des 32 femmes et nouveau-nés (médiane, extrêmes) 27 ans, 56 % noires, 32 TDF/FTC, 1 DRV/r, 1 ZDV Accouchement à 39 SA (32-41) avec 70 % CV < 50 c/ml, 90 % CV < 400 c/ml, 550 CD4/mm3 Poids des nouveau-nés 3 095 g (1 570-4 570) Aucune contamination VIH sur les 21 nouveau-nés testés Tolérance mères : événements indésirables de grade 3-4 (2 anémies, 1 céphalée, 1 tachycardie) (n = 4), 1 oligohydramnios, 1 élévation des ASAT Tolérance nouveau-nés : aucune malformation congénitale, EI de grade 3-4 : 1 prématuré, 1 neutropénie, 1 torsion testiculaire et 1 vomissement Objectifs : collecter des données PK et tolérance sur RPV au cours des 2ème (24-26 SA) et 3ème trimestres (30-38 SA) de grossesse comparées au post-partum (6-12 semaines après l’accouchement). Mirochnick M, CROI 2015, Abs. 894

Rilpivirine et grossesse dans une étude américaine (2) 51 Rilpivirine et grossesse dans une étude américaine (2) 2ème trimestre 3ème trimestre Postpartum Heures Non enceinte 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 40 60 80 100 120 140 160 Profils PK plasmatiques médians de RPV (ng/ml) 2ème trimestre 3ème trimestre Postpartum 100 200 300 400 500 600 C24h plasmatiques individuelles de RPV (ng/ml) Très importante variabilité des concentrations de RPV au cours de la grossesse  ≈ 40 % des C24h et des ASC àT2 et T3 Passage trans-placentaire ≈ 0,55 Paramètres PK plasma de RPV 2ème trimestre (n = 19) 3ème trimestre (n = 31) Post-partum (n = 26) ASC0-24h (μg*h/ml) 1,97 (0,87 - 12,40) 1,70 (0,56 - 4,31)** 2,39 (0,19 - 6,74) C0 (ng/ml) 101 (31 - 550)*** 61 (< 10 - 210) 66 (< 10 - 285) Cmax (ngml) 146 (43 - 669) 146 (49 - 267) 134 (48 - 407) Tmax (h) 4 (0 - 6) 4 (0 - 8) C24 (ng/ml) 65 (37 - 517)* 56 (< 10 - 181)** 81 (< 10 - 299) Cmin (ng/ml) 68 (29 - 416)*** 52 (< 10 - 136) 58 (< 10 - 200) Tmin (h) 24 (0 - 24) 1 (0 - 24) 5 (0 - 24) Vd /F (l) 750 (148 - 12 035)*** 1 210 (155 - 30 626) 695 (74 - 23 571) CL/F (l/h) 13 (2 - 29) 15 (6 - 45) 10 (4 - 133) T1/2 (h) 37 (5 - 552)*** 63 (7 - 836) 35 (6 - 1 375) Conclusions : Très importante variabilité des concentrations plasmatiques de RPV au cours de la grossesse. Diminutions des C24h entre 2ème trimestre et post-partum (≈ 40 %) et des C24h et ASC0-24h de RPV entre 3ème trimestre et post-partum. Parallèlement, le passage transplacentaire (rapport sang de cordon/sang maternel) de RPV de l’ordre de 0,55 (0,38-0,83) chez 9 patientes. Aucun ajustement de doses de RPV préconisé compte-tenu de la bonne tolérance et des C24h toujours efficaces MAIS variabilité à surveiller. * p < 0,05 pour 2nd trimestre versus postpartum ; ** p < 0,05 pour 3ème trimestre versus postpartum ; *** p < 0,05 2nd trimestre versus 3ème trimestre Mirochnick M, CROI 2015, Abs. 894

52 Cohorte périnatale française ANRS EPF CO1/11 : analyse des accouchements 2000-2011 (1) Objectif Déterminer si l’initiation des ARV avant la conception peut avoir le potentiel d’éliminer toute transmission périnatale Patients et méthode Parmi les 12 284 femmes VIH+ ayant accouché entre 2000 et 2011 (90 centres en France) ont été retenues pour cette étude les 8 075 femmes Traitées par trithérapie classique ou mono-IP/r Ayant accouché d’une enfant vivant entre 2000 et 2011 avec statut VIH-1 documenté N’ayant pas allaité Etaient exclus : VIH-2, site outre mer, absence d’ARV pendant la grossesse, mono ou bithérapie d’INTI Critère principal de jugement : transmission VIH-1 à l’enfant Co-variables Type d’ARV utilisé pendant la grossesse Période d’initiation du traitement ARV CV VIH-1 à l’accouchement Age gestationnel à l’accouchement Analyse statistique : proportion de transmission du VIH-1 (IC 95 %) Mandelbrot L, CROI 2015, Abs. 867

CV VIH à l’accouchement (1997- 2012) 53 Cohorte périnatale française ANRS EPF CO1/11 : analyse des accouchements 2000-2011 (2) Proportion de transmissions périnatales (1991-2012) en fonction des ARV 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 1 INTI 2 INTI HAART % transmission Non traitées 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % CV VIH à l’accouchement (1997- 2012) Résultats Aucune transmission périnatale (IC 95 % : 0,0 - 0,1) sur les 2 651 mères qui débutent un traitement ARV avant la conception avec CV < 50 c/ml à l’accouchement Au total, taux de transmission périnatale : 0,7 % (IC 95 % : 0,5 - 0,9; N = 56 / 8 075) 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 < 50 c/ml [50-400[ [400-1 000[ > 1 000 Mandelbrot L, CROI 2015, Abs. 867

54 Cohorte périnatale française ANRS EPF CO1/11 : analyse des accouchements 2000-2011 (3) Proportion de transmissions périnatales et IC 95 % selon la période d’initiation des ARV et CV VIH (c/ml) à l’accouchement (2000-2011) 6 3 < 50 c/ml < seuil * [50-400[ > 400 Avant conception (n = 3 505) 1er trimestre (n = 709) 2ème trimestre (n = 2 810) 3ème trimestre (n = 1 051) (%) *< seuil si CV > 50 c/ml Taux de transmission périnatale Date initiation du traitement ARV CV (c/ml) à l’accouchement Avant conception 1er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre 50-400 < 50 Taux de transmission (%) 0,2 0,4 0,9 2,2 ORa = 3,5 (IC 95 % = 1,7-7,2) Indépendamment du moment d’initiation des ARV p < 0,001 Conclusions : Le taux de transmission périnatale de VIH-1 est virtuellement à zéro chez les mères qui débutent un traitement ARV avant la conception avec CV < 50 c/ml à l’approche de l’accouchement. Ceci justifie : L’initiation d’un traitement ARV le plus précocement possible dès le début de la grossesse ou planifiée au 2ème trimestre de telle sorte que la CV soit < 50 c/ml bien avant l’accouchement. L’objectif de suppression virologique est une CV < 50 c/ml. De plus, la surveillance pédiatrique des enfants exposés de manière prolongée aux ARV pendant la grossesse est nécessaire pour s’assurer de l’innocuité de la stratégie. Chez les 2 651 femmes ayant débuté les ARV avant la conception et ayant une CV < 50 c/ml à l’accouchement, taux de transmission = 0 % (IC 95 % = 0,0-0,1) Mandelbrot L, CROI 2015, Abs. 867

55 Essai PROMISE : la PTME par 2 INTI + LPV/r est plus efficace que ZDV chez des femmes ayant des CD4 élevés (1) Essai randomisé ouvert (13 sites en Afrique, 1 en Inde) Randomisation ante-partum : 3 schémas de PTME A : ZDV + NVPdu à l'accouchement B : ZDV/3TC + LPV/r C : TDF/FTC + LPV/r (bras ajouté dans la V3 de l'étude) Analyses Comparaisons Bras A vs B (toutes femmes, n = 3084) Comparaisons Bras C vs A ou B (pour les femmes incluses dans la V3, n = 1 229) Principales caractéristiques des femmes à l'inclusion Age médian : 26 ans ; africaines : 97 % Age gestationnel médian : 26 sem. Médiane CD4 : 530/mm3 Pas d'exposition antérieure à des ARV : 94 % Fowler MG, CROI 2015, Abs. 31LB

56 Essai PROMISE : la PTME par 2 INTI + LPV/r est plus efficace que ZDV chez des femmes ayant des CD4 élevés (2) Taux de transmission du VIH à J14 Bras A : 25/1326 (1,8 %) Bras B + C : 9/1710 (0,56 %) Bras B : 7/1385 (0,5 %) Bras C : 2/325 (0,6 %) Différence (B + C) vs A : -1,28 % (IC 95 % : -2,11 ; -0,44) Evénements indésirables biologiques maternels de grade 2-4 A vs B : 1 % vs 6 % (p < 0,001) A vs C : 1 % vs 3 % (p = 0,03) Evénements indésirables chez le nouveau-né Pas de différences inter-bras en termes de fréquence d'EI cliniques et biologiques 60 décès avant J14, dont 28 pour la période V3 Pendant V3, décès sous TDF/FTC + LPV/r : 15/341 (4,4 %) ZDV/3TC + LPV/r : 2/346 (0,6 %) p = 0,001 Fowler MG, CROI 2015, Abs. 31LB

57 Essai PROMISE : la PTME par 2 INTI + LPV/r est plus efficace que ZDV chez des femmes ayant des CD4 élevés (3) 27 9 13 7 3 38 20 4 1 35 17 19 2 6 5 10 15 25 30 40 ZDV (Bras A) ZDV/3TC + LPV/r (Bras B) TDF/FTC + LPV/r (Bras C) B vs C p = 0,04 B vs C p = 0,02 A vs C p = 0,04 Tous PN < 2 500 g Age gest. < 37 SA PN < 1 500 g Age gest. < 34 SA % 28 12 13 6 1 3 40 23 21 7 5 10 15 20 25 30 35 45 Tous PN < 2 500 g Age gest. < 37 SA ZDV (Bras A) ZDV/3TC + LPV/r (Bras B) p < 0,001 Différences non significatives PN < 1 500 g Age gest. < 34 SA % Cet essai montre qu'une trithérapie antirétrovirale chez la mère pendant la grossesse permet d'obtenir un taux très bas de transmission du VIH et conforte ainsi les recommandations OMS 2013. Sous trithérapie il y a eu une fréquence plus élevée d'effets indésirables modérés (mais pas d'effets indésirables graves) chez la mère ainsi que plus de naissances prématurées et de petits poids de naissance que sous monothérapie. Enfin, de façon inattendue, il a été observé une fréquence plus élevée de décès pendant les 14 premiers jours de vie chez les nouveau-nés de mères exposées à TDF/FTC que chez ceux nés de mères exposées à ZDV/3TC, ce qui reste à expliquer. Issue de grossesse modérément défavorable Issue de grossesse très défavorable Issue de grossesse modérément défavorable Issue de grossesse très défavorable Fowler MG, CROI 2015, Abs. 31LB

58 La prophylaxie ARV pendant l'allaitement peut entrainer un retard au diagnostic de l'infection par le VIH chez le nourrisson (1) Essai BAN (rappel) Essai randomisé comparant chez 2 369 couples mère-enfant, après un schéma de PTME périnatale par NVPdu + ZDV/3TC pdt 1 semaine NVP chez le nourrisson ARV chez la mère Pas de traitement complémentaire 28 infections par le VIH ont été détectées entre S29 et S48 NVP nourrisson : 13/852 (1,9 %) ARV mère : 9/849 (1,4 %) Témoins : 6/668 (1,2 %) Etude complémentaire Objectif : confirmer que certaines de ces contaminations sont intervenues pendant la période d'allaitement et de prophylaxie et que le diagnostic a été retardé du fait du traitement ARV Méthode : réalisation d'une PCR ADN VIH ultrasensible chez les 9 nourrissons diagnostiqués VIH+ après S28 et ayant eu un prélèvement à S24 avec conservation de PBMC pendant 28 semaines (sevrage entre S24 et S28) King CK, CROI 2015, Abs. 33

59 La prophylaxie ARV pendant l'allaitement peut entrainer un retard au diagnostic de l'infection par le VIH chez le nourrisson (2) Bras Age (j) au sevrage Age (j) aux dates des tests ADN Amplicor 1.5 négatifs, à partir de S12 * Age (j) au premier test ADN Amplicor 1.5 positif Résultat du test ADN ultrasensible sur PBMC à S24 (c/106 PBMC) Retard au diagnostic (j) 1 NVP n-né 203 84, 203, 232, 260, 263 302 Détectable à 179 jours 6,1 copies 123 2 196 85, 196, 254 321 Détectable à 167 jours 4,1 et 5,1 copies 154 3 199 85, 199, 227, 255 299 Détectable à 171 jours 20,1 copies 128 4 ARV mère 84, 196, 224, 252, 293 Indétectable à 167 jours - 5 204 85, 204, 262 303 Détectable à 176 jours 23,5 et 15,4 copies 127 6 197 84, 197 230 Indétectable à 169 jours 7 168 84, 196, 224 257 Détectable à 168 jours 2,1 et 7,5 copies 89 8 Témoin 202 90, 202 240 Détectable à 174 jours 20,1 et 32,7 copies 66 9 172 88, 196, 225, 256 293 Indétectable à 168 jours Une mutation K103N a été observée sur un seul prélèvement (nouveau-né n°2). L'utilisation d'un test ultrasensible (seuil de 1 à 9 c/106 PBMC) a permis de détecter de faibles concentrations d'ADN VIH chez 6 des 9 nourrissons jusqu'à 31 semaines avant la détection par les techniques conventionnelles. Le retard à la détection a été maximal pour les nourrissons exposés à 28 jours de névirapine (médiane 22 semaines), de durée intermédiaire pour les enfants dont les mères étaient sous traitement antirétroviral (médiane 15 semaines), et le plus court pour les enfants du bras témoin (médiane 9 semaines). Ces résultats démontrent que ces contaminations par le VIH initialement détectées après le sevrage de l'allaitement maternel ont, en fait, été acquises antérieurement, pendant la période de l'allaitement et ne sont donc pas la conséquence d'un allaitement poursuivi « clandestinement ». Enfin, si la recherche de l'ADN VIH avait été réalisé 6 semaines après l'arrêt de l'allaitement (comme le recommande l'OMS), le diagnostic d'infection par le VIH aurait été manqué chez 7 des 9 enfants de cette étude. * Les âges en jaune correspondent à la période d'allaitement King CK, CROI 2015, Abs. 33

IV. Traitements antirétroviraux 60 IV. Traitements antirétroviraux 1. Traitements de 1ère ligne

Tenofovir alafenamide (TAF, GS-7340) Prodrogue de ténofovir (1) 61 Tenofovir alafenamide (TAF, GS-7340) Prodrogue de ténofovir (1) Tenofovir alafenamide (TAF) Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Tenofovir (TFV) Lymphocyte Plasma TFV-MP TFV-DP Tube digestif TFV TAF TDF X Les effets indésirables rénaux et osseux de TDF peuvent être significatifs Après administration de TAF 25 mg, les concentrations plasmatiques de ténofovir sont de 90 % inférieures à celles observées après administration de TDF 300 mg, avec conservation de l'activité antivirale Le TAF pourrait donc avoir un impact rénal et osseux moindre que le TDF Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Concentrations plasmatiques et intracellulaires de TFV et TFV-DP 62 Tenofovir alafenamide (TAF, GS-7340) Prodrogue de ténofovir (2) Concentrations plasmatiques et intracellulaires de TFV et TFV-DP TFV dans le plasma (ng/ml), moyenne (SD) TFV-DP intracellulaire, (µM*h) Heures 6 12 18 24 10 100 E/C/F/TDF (n = 29) E/C/F/TAF (n = 36) 500 5 E/C/F/TDF (n = 14) E/C/F/TAF (n = 21) 5 10 15 20 Moyenne géométrique (IC 95 %) 4,1 X X PK TFV à l’équilibre E/C/F/TDF (n = 29) E/C/F/TAF (n = 36) % réduction vs TDF Moyenne AUCtau, ng*h/ml (% CV) 3 410 (25) 297 (20) 91 Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

63 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (1) Critère principal Adultes naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml DFGe > 50 ml/min 1:1 E/C/F/TAF + Placebo E/C/F/TDF (n = 866) E/C/F/TDF + Placebo E/C/F/TAF (n = 867) S0 S48 S96 S144 2 essais randomisés en double aveugle, double placebo 104 (Amérique du nord, Europe, Asie) 111 (Amérique du nord, Europe, Amérique latine) Stratification sur CV VIH, CD4 et région géographique Critère principal : % patients avec CV < 50 c/ml Analyse : ITT, snapshot FDA à S48 Non infériorité (borne 12 %) Tolérance : créatininémie, protéinurie, DMO hanche et rachis Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

Caractéristiques des patients à l'inclusion et devenir 64 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion et devenir E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Age médian, années 33 35 % hommes 85 Médiane CV, log10 c/ml 4,58 % CV > 5 log10 c/ml 23 Médiane CD4, /mm3 404 406 % CD4 < 200 /mm3 13 14 DFGe (C-G), ml/min 117 114 Arrêt de traitement avant S48 45 (5 %) 71 (8 %) Effets indésirables 8 Décès 1 2 Non efficacité 3 Abandon/retrait de consentement 27 34 Autres 7 19 Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

Critère principal de jugement : CV < 50 c/m/ à S48 65 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (3) Critère principal de jugement : CV < 50 c/m/ à S48 Différence (IC 95 %) % En faveur de E/C/F/TAF 4,7 % -0,7 % 2,0 % -12 % +12 % En faveur de E/C/F/TDF E/C/F/TAF est non inférieur à E/C/F/TDF à S48 dans chaque essai Essai 104 : 93 % E/C/F/TAF vs 92 % E/C/F/TDF Essai 111 : 92 % E/C/F/TAF vs 89 % E/C/F/TDF Différence CD4/mm3, S48 - J0 +211 E/C/F/TAF vs +181 E/C/F/TDF (p = 0,02) Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

CV < 50 c/ml en fonction de la CV et des CD4 à J0 66 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (4) CV < 50 c/ml en fonction de la CV et des CD4 à J0 CD4/mm3 E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) 96 112 104 117 703 753 680 750 < 200 ≥ 200 610 672 171 196 174 195 629 670 ≤ 100 000 > 100 000 CV, c/ml 800 866 784 867 Ensemble % Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

67 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (5) Analyse de la résistance E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Patients analysés pour résistance*, n (%) 16 (1,8) 19 (2,2) Mutations primaires Tous, n (%) 7 (0,8) 5 (0,6) Essai 104 3 Essai 111 4 2 Résistance INTI, n Ensemble 7 5 M184V/I isolée 6 M184V/I + K65R 1 Résistance II, n T66A E92Q Q148R Q148R + T66I/A Q148R + E92Q N155H * 2 CV consécutive ≥ 50 c/ml après avoir atteint < 50 c/ml et 2ème CV ≥ 400 c/ml ; ou CV ≥ 400 c/ml à S48 ou en fin d'essai Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

68 Essais évaluant le TAF en 1re ligne d’ARV Analyse de la résistance à S48 (1) Objectif : analyse combinée de la résistance issue de 3 essais phase 2 et 3 (essais 102, 104 et 111) évaluant E/C/F/TAF en 1ère ligne d’ARV Critères de réalisation du génotype de résistance : Réponse virologique sub-optimale 2 CV consécutives avec  < 1 log10 c/ml à partir de S8 Rebond virologique : 2 CV consécutives > 400 c/ml pour étude 102, ou > 50 c/ml pour études 104 et 111 ; 2 CV avec une  > 1 log10 c/ml par rapport au nadir de CV CV > 400 c/ml à la dernière visite après S8 Génotypes et phénotypes réalisés sur l’échantillon de confirmation avec CV > 400 c/ml Mutations associées à la résistance aux II recherchées : T66A/I/K, E92G/Q, T97A, Y143C/H/R, S147G, 148H/R/K, N155H/S 87 % des patients infectés par le sous-type B Margot N, IHDRW 2015, Abs. 6

69 Essais évaluant le TAF en 1re ligne d’ARV Analyse de la résistance à S48 (2) E/C/F/TAF (n = 978) E/C/F/TDF (n = 925) Patients avec critères pour génotypage, n (%) 14 (1,4 %) 16 (1,7 %) Patients avec ≥ 1 mutation de résistance, n (%) 7 (0,7 %) 7 (0,8 %) Résistance INTI, n (%) M184I/V 7 K65R 1 2 K70E Résistance II, n (%) 5 (0,5 %) 4 (0,4 %) T66I E92Q 3 Q148R N155H A noter que même si la prévalence de la résistance est globalement faible dans les essais (< 1 %), en cas d’échec il y a émergence de mutations de résistance aux INTI et II dans 50 % des cas. Incidence de l’émergence de résistance similaire entre E/C/F/TAF et E/C/F/TDF Margot N, IHDRW 2015, Abs. 6

Evénements indésirables 70 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (6) Evénements indésirables % E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Tous EI 90 EI liés au traitement 40 42 EI de grade 3 ou 4 8 9 EI grade 3-4 liés au traitement 1 EI graves 7 EI graves liés au traitement 0,3 0,2 Arrêts liés au traitement 0,9 1,5 Décès 0,2* 0,3† EI les plus fréquents chez ≥ 5 % des patients, % E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Diarrhée 17 19 Nausées 15 Céphalées 14 13 Infection respiratoire haute 11 Rhinopharyngite 9 Fatigue 8 Toux 7 Vomissements 6 Arthralgies 5 Douleurs dorsales Insomnie Eruption cutanée Fièvre Vertiges 4 *AVC (1), intoxication alcoolique (1). †Intoxication alcoolique et drogue illicite (1), infarctus du myocarde (2) Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

Anomalies biologiques 71 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (7) Anomalies biologiques E/C/F/TAF (n = 866) % E/C/F/TDF (n = 867) Toutes anomalies biologiques grade 3 ou 4* 20 Augmentation CPK 7 6 Augmentation LDL (à jeun) 5 2 Hypercholestérolémie (à jeun) 1 Hématurie quantitative Augmentation ASAT Augmentation ALAT Hyper amylasémie 3 Neutropénie < 1000/mm3 *≥ 1% sous E/C/F/TAF Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

72 Essais 104 et 111 : tenofovir alafenamide (TAF) vs TDF (+ E/C/F) en STR, résultats à S48 (8) Conclusions 92 % des patients sous E/C/F/TAF sont en succès virologique à S48 93 % (essai 104) ; 92 % (essai 111) E/C/F/TAF est non inférieur à E/C/F/TDF Les résultats sont reproductibles dans toutes les analyses en sous-groupe Peu d'échecs virologiques (4 %) Résistance < 1 % dans les 2 bras Bonne tolérance du traitement dans les 2 bras Arrêts de traitement pour intolérance rares, dans les 2 bras 0,9 % (8) sous E/C/F/TAF vs 1,5 % (13) sous E/C/F/TDF Aucun cas de tubulopathie proximale Evénements indésirables comparables dans les 2 bras Wohl D, CROI 2015, Abs. 113LB

Modification du DFGe, ml/min (Cockcroft-Gault) 73 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (1) Modification du DFGe, ml/min (Cockcroft-Gault) p < 0,001 Semaines Moyenne des différences 12 24 36 48 10 20 E/C/F/TAF E/C/F/TDF -10 -20 -6,6 -11,2 Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Evénements indésirables rénaux 74 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (2) Evénements indésirables rénaux n (%) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) Evénement Evénements indésirables rénaux avec arrêt de traitement 4 (0,5)* Tubulopathie/syndrome de Fanconi Anomalie biologique Atteinte tubulaire infraclinique† 1 (0,1) Créatininémie (augmentation ≥ 4 mg/l) Hypophosphatémie (diminution ≥ 1 grade) 3 (0,3) 4 (0,5) Glycosurie normo glycémique 2 (0,2) Protéinurie (augmentation ≥ 2 grades) * Insuffisance rénale (2), diminution du DFG (1), néphropathie (1). † Anomalies confirmées dans au moins 2 catégories et à 2 visites successives après l'inclusion Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (3) 75 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (3) Protéine (RPCU) Albumine (RACU) Retinol Binding Protein Beta2- microglobuline p < 0,001 pour toutes les comparaisons Rapports [protéine]/créatinine urinaire 76 133 168 57 -3 -5 9 -32 20 7 51 24 - 50 25 75 E/C/F/TAF E/C/F/TDF Médiane du % de ΔS48 – J0 (Q1, Q3) RPCU = rapport protéinurie/créatininurie. RACU = rapport albuminurie/créatininurie. J0 44 mg/g 5 mg/g 64 μg/g 67 μg/g 101 μg/g 103 μg/g Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Evolution de la DMO entre J0 et S48 76 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (4) Evolution de la DMO entre J0 et S48 Rachis Hanche ‒1,30 p < 0,001 ‒2,86 Moyenne (SD) % Δ S48 – J0 24 48 Semaine 2 -2 -4 -6 ‒0,66 p < 0,001 ‒2,95 24 48 Semaine 2 -2 -4 -6 E/C/F/TAF, n 845 E/C/F/TDF, n 850 797 816 784 773 836 848 789 815 780 767 Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Evolution de la DMO entre J0 et S48 77 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (5) Evolution de la DMO entre J0 et S48 Gain ≥ 3% Gain ou perte < 3 % Perte ≥ 3 % Rachis Hanche E/C/F/TAF (n = 845) E/C/F/TDF (n = 850) Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (6) 78 Essais 104 et 111 : tolérance rénale et osseuse de TAF vs TDF (6) Conclusions Dans ces 2 essais où l'étude de la tolérance rénale et osseuse du traitement constituait un objectif prédéfini, le bon profil de tolérance de TAF a été confirmé Par rapport à TDF, TAF montre : l'absence d'arrêt de traitement pour événement indésirable rénal une diminution significativement plus faible du DFGe une fréquence significativement plus faible de protéinurie, d'albuminurie et de protéinurie tubulaire une diminution significativement moins importante de la DMO (rachis et hanche) Toutes ces observations résultent très vraisemblablement du fait que l'exposition plasmatique au ténofovir (TFV) est 90 % plus basse avec TAF qu'avec TDF Sax P, CROI 2015, Abs. 143LB

STR E/C/F/TAF chez les adolescents Analyse à S24 (1) 79 STR E/C/F/TAF chez les adolescents Analyse à S24 (1) Etude de phase 2/3, ouverte, un seul bras, sur 48 semaines 48 adolescents naïfs d’ARV Age médian : 15 ans (12-17), poids médian : 52 kg (35-89), noirs : 88 %, asiatiques : 12 %, contamination verticale : 67 % Sensibilité génotypique à TFV, FTC, EVG CV moyenne : 4,62 log10 c/ml (dont 21 % > 100 000 c/ml) Médiane CD4 : 452/mm3 (27 % < 350/mm3) DFGe (formule Schwartz) > 90 ml/min/1,73 m2 Schéma de l’étude : 1 cp/j E/C/F/TAF Phase A (n = 23) : PK intensive à S4, analyse des résultats par comité indépendant Phase B (n = 25) après résultats à S4 des patients de la phase A Objectifs PK à l’état d’équilibre des composés de E/C/F/TAF Confirmation des doses de E/C/F/TAF Tolérance (clinique, biologique et DEXA) Efficacité virologique E/C/F/TAF = EVG 150 mg/cobi 150 mg/FTC 200 mg/TAF 10 mg. Kizito H, CROI 2015, Abs. 953

STR E/C/F/TAF chez les adolescents Analyse à S24 (2) 80 STR E/C/F/TAF chez les adolescents Analyse à S24 (2) ASCtau (ng*h/ml) de TAF et TFV (23 adolescents de l’étude et adultes d’autres essais [historique]) 100 200 300 400 500 TAF Adolescents (n = 23) Adultes (n = 539) 243 206 100 200 300 400 Adolescents (n = 23) Adultes (n = 841) TFV 276 293 L’exposition au TFV est < de plus de 90 % à celle observée avec TDF/FTC/EVG/c Les paramètres PK de TAF, TFV, EVG, cobicistat et FTC sont dans les zones de sécurité et d’efficacité observées chez l’adulte Effets indésirables 1 seul EIG possiblement lié au traitement (uvéite résolutive sans arrêt du traitement) EI le plus fréquent : nausées (22,9 %) ; aucun arrêt pour EI Rein, os : évolution à S24 (médiane) : créatininémie : +0,8 mg/l ; DFGe : -20 ml/min/1,73 m2 DMO rachis : +2,8 % (2 patients sur 23 ont une perte > 4 %) ; corps total sans tête : +0,3 % (aucune diminution > 4%) ; évolution minime des Z-scores ajustés CV < 50 c/ml à S24 : 91,3 % (21/23) 2 patients avec CV à 51 et 1010 c/ml à S24 ont CV < 20 c/ml au re-test Kizito H, CROI 2015, Abs. 953

Enfants avec CV < 400 c/ml sous ARV avec ZDV ou d4T 81 Essai Gilead-US-104-352 : efficacité et tolérance de TDF après exposition prolongée chez l'enfant (1) Schéma de l'essai S48 S336 Etude ouverte TDF chez tous les enfants (n = 89) TDF + poursuite des autres ARV (arrêt ZDV ou d4T) Poursuite du traitement en cours avec ZDV ou d4T Enfants avec CV < 400 c/ml sous ARV avec ZDV ou d4T n = 38 n = 41 n = 48 TDF dose/forme Poids (kg) Dose (1 fois/j) Poudre > 10 Jusqu'à 300 mg Comprimé 17 - < 22 150 mg 22 - < 28 200 mg 28 - < 35 250 mg > 35 300 mg Pendant la phase randomisée, CV 400 c/ml à S48 (M = E) TDF : 40/48 (83,3 %) vs ZDV ou d4T : 45/49 (91,8 %), p = 0,23 Pendant la phase d'extension, tous sujets sous TDF, CV < 50 c/ml (M = E) S48 : 61/89 (68,5 %) S192 ; 53/74 (71,6 %) ; S336 : 32/40 (80,0 %) Saez-Llorens X, CROI 2015, Abs.954

82 Essai Gilead-US-104-352 : efficacité et tolérance de TDF après exposition prolongée chez l'enfant (2) Tolérance Pendant la phase randomisée Aucun décès, EIG, arrêt de traitement imputable au traitement de l'essai Pendant la phase d'extension 6/89 arrêts de TDF pour toxicité rénale Diminution du DFG en cohérence avec l'augmentation de l'âge des enfants Augmentation de la DMO Médiane DFGe (ml/min/1,73 m2) DMO : médiane du % de la différence par rapport à J0 163,3 180 160 140 120 20 J0 24 72 168 216 264 312 139,98 Semaines Médiane de la différence : -28,68 ml/min/1,73 m² J0 48 96 144 192 240 336 Semaines 45,7 34,0 20,5 70 50 30 10 -10 Corps entier (CE) CE moins la tête Rachis Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation prolongée de TDF chez l'enfant à partir de 2 ans Saez-Llorens X, CROI 2015, Abs.954

Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (1) 83 Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (1) Essai randomisé de non-infériorité chez des patients naïfs comparant RAL 400 mg bid + DRV/r 800/100 mg qd vs TDF/FTC qd + DRV/r 800/100 mg qd 805 patients inclus : 401 dans le bras RAL + DRV/r et 404 dans le bras trithérapie TDF/FTC + DRV/r 1re analyse de résistance, prévue au protocole : génotype réalisé pour toute CV > 500 c/ml à partir de S321 Objectifs Analyse élargie de la résistance à l’échec : CV > 50 c/ml confirmée ou toute CV isolée ≥ 500 c/ml à ou après S32 (séquençage Sanger) Déterminer les facteurs associés à l’émergence de mutations de résistance Lors de la présentation princeps à la CROI 2014 des premiers résultats de résistance avaient été présentés, cette étude présente les résultats complets de l’analyse de la résistance par technique classique de génotypage de résistance. 1. Raffi F. Lancet 2014 384:1942-51 ; Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 21

Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (2) 84 Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (2) RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r N patients avec critères pour génotype  69 58 N génotype avec au moins 1 gène amplifié 61 49 N patients avec émergence ≥ 1 mutation majeure de résistance (liste IAS) 17* Transcriptase Inverse** 3/53 (5,7 %) Protéase 1/57 (1,8 %) Intégrase 14/55 (25,5 %) * 1 patient avec 2 mutations majeures IAS (1 INTI + 1 II) ** seulement INTI, pas de INNTI La CV médiane à l’échec n’était pas différente entre les patients en échec virologique avec ou sans mutations dans l’intégrase : 615 c/ml (IQR = 192-14 864) vs 361 c/ml (IQR = 137-990) ; p = 0,27 Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 21

Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (3) 85 Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (3) Emergence de mutations de résistance dans le bras RAL + DRV/r chez 17 patients (3,5 % ; IC 95 % = 1,9-5,8) Profils de résistance des 4 patients présentant une résistance aux INTI et/ou IP (bras RAL + DRV/r) Pt Génotype de résistance Temps CV (c/ml) TI* Protéase* Intégrase Traitement ARV suivant CV à S96 (c/ml) 1 S47 247 L76V RAL + DRV/r < 50 2 S38 294 M41L TDF/FTC + DRV/r 3 S65 3 800 K65R 4 S24 64 041 N155H - S80 176 M184I 107 * Aucune de ces mutations de résistance dans la TI et la protéase n’était présente à J0 (par technique standard) Les patients en jaune sont ceux qui n’ont pas changé de traitement Les patients en orange sont ceux qui avaient eu un test génotypique de résistance dans la première analyse de la résistance Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 21

Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (4) 86 Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (4) Profils de résistance des 13 patients avec une résistance seulement aux II (bras RAL + DRV/r) Génotype de résistance Temps CV (c/ml) Intégrase Traitement ARV suivant CV à S96 (c/ml) 5 S58 60 Y143C TDF/FTC + DRV/r 90 6 S32 85 N155H < 50 7 S34 148 Pas de traitement après S67 227 185 8 S64 192 68 9 S62 406 10 S29 442 N155H + Q148R Donnée manquante 11 S49 498 RAL + DRV/r 12 S80 731 ABC/3TC + DRV/r 13 1 311 14 1 900 TDF/FTC + ETR 15 S21 14 864 TDF/FTC + EFV 16 S19 52 857 ZDV/3TC + DRV/r + NVP 17 S74 129 000 50 En rouge : les CV comprises entre 50 et 200 c/ml pour lesquelles une mutation majeure de résistance a été retrouvée dans l’intégrase. Les patients en jaune sont ceux qui n’ont pas changé de traitement Les patients en orange sont ceux qui avaient eu un test génotypique de résistance dans la première analyse de la résistance Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 21

Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (5) 87 Essai NEAT 001 / ANRS 143 Analyse de la résistance (5) La fréquence de mutations de résistance dans l’intégrase à l’échec est associée à la CV à J0 (p = 0,006) Pas d’association avec CD4 à J0 ou CV à l’échec Conclusion RAL + DRV/r en 1re ligne est associé à la sélection de mutations de résistance aux II, observée chez 25 % des patients en échec virologique (3,5 % des patients randomisés dans ce bras) Les patients avec une CV élevée à J0 sont particulièrement à risque Chez 4/14 patients, sélection d’une mutation majeure aux II malgré une CV entre 50 et 200 c/ml à l’échec  intérêt du génotype même à des CV faibles CV J0 (c/ml) < 100 000 100 000 - 500 000 > 500 000 % patients en échec avec mutations intégrase 7,1 % (1/14) 21,4 % (6/28) 53,8 % (7/13) Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 21

Patients VIH+ naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml 88 Essai LATTE : phase 2b de cabotégravir par voie orale - Résultats à S96 (1) Essai de phase 2b, de recherche de dose en aveugle partiel S24 S48 S96 Patients VIH+ naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml CD4 ≥ 200/mm3 2 INTI + CAB 30 mg qd 2 INTI + CAB 10 mg qd Phase d’induction 2 INTI + CAB 60 mg qd Phase de maintenance RPV 25 mg + CAB 10 mg qd 2 INTI + EFV 600 mg qd RPV 25 mg + CAB 30 mg qd RPV 25 mg + CAB 60 mg qd J1 Stratification sur CV et INTI choisis par l’investigateur (ABC/3TC ou TDF/FTC) Si CV < 50 c/ml à S20 : passage à la phase de maintenance à S24 Critère principal : pourcentage CV < 50 c/ml à S48 (FDA snapshot), présenté à la CROI 2014 (Margolis D, Abs. 91LB) Margolis D, CROI 2015, Abs. 554LB

Caractéristiques à l’inclusion et situation à S48 89 Essai LATTE : phase 2b de cabotégravir par voie orale - Résultats à S96 (2) Caractéristiques à l’inclusion et situation à S48 CAB 10 mg (n = 60) CAB 30 mg (n = 60) CAB 60 mg (n = 61) CAB total (n = 181) EFV 600 mg (n = 62) Sexe Hommes 95 % 97 % 93 % 98 % CV Médiane, log10 c/ml 4,28 4,18 4,35 4,34 > 100 000 c/ml 13 % 12 % 20 % CD4 Médiane, /mm3 415 404 420 416 INTI choisis par investigateur à J0 TDF/FTC ABC/3TC 62 % 38 % 61 % 39 % Sortie d’essai à S96 pour événement indésirable pour manque d’efficacité pour réponse virologique insuffisante pour échec virologique pour autre raison 14 (23 %) 1 5 3* (5 %) 2 8 12 (20 %) 1 2 0 9 9 (15 %) 4 2 1** (2 %) 1 3 35 (19 %) 6 9 4 (2 %) 5 20 21 (34 %) 5 1*** (2 %) 4 7 CV à S20 = * : 51, 107, 189 c/ml ; ** : 108 c/ml ; *** : 146 c/ml Margolis D, CROI 2015, Abs. 554LB

CAB : réponse globale = 87 % 90 Essai LATTE : phase 2b de cabotégravir par voie orale - Résultats à S96 (3) CV < 50 c/ml (ITT-E, snapshot) J0 100 4 8 12 16 24 28 32 36 40 48 60 72 84 96 80 20 75 68 63 EFV = 74 % CAB : réponse globale = 87 % Phase d’induction Phase de maintenance % CAB 10 mg (n = 60) CAB 30 mg (n = 60) CAB 60 mg (n = 61) EFV 600 mg (n = 62) sem. Réponse globale CAB : 76 % Margolis D, CROI 2015, Abs. 554LB

91 Essai LATTE : phase 2b de cabotégravir par voie orale - Résultats à S96 (4) Echecs virologiques (réduction < 1 log10 c/ml de la CV à S4 ou CV confirmée ≥ 200 c/ml à partir de S16) CAB EFV Phase d’induction n = 181 n = 62 Echec virologique 3* (2 %) 4 (6 %) Phase de maintenance n = 160 n = 47 4 ** (2,5 %) 2 (4 %) Génotype intégrase 3 1 Mutation R II 1 (Q148R) Génotype TI 4 Mutations R INTI Mutations R INNTI 3 (K101E ; E138Q ; K101E + E138A) * 1 EV avec chaque dose de CAB (pas d’émergence de mutation de résistance) ** CAB 10 mg : émergence mutations R à S48 avec FC CAB = 3, FC RPV = 2 CAB 10 mg : émergence mutations INNTI mais pas II CAB 10 mg : pas de confirmation échec, mutation INNTI, pas de mutation II CAB 30 mg : échec à S36 sans émergence mutation INNTI (intégrase non amplifiée) Margolis D, CROI 2015, Abs. 554LB

92 Essai LATTE : analyse d’un échec virologique de CAB 10 mg + RPV à S48 (1) Un patient en échec virologique avec émergence de mutations de résistance à S48 dans l’essai LATTE (bras CAB 10 mg + RPV) CV plasmatique (log10 c/ml) Sensibilité phénotypique aux II de virus construits par mutagénèse dirigée (Fold-change) 48 1 2 3 4 5 CAB + TDF/FTC CAB + RPV Q148R IN E138Q TI Semaines 12 24 36 Concentrations plasmatiques suboptimales de CAB et de RPV Mutation CAB DTG RAL EVG Y143C 1,1 0,95 3,2 1,5 Y143H 0,89 1,8 Y143R 1,4 16 Q148H 0,86 0,97 13 7,3 Q148K 5,6 83 > 1 700 Q148R 5,1 1,2 47 240 N155H 0,99 11 25 Fold-change virus Q148R CAB >> DTG (facteur 4) Dudas K, IHDRW 2015, Abs. 13

93 Essai LATTE : analyse d’un échec virologique de CAB 10 mg + RPV à S48 (2) Demi-vie de dissociation du mutant Q148R avec CAB fortement diminuée par rapport au virus sauvage Mutation CAB DTG RAL EVG Sauvage 51 71 8,8 2,7 Q148H 6,3 5,2 0,2 Q148K 2,0 11 0,3 ND Q148R 2,2 9,2 0,4 Demi-vie de dissociation virus/intégrase (heures) Les mutations E138Q (TI) et Q148R (intégrase) sont présentes sur le même génome viral pour tous les clones analysés (n = 25) Sensibilité phénotypique des clones (Fold-change) Mutation CAB RAL RPV E138Q - 1,83 Q148R 3,08 30 La sensibilité phénotypique du virus issu du patient en échec de CAB est similaire à celle déterminée à partir du virus construit par mutagénèse dirigée. Conclusions Impact du codon 148 sur la sensibilité phénotypique à CAB Possible interaction stérique entre CAB et le codon 148 de l’intégrase Dudas K, IHDRW 2015, Abs. 13

94 Essai LATTE : phase 2b de cabotégravir par voie orale - Résultats à S96 (5) Tolérance Effets indésirables neuropsychiatriques plus fréquents avec EFV Céphalées plus fréquentes avec CAB (22 %) qu’avec EFV (11 %) mais de façon prédominante de grade 1 et 2, sans arrêt du traitement 2 arrêts pour EI dans le bras EFV (vertiges) 2 arrêts pour EI dans le bras CAB 60 mg (élévation ALAT S4 et S8) Conclusions Bonne efficacité en maintenance de CAB + RPV par voie orale CAB 10 mg/jour < 30 mg/j ou 60 mg/j Tolérance satisfaisante Profil efficacité-tolérance conduit à privilégier 30 mg/j Emergence de résistance 3 patients du bras CAB 10 mg 1 patient du bras CAB 30 mg Margolis D, CROI 2015, Abs. 554LB

IV. Traitements antirétroviraux 95 IV. Traitements antirétroviraux 2. Traitements chez les patients pré-traités

Essai ROCnRAL ANRS 157 : facteurs associés à l’échec virologique (1) 96 Essai ROCnRAL ANRS 157 : facteurs associés à l’échec virologique (1) Essai pilote, RAL + MVC chez 44 patients en succès virologique et présentant une lipohypertrophie clinique 5 échecs virologiques  manque de robustesse virologique de RAL + MVC malgré une bonne observance et un bénéfice au niveau lipidique Patients ayant arrêté la stratégie RAL + MVC pour échec virologique   J0 Echec virologique Pt ARV précédent Durée CV < 50 c/ml (années) CD4 (/mm3) Sous-type Tropisme ADN (Sanger) Virus X4 ADN (UDS) Mutations intégrase Temps CV (c/ml) Cmin (ng/ml)* Tropisme ARN 1 TDF/FTC/EFV 9,5 477 B CCR5 3,1 % Non S4 105 RAL = 21 MVC = 13 S8 2 973 2 DRV/r 7,5 832 0,0 % S16 8 972 RAL = 1 960 MVC = 160 Y143C CXCR4 S20 1 453 3 TDF/FTC/DRV/r 9,8 893 1,7 % 69 RAL = 56 MVC = 104 N155H 8 070 4 3,6 601 CRF02_AG S12 27 434 RAL = 121 MVC = 28 259 5 6,6 954 375 RAL = 87 MVC = 105 F121Y S22 2 820 Essai phase 2, pilote, simple bras, multicentrique dont l’objectif était d’évaluer la capacité d’une bithérapie RAL + MVC à maintenir une CV < 50 c/ml à S24 chez des patients en succès virologique et présentant une lipohypertrophie clinique (n = 44). Arrêt de l’étude en raison de survenue de 5 échecs virologiques. Aucun virus minoritaire résistant aux II détecté à J0 dans les PBMC chez les patients en échec virologique. Virus X4 minoritaires détectés à J0 chez 2 patients en échec : Patient 1 : virus X4 présents à 3,1 % à J0 dans l’ADN mais R5 à l’échec. Patient 3 : virus X4 présents à 1,7 % à J0 dans l’ADN et X4 à l’échec. 2 patients (N°1 et 3) avec virus X4 minoritaire détectés dans l’ADN à J0, aucun virus minoritaire résistant aux II à J0 dans les PBMC Soulié C, CROI 2015, Abs. 564 ; IHDRW 2015, Abs. 30

Essai ROCnRAL ANRS 157 : facteurs associés à l’échec virologique (2) 97 Essai ROCnRAL ANRS 157 : facteurs associés à l’échec virologique (2) Virus minoritaires résistants détectés par UDS dans l’ADN à J0 (virus X4 > 2 % et/ou virus minoritaires résistants aux II > 1 %) Patient Sous-type Virus X4 (UDS) Mutations intégrase (UDS) Réponse virologique A B 3,1 % Aucune Echec 3,5 % Succès C 7,3 % Aucune  D 0,0 % E138K (4,8 %) E 0,1 % G140S (2,6 %)  F E138A/K (1,0 %) Conclusions La présence de virus minoritaires dans l’ADN à J0 ne permet pas d’expliquer l’échec virologique à l’exception d’un cas Aucun facteur prédictif de l’échec n’a pu être identifié Soulié C, CROI 2015, Abs. 564 ; IHDRW 2015, Abs. 30

% VMR à J0 et à l’échec virologique par UDS 98 Pas d’impact des virus minoritaires résistants aux INNTI sur la réponse à un traitement avec RPV Objectif : évaluer l’impact des virus minoritaires résistants (VMR) présents à J0 sur la réponse virologique à un traitement à base de RPV Patients et méthode Etude randomisée STaR : TDF/FTC/RPV vs TDF/FTC/EFV en 1re ligne UDS à J0 (n = 68) et à l’échec (n = 24) % VMR à J0 et à l’échec virologique par UDS EV dans l’étude TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EFV Témoin : pas d’EV n 24 9 44 A J0 mutations TI 25 % 11 % 18 % A J0 mutations INNTI 13 % A l’EV mutations INNTI 86 % 67 % - Chez les patients en échec porteurs de VMR à J0, aucun des VMR détecté à l’échec, à l’exception d’une mutation M184V chez 1 patient (codon différent : GTA à J0 et GTG à l’échec) chez 3 patients (2 TDF/FTC/RPV et TDF/FTC/EFV) détection de VMR additionnels à l’échec par UDS (Sanger négatif) Conclusion : la présence de VMR n’est pas associée à un risque accru d’échec virologique sous TDF/FTC/RPV en 1re ligne Porter DP, CROI 2015, Abs. 605 ; IHDRW, Abs.26

Proportion de patients (%) 99 Impact sur la virémie résiduelle d’un changement d’ARV vers TDF/FTC/RPV Cohorte observationnelle monocentrique (n = 116 patients, CV < 50 c/ml) Les génotypes ARN historiques montrent : 28 % des virus avec au moins 1 mutation INTI et/ou INNTI 5 % des virus résistants à 1 des ARV TDF/FTC/RPV (n = 6) % patients CV < 1 c/ml = 70 % à J0 de TDF/FTC/RPV, % qui reste stable au cours de la 1ère année de ce traitement 92 %, 93 % et 91 % des C24h de TFV, FTC et RPV > valeurs cibles Pas de corrélation entre C24h et virémie résiduelle Pas d’échec virologique CV < 1 c/ml maintenue jusque S48 chez 6/6 patients malgré un virus résistant à 1 des ARV TDF/FTC/RPV Proportion de patients (%) J0 S12 S24 S36 S48 20 40 60 80 100 < 1 c/ml 1-50 c/ml > 50 c/ml Dans cette étude les CV ont été déterminées par la technique COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test, v2.0. Une CV < 1 c/ml était définie par l’absence d’un signal PCR par cette technique. Les virus résistants à un ARV TDF/FTC/RPV : 3 M184I/V. 1 M230I. 1 M184V + D67N/T69D/L210W/T215F. 1 M184V + M230I. Charpentier C, IHDRW 2015, Abs.14

Intérêt d’un génotype ADN avant de changer les ARV chez les patients en succès virologique 100 Objectif : évaluer l’apport d’un génotype ADN proviral chez les patients en succès virologique depuis plusieurs années en cas de changement d’ARV Etude n Délai médian entre génotypes ARN et ADN (années) Boukli N 76 5,8 (IQR = 2,1-7,4) Concordance ARN/ADN pour 78,9 % des mutations Discordance ADN+/ ARN- pour 6 mutations (7,9 %) Lambert-Niclot S 244 Patients sans échec virologique( EV) : 2,5 (IQR = 0,8-4,4) Patients avec EV : 3,6 (IQR = 1,8-5,7) % virus avec des mutations à une des molécules TDF/FTC/RPV : chez les patients sans EV historique : 8 % et 9 % dans les génotypes ARN et ADN chez les patients avec 1 EV historique : 60 % et 45 % dans les génotypes ARN et ADN Ferré V 69 3,9 (IQR = 2,4-5,3) Concordance ARN/ADN pour les virus non défectifs : 80 % pour la TI et 87 % pour la protéase Concordance ARN/ADN pour les virus défectifs : 45 % pour la TI et 31 % pour la protéase Dans l’étude de Ferré V. les virus sont considérés défectifs si ils présentent 1 codon stop dans la séquence de la TI ou de la protéase. Bonne concordance globale entre génotypes ADN et ARN Concordance ADN/ARN  chez les patients ayant eu un échec virologique antérieur et ceux porteurs de virus défectifs Boukli N, IHDRW 2015, Abs. 4 ; Lambert-Niclot S, IHDRW 2015, Abs. 22 ; Ferré V, IHDRW 2015, Abs. 16

101 Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r en 2ème ligne en Afrique de l’Est – Résultats à S144 (1) Rappel des résultats à S96* 1 277 patients ≥ 12 ans en échec de 1ère ligne de 2 INTI + INNTI Randomisation en ouvert : (2-3 INTI + LPV/r) ou (RAL + LPV/r ) ou LPV/r monothérapie après 12 semaines d’induction par RAL + LPV/r Evolution favorable à S96 (survie sans événement OMS de type 4, CD4 > 250/mm3, CV < 10 000 c/ml ou > 10 000 c/ml sans développement de résistance à IP) : 60 % vs 64 % vs 55 % (différences non significatives) CV < 400 c/ml à S96 : 86 % vs 86 % vs 61 % (p < 0,001) EI grade 3-4 : pas de différence A S144 Evolution favorable : 67 % (INTI + IP) vs 67 % (RAL + IP) vs 63 % (IP mono), p = 0,29 NB : bras IP/r mono ré-intensifié par 2 INTI après suivi médian de 124 semaines Réponse CD4 et tolérance identiques dans les différents bras Au vu des résultats S96, le comité indépendant a recommandé d’intensifier le bras LPV/r mono, en réintroduisant 2 INTI. * Paton NI, EARNEST Trial Group. NEJM 2014;371:234-47. Hakim J, CROI 2015, Abs. 552

Caractéristiques initiales des 1 277 patients randomisés 102 Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r en 2ème ligne en Afrique de l’Est – Résultats à S144 (2) Caractéristiques initiales des 1 277 patients randomisés % ou médiane IQR Age (ans) 37 31 - 44 Femmes 58 % CD4/mm3 avant traitement ARV 62 23 - 145 Durée ARV (ans) 4 2,6 - 5,4 CD4/mm3 à l’inclusion 71 30 - 146 CV (c/ml) à l’inclusion 69 782 23 183 - 194 690 CV > 100 000 c/ml 42 % Suivi Clinique et CD4 toutes les 12-16 semaines CV : mesure annuelle et analyse centralisée Etude de la résistance aux visites annuelles pour tous les échantillons avec CV > 1 000 c/ml dans le laboratoire central Hakim J, CROI 2015, Abs. 552

103 Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r en 2ème ligne en Afrique de l’Est – Résultats à S144 (3) Semaines INTI + LPV/r RAL + LPV/r LPV/r mono* % 61 % 81 % 20 40 60 80 100 4 12 24 36 48 64 96 112 128 144 78 % 86 % * réintensification par INTI possible après S96 CV < 400 c/ml Prévalence de la résistance (niveau élevé ou intermédiaire) à S144 Résistance interprétée selon l’algorithme de Stanford. INTI + LPV/r RAL + LPV/r LPV/r mono Résistance LPV 2,4 % 2,7 % 11,0 % Résistance INTI (sauf 3TC/FTC) 3,4 % 0,3 % 2, 5 % Résistance RAL - 6,7 % Hakim J, CROI 2015, Abs. 552

CV < 400 c/ml selon le nombre d’INTI actifs* 104 Essai EARNEST : 3 schémas avec IP/r en 2ème ligne en Afrique de l’Est – Résultats à S144 (4) CV < 400 c/ml selon le nombre d’INTI actifs* CV < 400 c/ml selon le GSS des INTI LPV/r + INTI (0) (n =149) LPV/r/INTI (1) (n = 86) LPV/r + INTI (2-3) (n = 17) LPV/r + RAL (n = 280) LPV/r monothérapie (n = 374) 88 % 77 % 85 % 81 % Semaines 20 40 60 80 100 12 24 36 48 64 96 144 128 112 % 61 % 20 40 60 80 100 12 24 36 48 64 96 144 Semaines 61 % 89 % 73 % 83 % 81 % LPV/r + INTI (GSS = 0) (n = 86) LPV/r/INTI (GSS = 0,25-0,75) (n = 140) LPV/r + INTI (GSS > 2) (n = 21) LPV/r + RAL (n = 280) LPV/r monothérapie (n = 374) LPV/r + INTI (GSS = 1-1,75) (n = 59) Même lorsque les INTI sont résistants, l’association LPV/r + INTI reste la meilleure combinaison de seconde ligne, équivalente à l’addition d’une nouvelle classe (LPV/r + RAL) et supérieure à IP/r seul. La relation paradoxale entre résistance et suppression virologique est probablement liée principalement à la non observance chez les patients avec INTI actifs et peut être aussi à un effet capacité réplicative réduite. Dans les pays à faible revenu, le choix d’un traitement de seconde ligne après échec de 2 INTI + 1 INNTI peut se faire sans génotype, en privilégiant le maintien (ou changement) d’INTI, en association à 1 IP/r, et avec un renforcement de l’observance. Les résultats de cette étude sont en tous points superposables à ceux de l’essai SECOND LINE (Boyd MA. Lancet HIV 2015, in press). * Algorithme de Stanford (sensible ou R faible niveau) Globalement, p < 0,0001 Au sein du groupe LPV/r + INTI, p = 0,02 Globalement, p < 0,0001 Au sein du groupe LPV/r + INTI, p = 0,007 Conclusion : le succès virologique est meilleur si les INTI sont résistants ou partiellement actifs. Ceci reflète l’importance de l’observance (+ capacité réplicative virale réduite) Paton N, CROI 2015, Abs. 119

105 Retrait des INTI chez les patients sous multithérapie en succès virologique (1) Etude multicentrique, randomisée, ouverte, Espagne 90 patients HBs- , avec ≥ 1 échec virologique, CV < 50 c/ml ≥ 6 mois, sous traitement ARV stable > 6 mois, comportant ≥ 2 ARV actifs dont 1 IP/r et ≥ 1 INTI non ou incomplètement actifs Randomisation : poursuite traitement en cours avec maintien ou retrait des INTI non ou incomplètement actifs Critère principal : CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot), borne de non-infériorité à -12 % Caractéristiques population : 80 % hommes, 40 % VHC+ moyenne CD4 : 542/mm3 durée moyenne ARV : 16,2 ans nombre moyen lignes ARV : 10,4 nombre moyen d’IP reçus : 3,9 nombre médian échecs virologiques : 3 (1 - 4) Llibre JM, CROI 2015, Abs. 553

106 Retrait des INTI chez les patients sous multithérapie en succès virologique (2) Maintien INTI (n = 45) Retrait INTI (n = 45) ARV dans le traitement à la randomisation Nombre = 3 - 4 – 5 42 % - 53 % - 4 % 40 % - 49 % - 11 % IP/r = DRV/r - ATV/r - LPV/r - autre 33 - 4 - 5 - 3 32 - 8 - 2 - 3 Antécédent Mutation de résistance à INTI M184V/I 78 % 87 % T215F/Y 47 % 57 % Nombre médian TAM 3 Nombre INTI retirés : 1 ; 2 - 32* ; 13** Interruption avant S48 1 CV < 50 c/ml à S48 97,8 % 91 % Différence : - 6,7 % (IC 95 % - 17,4 % ; 4,1 %) EI grade 3-4 5 1 patiente du groupe « retrait » sous ART avec RAL en succès depuis 5 ans : échec à S48 avec développement mutations II N155H + T97A. * TDF = 12, FTC = 9, 3TC = 8, ABC = 2, ddI = 1 ; ** TDF/FTC = 9, ABC/3TC = 3, ABC + TDF = 1 Chez les patients multiprétraités, sous traitement ARV efficace comportant > 2 ARV actifs, dont 1 IP/r, le retrait des INTI n’est pas non inférieur à leur maintien Toutefois, la réintroduction des INTI en cas de rebond était le plus souvent efficace Llibre JM, CROI 2015, Abs. 553

IV. Traitements antirétroviraux 107 IV. Traitements antirétroviraux 3. Nouveaux antirétroviraux

108 Une molécule eCD4-Ig protège durablement face à plusieurs inoculations de SHIV (1) Protéine de fusion entre une Ig CD4 et une petite molécule sulfopeptide mimétique du CCR5 Liaison à 2 monomères du trimère d’enveloppe sur des régions distinctes du trimère Liaison sur des régions conservées Le composé CCR5-mimétique peut favoriser des changements irréversibles dans les trimères d’enveloppe Activité in vitro plus puissante que celle de la majorité des Ac neutralisants sur une grande diversité de souches VIH (VIH-1, VIH-2 et SIV) Objectif : tester l’efficacité de cette protéine de fusion qui inhibe l’entrée du virus dans la cellule cible à protéger de l’infection SHIV dans le modèle rhésus macaque eCD4-Ig lgG1 Fc CCR5 tyrosine sulfate « mim » CD4 Cette étude a été publiée récemment : Gardner MR. et al. Nature. 2015 Feb 18. [Epub ahead of print]. Farzan M, CROI 2015, Abs. 163

109 Une molécule eCD4-Ig protège durablement face à plusieurs inoculations de SHIV (2) Inoculation de 4 singes rhésus macaques par du SHIV, administration simultanée de la molécule eCD4-Ig délivrée par un vecteur adénovirus (AAV) (1 seule dose) Répétition des inoculations de SHIV par voie IV à doses croissantes ARN SIV (c/ml) Contrôle 173-10 198-10 277-10 322-10 Semaines post-eCD4-Ig Rh-eCD4-Ig 180-10 181-10 265-10 431-10 Dose (pg) p27 2 20 200 400 800 1 600 3 200 108 107 106 105 104 103 102 101 8 24 32 40 48 56 60 16 Cette molécule et ces résultats sont très intéressants sur le plan conceptuel pouvant s’apparenter à une stratégie de type vaccinale. Expression stable de la molécule eCD4-Ig pendant plus d’un an L’administration de la molécule eCD4-Ig protège les 4 singes de 6 inoculations SHIV Farzan M, CROI 2015, Abs. 163

110 GS-9620, agoniste de TLR7 réduit la taille du réservoir viral chez le rhésus macaque (1) Rationnel : les Toll-like receptor 7 (TLR7) sont exprimés sur les cellules dendritiques et les lymphocytes B, leur activation conduit à une  de la présentation de l’antigène  de l’activation des cellules NK, CD4 et CD8 Objectif : évaluer la capacité de GS-9620, agoniste de TLR7, à réactiver le réservoir viral Méthode Inoculation par voie intra-rectale de SIVmac251 à 4 singes rhésus macaques (groupe placebo n = 6) Initiation des ARV à J65 post-infection (TDF + FTC + DTG sc qd) Début de GS-9620 à J320 : per os en escalade de dose (1 dose/sem. pendant 7 sem.) Critère principal : changement dans la cinétique de la CV plasmatique après arrêt des ARV Whitney JB, CROI 2015, Abs. 108

Jours après la 1ère dose de l’agoniste de TLR7 111 GS-9620, agoniste de TLR7 réduit la taille du réservoir viral chez le rhésus macaque (2) Résultats Mise en évidence de l’activation des cellules CD4 et CD8 Virémie plasmatique transitoire induite par l’agoniste du TLR7 1 2 3 7 14 15 16 17 21 28 29 30 31 35 42 43 44 45 49 56 57 58 59 63 70 71 72 73 77 84 85 86 87 91 Jours après la 1ère dose de l’agoniste de TLR7 ARN SIV plasmatique (log10 c/ml) 2/4 4/4 Animal avec une CV > 50 c/ml (n) Limite de détection (50 c/ml) Dose GS-9620 (mg/kg) Dose (#) 0,3 6 5 4 0,1 0,2 Whitney JB, CROI 2015, Abs. 108

112 GS-9620, agoniste de TLR7 réduit la taille du réservoir viral chez le rhésus macaque (3) ++ de l’ADN SIV chez 3 singes sur 4 traités par GS9620 PBMC J0 ARV Arrêt ARV 100 200 300 ADN SIV c/106 cellules Ganglions lymphatiques Colon ADN SIV c/106 cellules 100 200 300 ADN SIV c/106 cellules J0 ARV Arrêt ARV 100 200 300 J0 ARV Arrêt ARV Whitney JB, CROI 2015, Abs. 108

113 GS-9620, agoniste de TLR7 réduit la taille du réservoir viral chez le rhésus macaque (4) 1 Temps depuis inoculation SHIV (jours) ARN SIV plasmatique (log10 c/ml) 50 100 150 200 250 315 335 355 375 395 415 435 455 475 2 3 4 5 6 7 8 Traitement ARV Placebo (n = 6) Agoniste de TLR7 (n = 4) 0,1 0,2 0,3 mg/kg Initiation d’études cliniques avec l’agoniste de TLR7 GS-9620 chez les patients traités par ARV en succès virologique. A l’arrêt des ARV Pas de différence dans la cinétique de rebond de la CV Différence dans le niveau du rebond de CV : 0,5 log10 c/ml plus faible dans le groupe traités vs le groupe placebo Whitney JB, CROI 2015, Abs. 108

GS-9620, agoniste de TLR7 Activité sur PBMCs de patients VIH+ (1) 114 GS-9620, agoniste de TLR7 Activité sur PBMCs de patients VIH+ (1) GS-9620, agoniste de TLR7 Modèle macaques infectés par SIV sous traitement ARV suppressif : un analogue de GS-9620 induit virémie plasmatique et réduit ADN viral dans les PBMC et les tissus (Whitney JB. CROI 2015, Abs. 108) Etude ex vivo de GS-9620 sur l’activation du VIH dans les PBMCs de 18 patients VIH sous ARV (CV < 50 c/ml > 1 an) PBMCs isolés et mis en culture en présence de GS-9620 (100 ou 1000 nM) ou de DMSO (solvant), et d’ARV Mesures de : cytokines, chimiokines et ARN VIH du surnageant J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 GS-9620 + ARV Cytokines/chimiokines ARN VIH Isolement PBMC Pic de réponse Cytokine/chimiokine Pic réponse ARN VIH Analyse surnageant TLR7 = Toll-like receptor 7. Joue un rôle important dans la reconnaissance des pathogènes et l’activation de l’immunité innée. Sloan D, CROI 2015, Abs. 417

GS-9620, agoniste de TLR7 Activité sur PBMCs de patients VIH+ (2) 115 GS-9620, agoniste de TLR7 Activité sur PBMCs de patients VIH+ (2) Activation VIH dans PBMCs par GS-9620 : ≥ 2 fois chez 72 % des donneurs (moyenne géométrique : 9,1 fois) Corrélation entre niveau d’activation VIH et pic IP-10 et I-TAC Le traitement par GS-9620 réduit la réponse ultérieure du réservoir latent à l’activation médiée par un agoniste de la protéine kinase C (PKC) J0 : PBMCs patients VIH+ sous ART, cultivés avec DMSO ou GS-9620 J7 : isolement CD4 totaux et mise en présence de agoniste PKC (indolactam 1µM) J10 : quantification ARN VIH du surnageant 7 jours 3 jours 1ère stimulation (activation du réservoir) 2nde stimulation (quantification réservoir inductible ) Donneur A Donneur B Donneur C Donneur D 0,43** 0,25* 2,7 0,07** 101 102 103 104 105 ARN VIH (c/ml) des CD4 DMSO GS-9620 100 nM GS-9620 LDD * p < 0,05 ; ** p < 0,001 Rapport ARNv Début des essais cliniques de phase 2a. Conclusion Le GS-9620 diminue le réservoir (3 donneurs/4) après restimulation par agoniste PKC Sloan D, CROI 2015, Abs. 417

GSK2838232, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération 116 GSK2838232, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération Nouvel inhibiteur de maturation de 2nde génération dont l’activité n’est pas impactée par la présence de polymorphismes dans les sites de clivage CA/Sp1 à la différence du bévirimat Virus avec mutation V370A CI50 = 0,71 nM (vs 5 200 pour BVM) Activité in vitro sur des virus de sous-type A, B, C et CRF01_AE CI50 < 5 nM pour 97 des 101 virus testés in vitro Médiane CI50 = 1,6 nM (extrêmes = 0,8 - 4,3) Pas de différence d’activité selon pré-exposition aux IP Amélioration du profil virologique in vitro en faveur du développement clinique O OH H HO N GSK2838232 Bevirimat (BVM) O H OH HO Jeffrey J, CROI 2015, Abs. 538

117 BMS-955176, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération en phase 2a (1) BMS-955176 : inhibiteur de maturation de 2ème génération Actif sur des virus présentant des polymorphismes au niveau du site de clivage CA/Sp1 Sensibilité phénotypique conservée sur des virus avec des mutations sur les sites de clivage V362I, Q369H et V370A/M Taux de clivage CA/Sp1 plus lent avec BMS-955176 vs bénirimat : vitesse de clivage corrélée à la réponse antivirale Demi-vie de dissociation plus longue : Avec le virus sauvage : 51 min BMS-955176 vs 41 min pour bévirimat Avec le mutant V370A : 36 min pour BMS-955176 vs 2,9 min pour bévirimat Amélioration du profil virologique et de l’activité antivirale  essai phase 2a en cours Les inhibiteurs de maturation agissent en inhibant le dernier élément de clivage par la protéase entre la protéine p24 de la capside et le « spacer peptide 1 » (SP1 dans gag), aboutissant à la libération de virion immature non infectieux. Ce nouvel inhibiteur développé par BMS diffère du bévirimat (inhibiteur de maturation de première génération) par une meilleure activité en cas de polymorphisme naturel sur gag. Lin Z, CROI 2015, Abs. 539

118 BMS-955176, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération en phase 2a (2) Essai AI468002 de phase 2a, évaluant l’activité antivirale et la tolérance en monothérapie de 10 jours Critères d’inclusion Infection VIH-1 sous-type B Absence de traitement antérieur par inhibiteur de protéase ou de maturation CV > 5 000 c/ml et CD4 > 200/mm3 Randomisation en 6 groupes de 10 patients (8 avec BMS-955176 et 2 placebo) pour évaluer 6 doses de suspension buvable (5, 10, 20, 40 puis 80, 120 mg/dl) Critère principal : évolution de la CV entre J0 et jour J11 Le BMS-955176 est un inhibiteur de maturation qui agit en inhibant le dernier événement de clivage par la protéase entre la protéine p24 de la capside et le « spacer peptide 1 » (SP1) dans gag, aboutissant à la libération de virions immatures non infectieux Il diffère de l’inhibiteur de maturation de 1ère génération (bevirimat) par une meilleure activité en cas de polymorphisme naturel sur gag. Hwang C, CROI 2015, Abs. 114LB

Evolution médiane de la CV (log10 c/ml) 119 BMS-955176, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération en phase 2a (3) Période de traitement jours 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 120 mg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 17 19 24 25 -1,8 -1,4 -1,0 -0,6 -0,2 0,0 0,2 0,6 1,0 Placebo -0,50 -0,98 -1,11 -1,70 -1,56 -1,65 -0,38 Médiane du D maximal Evolution médiane de la CV (log10 c/ml) Obtention d’un plateau de réponse maximale autour de -1,6 log10 c/ml, sans effet supplémentaire avec dose > 40 mg. Tolérance en général bonne, aucun arrêt pour EI, seule anomalie constatée : 1 cas de neutropénie transitoire de grade 3 à la dose de 120 mg Hwang C, CROI 2015, Abs. 114LB

120 BMS-955176, inhibiteur de maturation du VIH-1 de 2ème génération en phase 2a (4) Médiane de la modification maximale de la CV (log10 c/ml) en fonction du polymorphisme dans Gag à l’inclusion 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 120 mg Placebo -0,55 -0,33 -0,48 -0,52 -1,05 -0,97 -1,66 -0,93 -1,75 -1,71 -1,43 -1,55 -1,98 Pas de polymorphisme à l’inclusion 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 n = 6 5 3 4 2 -1,57 Avec polymorphisme (Gag V362, A364, Q369, V370) à l’inclusion Hwang C, CROI 2015, Abs. 114LB

Sous-étude 7 j de monothérapie BMS-663068 : 10 patients par groupe 121 Phase 2b du BMS-663068, prodrogue d’inhibiteur d’attachement : résultats à S48 (1) Essai AI438011, phase 2b évaluant différentes doses de BMS-663038 vs ATV/r, en association avec TDF et RAL Critères inclusion : prétraités, CV ≥ 1 000 c/ml, CD4 > 50/mm3, sensibilité à RAL, TDF et ATV, CI50 BMS-626529 < 100 nM par test Phenosense® BMS-663068 400 mg bid + RAL + TDF n = 50 800 mg bid + RAL + TDF n = 49 600 mg qd + RAL + TDF n = 51 1 200 mg qd + RAL + TDF n = 50 ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF J1 Aveugle partiel (dose BMS) S24 S48 Critère principal Suivi prolongé (critère secondaire) Début de l’association ARV Sous-étude 7 j de monothérapie BMS-663068  : 10 patients par groupe S96 Suivi prolongé Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

Caractéristiques des patients et devenir à S48 122 Phase 2b du BMS-663068, prodrogue d’inhibiteur d’attachement : résultats à S48 (2) Caractéristiques des patients et devenir à S48 BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1200 mg qd n 50 49 51 CV, log10 c/ml (moyenne) 4,76 4,85 4,95 4,65 4,69 CD4/mm3 (moyenne) 253 264 242 248 265 CI50 BMS-626529, nM (médiane) 0,68 0,65 0,43 0,82 0,73 Arrêt avant S48 6 (12 %) 17 (35 %) 9 (19 %) 16 (32 %) 14 (28 %) pour EI 1 2 pour manque d’efficacité 5 pour mauvaise observance 4 pour autre raison 6 9 Tolérance 15 patients sous BMS-663068 ont eu des EIG, aucun lié au produit Aucun arrêt pour EI lié à BMS-663068 Pas d’événement clinique ou biologique grade 2-4 notable Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

CV < 50 c/ml à S48 (données observées) 123 Phase 2b du BMS-663068, prodrogue d’inhibiteur d’attachement : résultats à S48 (3) CV < 50 c/ml (ITTm, snapshot) à S24 et à S48 BMS-663068 + TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd à S24 80 % 69 % 77 % 72 % 75 % à S48 82 % 61 % 68 % 71 % CV < 50 c/ml à S48 (données observées) % 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd ATV/r 300/100 mg qd 100 80 60 40 20 BMS-663068 CV inclusion < 100 000 c/ml CV inclusion > 100 000 c/ml La dose retenue pour l’étude de phase 3 chez les patients multi-prétraités avec VIH multi-résistant, est de 600 mg bid. Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

124 V. Infection VHC

Rechute tardive ou ré-infection VHC : méta-analyse 125 Rechute tardive ou ré-infection VHC : méta-analyse Base de données MEDLINE et EMBASE : 11 071 patients (66 études) avec RVS24 et suivi > 6 mois (la grande majorité traités par PEG-IFN + RBV) Incidence récurrence VHC 5 ans après RVS24 (%) Faible risque (mono-infectés VHC non UDIV et non prisonniers) 43 études, n = 9 419 Suivi moyen = 4,1 + 2,1 ans Risque élevé (UDIV ou prisonniers) 16 études, n = 819 Suivi moyen = 2,9 + 1,6 ans Co-infectés VIH/VHC 7 études, n = 833 Suivi moyen = 3,1 + 1,2 ans 5 10 15 20 25 30 1,1% (IC 95 % 0,9-1,4%) 13,2% (IC 95 % 9,9-17,2%) 21,7 % (IC 95 % 18,3-25,5%) Le taux considérablement plus élevé de «rechute » tardive VHC chez les sujets à haut risque ou co-infectés VIH suggère qu’il s’agit dans la très grande majorité des cas, de réinfection. Hill A, CROI 2015, Abs. 654

Facteurs de risque de transmission du VHC chez les HSH VIH+ 126 Facteurs de risque de transmission du VHC chez les HSH VIH+ Etude cas-témoins, 5 grands centres VIH aux Pays-Bas (2009-2014) 82 HSH VIH+ récemment infectés par le VHC et 133 HSH VIH+ VHC- Facteurs de risque d’acquisition du VHC (analyse multivariée) Comportement sexuel dans les 6 derniers mois Rapport anal réceptif non protégé Partage de sex toys Fisting non protégé Usage de produits avant ou durant sexe au cours des 6 derniers mois Drogues injectées Drogues intranasales, partage de pailles Caractéristiques cliniques CD4 bas IST avec ulcération (syphilis, herpès génital, LGV) 0,1 1 10 100 Odds Ratio Ne sont pas associés à l’acquisition du VIH : Nombre de partenaires ; Douches anales ; Hémorragies rectales ; Rapports lors de sex party. Vanhommerig JW, CROI 2015, Abs. 674

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (1) 127 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (1) Rappels PK SOF est un nucléotide inhibiteur de polymerase NS5B pangénotypique du VHC SOF est une prodrogue phosphoramidate dont le principal métabolite GS-331007 (analogue de l’uridine) est éliminé par voie rénale La forme intracellulaire active est triphosphorylée (007-TP) O H3C CH3 NH P N HO F CES1 CatA HINT1 OH NDPK UMP-CMPK SOF 007-MP Cellule 007-TP Objectif : déterminer la PK intracellulaire (PBMC) du SOF via son métabolite actif SOF-007-TP in vivo chez des patients mono-infectés VHC et étudier l’influence des co-variables (sexe, origine géographique, génotype VHC, score de fibrose et décompensation hépatique) (tests-t non appariés) Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (2) 128 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (2) 45 patients VHC+ : 28 hommes, 5 afro-américains, 29 G1, 31 cirrhose F-F4, 18 décompensés, recevant SOF 400 mg qd depuis 29 j (médiane) en association à PR (n = 4), SMV (n = 7), RBV + SMV (n = 11), RBV (n = 23) Intervalle entre dernière prise et prélèvement : 5,3 h (2,3 - 27,1) Distribution des concentrations intra-PBMCs* des dérivés phosphorylés du SOF 200 400 600 800 1 000 2 000 4 000 6 000 8 000 007 (fmol/106 cellules) 007-MP 007-DP 007-TP 220 (51,5 - 846) 2 < LOQ 70,2 (25,8 - 275) 16 < LOQ 859 (54,5 - 6 756) fmol/106 cellules Médiane (extrêmes) * par LC-MS/MS à partir de 2 x 106 PMBC/échantillon Aucune des co-variables étudiées n’influence les concentrations intracellulaires du SOF-007 Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (3) 129 PK intracellulaire du sofosbuvir in vivo (3) Profils PK intra-PBMCs du SOF-007-TP actif Concentrations intra-PBMCs du 007-TP + SMV 10 20 30 2 4 6 8 Heures In 007-TP (fmol/106 cellules) t1/2 = 26,0 h Non Oui Avec SMV 2 000 4 000 6 000 8 000 007-TP (fmol/106 cellules) p = 0,01  135 % Conclusions SOF-007-TP présente une longue demi-vie intra-PBMC (26 h) à rapprocher de celle mesurée dans des hépatocytes in vitro (38 h) (Sofia MJ, J Med Chem 2010) SMV majore non seulement l’exposition plasmatique de SOF ( 216 %) probablement par inhibition des P-gp mais aussi les expositions intra-PBMC de 007-MP ( 85 %) et 007-TP ( 135 %) lesquelles persistent après ajustement sur le score de fibrose et la décompensation hépatique Aucune interaction avec RBV Rower JE, CROI 2015, Abs. 81

130 Discordance entre cinétique de décroissance de la CV VHC et le taux de réponse (1) Objectif : modéliser la corrélation entre un traitement de courte durée et la cinétique de décroissance de la CV VHC Modélisation à partir des résultats des essais Spare et Synergy qui ont évalué SOF + RBV SOF/LDV SOF/LDV + inhibiteur de la NS5B SOF/LDV + inhibiteur de protéase Hypothèses de modélisation Toutes les molécules inhibent la réplication virale Les inhibiteurs de NS5A et les IP bloquent aussi l’assemblage viral L’activité antivirale de la RBV est négligée Nguyen THT, CROI 2015, Abs. 148

Temps après initiation du traitement anti-VHC (semaines) 131 Discordance entre cinétique de décroissance de la CV VHC et le taux de réponse (2) Résultats du modèle initial RVS12 prédite RVS12 observée SOF/LDV (12 semaines) 34 % 93 % SOF/LDV + Inh NS5B (6 semaines) 6 % 95 % SOF/LDV + IP (6 semaines) 16 % Ce modèle sous-estime très largement la RVS12 dans tous les bras (car prévoyait des rebonds de CV VHC) Le modèle a été modifié en intégrant la production de virus défectifs à la réplication sous traitement -4 1 2 4 6 8 12 Virus total Virus infectieux SOF/LDV SOF/LDV + Inhibiteur NS5B SOF/LDV+ IP -2 Temps après initiation du traitement anti-VHC (semaines) CV VHC (log10 UI/ml) Nouveau calcul avec ce modèle  prédiction de RVS12 à 95 % pour les 3 bras Modèle devant être validé sur un effectif plus important Hypothèses à explorer : Formation de virus défectifs ? Rôle de la PK intra-cellulaire Nguyen THT, CROI 2015, Abs. 148

132 Trithérapie anti-VHC : impact du délai pour atteindre la suppression virologique sur la RVS12 (1) Analyse post-hoc des essais phase 2 et 3 SAPPHIRE-I et -II, PEARL-II, -III, -IV et TURQUOISE-I, -II qui ont évalué : Ombitasvir + Paritaprevir/r + Dasabuvir Objectif : explorer l’association entre le 1er temps de suppression de la CV VHC et l’obtention de la RVS12 RVS12 en fonction du temps pour atteindre CV VHC < 15 UI/ml 91/93 8/8 463/474 26/27 1050/1076 18/19 372/379 6/6 Délai pour CV < 15 UI/ml (sem.) % 98 100 96 95 20 40 60 80 S1 S2 S4 S6+ Mono- infectés VHC Co- infectés VHC/VIH Ombitasvir (OBV) = inhibiteur de la NS5A du VHC. Paritaprevir (PTV)/r = inhibiteur protéase du VHC. Dasabuvir (DSV) = inhibiteur non nucléosidique de la NS5B du VHC. Wyles D, CROI 2015, Abs. 147

133 Trithérapie anti-VHC : impact du délai pour atteindre la suppression virologique sur la RVS12 (2) Facteurs non associés au délai pour obtenir la suppression virologique : cirrhose, sujet noir, réponse nulle à un traitement antérieur par PR et génotype IL28 La CV VHC à J0 est le seul facteur qui impacte le délai d’obtention de l’indétectabilité de la CV mais n’influence pas l’obtention de la RVS12 Pourcentage cumulé de patients avec une CV VHC < 25 UI/ml (%) 20 40 60 80 100 < 6,35 6,35-6,70 6,71-7,03 > 7,03 1 2 3 4 p < 0,001 CV VHC à J0 (log10 UI/ml) Semaines Wyles D, CROI 2015, Abs. 147

DCV 60 mg qd + ASV 100 mg bid+ P + R 134 Essai ANRS HC30 : daclatasvir + asunaprevir + PR chez les co-infectés VHC/VIH (1) Daclatasvir (DCV) = inhibiteur de la région NS5A du VHC (pangénotypique) Asunaprevir (ASV) = inhibiteur de protéase du VHC (génotypes 1 et 4) Etude phase 2 pilote, ouverte, simple bras, multicentrique, 75 patients VIH+ VHC+ génotype 1 ou 4 non répondeurs à une PR antérieure Infection VIH CV < 400 c/ml depuis au moins 3 mois Traitement ARV comprenant RAL depuis au moins 1 mois Infection VHC 27 patients avec cirrhose (> 14,5 kPa ou F4) Critère principal = RVS12 Induction P + R DCV 60 mg qd + ASV 100 mg bid+ P + R Quadrithérapie RVS12 RVS24 S0 S4 S16 S28 S40 S52 Piroth L, CROI 2015, Abs. 146

RVS12 = 92,6 % chez les patients avec cirrhose 135 Essai ANRS HC30 : daclatasvir + asunaprevir + PR chez les co-infectés VHC/VIH (2) RVS12 (%) RVS12 = 96,0 % (72/75) (IC 95 % = 91,6-100) RVS12 = 92,6 % chez les patients avec cirrhose 2 patients en EV avec sélection de mutations de résistance : NS3 = R155T/R + D168V et NS5A = R30E NS3 = D168T et NS5A = Y43N 4 arrêts (5 %) = 3 pour complications infectieuses dont 1 décès et 1 arrêt pour chimiothérapie anti-cancéreuse Piroth L, CROI 2015, Abs. 146

136 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (1) Objectif : réduire la durée de traitement en combinant des anti-VHC oraux d’activité pangénotypique, agissant à différentes étapes du cycle du VHC Sofosbuvir (SOF, inhibiteur nucléotidique NS5B) 400 mg qd p.o. Daclatasvir (DCV, inhibiteur NS5A) 30, 60 ou 90 mg qd p.o. selon interactions avec les ARV 203 patients co-infectés VIH-VHC génotypes 1-4 inclus dans 3 cohortes n RVS12 101 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd Naïfs RVS12 Randomisation 2 : 1 50 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd RVS12 Prétraités 52 DCV 60 mg * + SOF 400 mg qd S0 S8 S12 S24 * Réduction de la dose de DCV à 30 mg qd avec IP/r ; DCV 90mg qd avec INNTI (sauf RPV : 60 mg) La dose de DCV choisie dans cette étude était sub-optimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. ARN VHC mesuré par Roche HCV COBAS Taqman v 2.0 (limite de détection 25 UI/ml) Infection VIH-1 Si ARV (199/203 patients = 98 %) : CV < 50 c/ml et CD4 > 100/mm3 Si pas d’ARV : CD4 > 350/mm3 Tous ARV admis sauf association IP/r + INNTI (en dehors de RPV) Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

Prétraités 12 semaines (n = 52) 137 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (2) Caractéristiques à J0 des patients Paramètres Naïfs 12 semaines (n = 101) Prétraités 12 semaines (n = 52) Naïfs 8 semaines (n = 50) Age, médiane (extrêmes) 52 (24 - 71) 57 (43 - 66) 50 (28 - 75) Homme, % 91 83 84 Caucasien / Noir, % 65 /30 60 / 38 56 / 38 Génotype VHC 1a / 1b, % 70 / 12 63 / 21 Génotype VHC 2 / 3 / 4, % 11 / 6 / 1 4 / 8 / 4 2 / 6 / 0 CV VHC, moyenne log10 UI/ml (ET) 6,50 (0,76) 6,52 (0,79) 6,40 (0,71) Cirrhose, n (%)* 9 (9) 15 (29) 5 (10) CV VIH < 50 c/ml, n/N (%) 94/100 (94) 47/49 (96) 45/48 (94) CD4/mm3, médiane (extrêmes) 520 (122 - 1 147) 636 (262 - 1470) 575 (157 - 1430) Darunavir/r** 19 (19) 11 (21) 21 (42) Atazanavir/r ** 12 (23) Lopinavir/r** 3 (6) Efavirenz *** 18 (18) 8 (16) Nevirapine *** 5 (5) 1 (2) Rilpivirine Raltegravir 22 (22) 10 (20) Dolutegravir 3 (3) 4 (8) INTI seuls 2 (4) La dose de DCV choisie dans cette étude était sub-optimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. * Cirrhose diagnostiquée par PBH(METAVIR > F3), Fibroscan (> 14,6 kPa), ou Fibrotest > 0,74 avec APRI > 2 ** Réduction de la dose de DCV à 30 mg qd avec IP/r *** DCV 90 mg qd Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

138 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (3) % RVS12 selon le génotype VHC % G1 (n = 168) Tous patients (n = 203) 80/83 43/44 31/41 98/101 51/52 38/50 12 semaines Naïfs 12 semaines Prétraités 8 semaines Naïfs 12 semaines Naïfs 12 semaines Prétraités 8 semaines Naïfs % % RVS12 du groupe de traitement 8 semaines 20/28 15/19 18/18 20/32 27/34 11/16 3/5 34/44 14/21 7/8 8/10 9/11 Caucasien Noir < 2 106 > 2 106 < 6 106 > 6 106 Oui Non DRV Autres IP INNTI Autres CV VHC, UI/ml Cirrhose Traitement ARV Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

% RVS12 des groupes de traitement 12 semaines 139 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (4) % RVS12 des groupes de traitement 12 semaines % 63/66 31/31 30/30 19/20 33/35 17/17 65/66 34/35 56/58 33/33 42/43 18/19 8/9 14/15 88/90 34/34 18/19 10/11 28/28 12/12 23/25 16/16 24/26 17/17 Caucasien Noir < 2 106 > 2 106 < 6 106 > 6 106 Oui Non DRV Autres IP INNTI Autres CV VHC, IU/ml Cirrhose Traitement ARV % 68/71 32/33 12/12 11/11 11/11 2/2 6/6 4/4 1/1 2/2 1a 1b 2 3 4 Génotype VHC Naïfs Prétraités Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

140 Essai ALLY-2 : sofosbuvir + daclatasvir qd pour 8 ou 12 semaines chez des patients co-infectés VIH/VHC G1-4 (5) Conclusion Au total, 97 % de RVS12 après 12 semaines de traitement par DCV + SOF qd chez des patients co-infectés VIH/VHC 97 % pour G1, 100 % G2, G3 et G4 97 % pour les VHC naïfs et 98 % pour VHC prétraités Aucune influence de l’origine géographique, CV VHC à J0, cirrhose ou ARV 76 % de RVS12 après 8 semaines de traitement  proportion des échecs virologiques chez les patients co-infectés VIH/VHC avec  durée de traitement anti-VHC, avec CV VHC à J0 > 2 106 UI/ml et avec DRV/r + DCV 30 mg qd L’initiation du traitement anti-VHC par DCV + SOF n’a pas compromis la réponse virologique du VIH ni conduit à modifier le traitement ARV Bonne tolérance de DCV + SOF Par ses ajustements des doses en fonction des interactions médicamenteuses DCV offre une flexibilité intéressante avec les ARV La dose de DCV choisie dans cette étude était suboptimale pour les IP/r autres que ATV/r. Les données récentes (Eley HIVDART 2014, Poster 63) indiquent que avec DRV/r et LPV/r, la dose de DCV doit être de 60 mg qd. Wyles DL, CROI 2015, Abs. 151LB

141 Essai ION-4 : sofosbuvir/ledipasvir chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1 et 4 (1) Phase 3, ouverte, multicentrique (Etats-Unis, Canada, Nouvelle-Zélande) S0 S12 S24 SOF 400 mg/LDV 90 mg qd n = 335 Naïfs : 45 % Prétraités VHC : 55 % RVS12 Hommes : 82 % ; noirs : 34 % Génotype 1 (n = 327 ; 98 %) ou 4 (n = 8 ; 2 %) 20 % (n = 67) avec cirrhose compensée Plaquettes > 50 000/mm3, Hb > 10 g/dl, Cl Cr > 60 ml/min CV VIH-1 < 50 c/ml, CD4 > 100/mm3 (médiane : 628/mm3) Traitement ARV : TDF/FTC + EFV 48 % TDF/FTC + RAL 44 % TDF/FTC + RPV 9 % Naggie S, CROI 2015, Abs. 152LB

Selon traitement antérieur 142 Essai ION-4 : sofosbuvir/ledipasvir chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1 et 4 (2) RVS12 (%) Selon traitement antérieur Tous Selon statut cirrhose SOF/LDV 12 sem. Prétraité Naïf Pas de cirrhose Cirrhose 96 95 97 94 60 80 100 321/335 142/150 179/185 63/67 258/268 20 40 2 échecs sous traitement (non observance d’après investigateurs) 10 rechutes 1 perdu de vue 1 décès (toxicomanie iv, endocardite, sepsis) En analyse multivariée, le taux de RVS12 était significativement moindre chez les sujets noirs (RVS12 = 90 %) Tolérance Pas d’arrêt pour EI EI les plus fréquents (> 10 %) : céphalées (25 %), fatigue (21 %), diarrhée (11 %), nausées (10 %) Naggie S, CROI 2015, Abs. 152LB

VI. Complications infectieuses - Cancers 143 VI. Complications infectieuses - Cancers

144 Etude COSTOP : faut-il arrêter le cotrimoxazole chez les adultes sous ARV en Afrique ? (1) Essai randomisé de non infériorité conduit sur 2 sites en Ouganda 2 180 adultes sous ARV depuis moins de 6 mois et cotrimoxazole (CTX) quotidien avec des CD4 confirmés > 250/mm3 Poursuite ARV Poursuite CTX 1 cp. 960 mg/j (n = 1 089) Passage à placebo (n = 1 091) Critères principaux Délai pour 1er événement évitable par CTX ou décès Non infériorité si limite supérieure IC 90 % de HR < 1,25 EI hématologiques de grade 3 et 4 Randomisation 1:1 Suivi minimun 1 an, maximum 3 ans Munderi P, CROI 2015, Abs. 94

145 Etude COSTOP : faut-il arrêter le cotrimoxazole chez les adultes sous ARV en Afrique ? (2) Délai de survenue d’un événement évitable Evénement le plus fréquemment prévenu par CTX : bronchopneumonie (33 placebo vs 20 CTX) 6 12 18 24 1,00 0,95 0,90 0,85 Mois HRa placebo vs CTX = 1,57 (IC 90 % : 1,12 - 2,21) Nombre de personnes à traiter pour éviter un événement = 113 CTX 39 événements (1,84/100 p-a) Placebo 59 événements (2,94/100 p-a) Délai de survenue d’une toxicité hématologique grade 3-4 6 12 18 24 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 Mois Log rank chi-square = 18,1 ; p < 0,001 HRa placebo vs CTX = 0,70 (IC 95 % : 0,59-0,82) Placebo 233 événements (10,6/100 p-a) CTX 318 événements (15,3/100 p-a) Munderi P, CROI 2015, Abs. 94

146 Etude COSTOP : faut-il arrêter le cotrimoxazole chez les adultes sous ARV en Afrique ? (3) Toxicité hématologique : différence portant surtout sur neutropénie survenue neutropénie grade 4 : 8,2 % CTX vs 5 % placebo CD4 : effet modeste mais significatif (CD4 ajustés à S48 : CTX 470/mm3 vs placebo 495/mm3) Décès : pas de différence CTX (n = 19) vs placebo (n = 18) ; p = 0,91 Paludisme symptomatique (fièvre + parasitémie) CTX (n = 103) Placebo (n = 350) 4,1/100 années-patient 13,9/100 années-patient HRa placebo vs CTX = 3,43 (IC 95 % : 2,69-4,38) Hospitalisation CTX (n = 53) dont paludisme = 13 Placebo (n = 93) dont paludisme = 34 2,1/100 années-patient 4/100 années-patient HRa placebo vs CTX = 1,82 (IC 95 % : 1,30-2,5) Conclusion : les résultats de cette étude n’incitent pas à arrêter le CTX chez les adultes sous ARV en Afrique Munderi P, CROI 2015, Abs. 94

147 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (1) Objectif : évaluer l’efficacité d’un traitement ARV précoce et/ou un traitement anti-tuberculeux préventif par isoniazide (TPI) pour réduire la morbidité sévère chez des adultes VIH+ Essai randomisé, de supériorité, avec plan factoriel 2 x 2 (4 bras) multicentrique (9 centres de soins VIH d’Abidjan, Côte d’Ivoire) Critères principaux d’inclusion CD4 < 800/mm3 Absence de critère pour débuter un traitement antirétroviral selon les recommandations OMS les plus récentes CD4 < 200/mm3 de mars 2008 à décembre 2009 CD4 < 350/mm3 de décembre 2009 à juillet 2012 CD4 < 500/mm3 de juillet 2012 à décembre 2014 Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

Adultes VIH+, CD4 < 800/mm3 ARV initiés selon critères OMS 148 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (2) Randomisation : 4 bras Adultes VIH+, CD4 < 800/mm3 n = 2 076, mars 2008 - juillet 2012 Bras 1 (n = 518) ARV initiés selon critères OMS Bras 2 (n = 517) ARV initiés selon critères OMS + TPI 6 mois Bras 3 (n = 520) ARV immédiats Bras 4 (n = 521) Traitements ARV 1ère ligne : TDF + FTC + EFV si VIH-2, femme sous contraception orale ou antécédent de NVP pour transmission materno-foetale : TDF + FTC + LPV/r ou TDF + FTC + ZDV TPI : isoniazide 300 mg/j x 6 mois, débuté 1 mois après l’entrée dans l’essai Suivi 30 mois Critère d’évaluation : Principal : morbidité sévère liée au VIH (décès toutes causes, événements classants sida, infections bactériennes sévères, cancers non sida) Secondaire : autres événements de grade 3-4 Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

149 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (3) Caractéristiques initiales (n = 2 056) Femmes 78 % Age, ans, médiane (IQR) 35 (30-42) Stade clinique OMS 1 et 2 90 % CD4/mm3, médiane (IQR) < 350 350-499 > 500 21 % 38 % 41 % CV, log10 c/ml, médiane (IQR) 4,7 (4,0-5,3) Test QuantiFERON-TB positif (sur 975 tests) 35 % Caractéristiques de suivi Durée de suivi, médiane (IQR) 29,9 mois (29,9-30) Perdus de vue 2,6 % Prise de cotrimoxazole 90 % Prise ARV dans bras ARV selon critères OMS Temps sous ARV, médiane (IQR) 58 % 14,8 mois (9-21) Prise TPI dans le bras TPI % ayant terminé les 6 mois TPI 94 % Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

150 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (4) Morbidité sévère liée au VIH (critère principal) Analyse sur population totale (n = 2 056) 15 10 5 11,4 % 6,8 % 6 12 18 24 30 Début critères OMS Début immédiat Selon traitement ARV 15 10 5 10,7 % 7,2 % 6 12 18 24 30 Pas de TPI TPI Selon TPI Mois Mois n Taux/100 a-p HRa p ARV « OMS » 111 4,9 ARV immédiat 64 2,8 0,56 0,0002 Pas de TPI 104 4,7 TPI 71 3,0 0,65 0,005 Pas d’interaction significative entre ARV immédiat et TPI 44 % de réduction du risque avec ARV immédiat 35 % de réduction du risque avec TPI HRa : hazard ratio ajusté (sur l’autre stratégie et par centre) Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

Nombre d’épisodes de morbidité sévère 151 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (5) Nombre d’épisodes de morbidité sévère Total ARV « OMS » + TPI ARV immédiats ARV  immédiats + TPI 204 75 60 41 28 Décès toutes causes 47 16 10 13 8 Tuberculose Pulmonaire Disséminée 85 43 42 20 21 4 12 17 11 6 3 Inf. bactériennes sévères Pneumonie Bactériémie isolée Urogénitale isolée Autres 56 23 9 14 5 2 7 1 Cancers non sida Cancers sida Autres événements sida Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

152 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (6) Morbidité sévère liée au VIH (critère principal) Analyse sur population avec CD4 inclusion > 500/mm3 (n = 849) Selon ARV Selon TPI 15 10 5 10,1 % 5,8 % 6 12 18 24 30 Mois Début critères OMS Début immédiat 15 10 5 9,7 % 6,1 % 6 12 18 24 30 Pas de TPI Mois TPI n Taux/100 a-p HRa p ARV « OMS » 38 4,1 ARV immédiats 23 2,4 0,56 0,03 Pas de TPI 37 4,0 TPI 24 2,5 0,61 0,056 Pas d’interaction significative entre ARV immédiats et TPI 44 % de réduction du risque avec ARV immédiats 39 % de réduction du risque avec TPI HRa : hazard ratio ajusté (ajusté pour l’autre stratégie et par centre) Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

153 Essai TEMPRANO/ANRS 12136 : bénéfices d’un traitement ARV précoce et d’un traitement préventif par isoniazide (7) Analyses de sensibilité sur critère principal, résultats similaires avec : Donnée manquante = échec Ajustement sur valeur CD4 à l’inclusion Analyse sous traitement Critère principal restreint à « toutes causes de décès ou tuberculose » Critères secondaires Sur les 40 souches de tuberculose 5 avec résistance isolée à INH 4 avec résistance à INH et rifampicine Evénements de grade 3-4 HRa p ARV immédiats versus ARV OMS 6 premiers mois 1,92 0,007 Au-delà de 6 mois 0,74 0,03 TPI vs pas de TPI 0,81 0,36 1,01 0,97 Danel C, CROI 2015, Abs. 115LB

154 Cryptococcose méningée démasquée par ARV en Ouganda : fréquent et grave (1) Ag Crypto LCR + n = 172 Antécédent de CM n = 22 (13 %) Naïfs d'ARV n = 88 (59 %) ARV > 4 mois n = 29 (47 %) 1er épisode de CM n = 150 (87 %) Sous ARV n = 62 (41 %) ARV 15-122 j. n = 19 (31 %) ARV < 14 j. n = 14 (23 %) ATCD CM ART Durée ARV avant CM Objectifs Comparer les manifestations et l'évolution cliniques de la cryptococcose méningée (CM) chez des patients VIH+ sous ART au moment du diagnostic Méthodes Suivi prospectif de 172 patients VIH + avec CM Étude monocentrique à Kampala, Ouganda Août 2013 - Octobre 2014 Critère de jugement : mortalité à J14 Rhein J, CROI 2015, Abs. 836

155 Cryptococcose méningée démasquée par ARV en Ouganda : fréquent et grave (2) Caractéristiques des patients selon ARV et durée Mortalité à J14 Pas d'ARV < 14 j. 15-122 j. > 4 mois 20 40 60 80 100 p < 0,05 25 % 43 % 16 % 10 % Sous ARV Sans ARV ARV < 4 mois ARV > 4 mois p CD4/mm3 32 12 - < 0,01 log10 CFU Cryptocoque LCR 4,0 4,8 3,7 4,6 < 0,001 < 0,04 Glasgow < 15 42 % 17 % 0,03 Mortalité à J14 25 % 19 % 27 % 10 % NS La plupart des cas de cryptococcose méningée diagnostiqués à Kampala l'ont été chez des patients déjà sous antirétroviraux. Cette situation devient fréquente en Afrique subsaharienne. Le fait d'être déjà sous ARV au moment du diagnostic de cryptococcose méningée n'en améliore pas le pronostic. Les patients qui présentent une cryptococcose méningée dans les 14 jours qui suivent l'initiation d'un traitement antirétroviral sont ceux qui ont la mortalité la plus élevée (43 %). Les patients ayant débuté les ARV moins de 14 jours avant le diagnostic de cryptococcose méningée avaient une mortalité à J14 plus élevée que ceux exposés aux ARV depuis plus longtemps Rhein J, CROI 2015, Abs. 836

156 Cryptococcose méningée dans les pays développés : impact du traitement ARV sur la mortalité Méthode Analyse dans plusieurs cohortes observationnelles (COHERE, NA-ACCORD, CNICS) Cryptococcose méningée (CM) diagnostiquée entre 1998 et 2009 - suivi de 6 mois Constitution de 2 groupes ARV précoces : débutés < 14 jours après le diagnostic de CM ARV retardés : débutés 14-56 jours après le diagnostic de CM Résultats 235 patients issus de 28 cohortes Hommes : 84 % ; âge médian : 38 ans Mortalité à M6 : 42/235 (18 %) HR (IC 95 %) de la mortalité pour ARV retardés vs précoces Brut 1,29 (0,68 - 2,43) Ajusté 1,30 (0,66 - 2,55) Survie (Kaplan-Meier) 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00 ARV précoces ARV retardés 235 2 58 66 4 56 63 6 55 60 Mois Il apparaît dans cette étude que l'introduction précoce du traitement antirétroviral après le début du traitement de la cryptococcose méningée n'a pas le même impact négatif sur la mortalité dans les pays développés que dans les pays à ressources limitées. La mortalité globale observée est également plus faible dans les pays développés que dans les pays à ressources limitées. n à risque ARV précoces ARV retardés Ingle SM, CROI 2015, Abs. 837

Concentration Sertraline 157 Cryptococcose méningée : essai de phase 2 de sertraline comme traitement adjuvant (1) Essai de phase IIb ouvert Ouganda, 2013 - 2014 173 patients VIH+ avec CM Traitement CM par amphotéricine B + fluconazole 800 mg/j Adjonction de sertraline (escalade de dose 100, 200, 300, 400 mg/j) Critère principal de jugement Activité Fongicide Précoce (AFP) : vitesse de clairance des cryptocoques du LCR Critères secondaires de jugement Concentration plasmatique de sertraline Sensibilité à sertraline des souches de cryptocoques isolées du LCR Incidence de l'IRIS et des rechutes de cryptococcose Patients avec CM (n = 173) Mesure CMI (n = 91) AFP (n = 128) Concentration Sertraline (n = 80) Critère principal Critères secondaires 45 exclus de l'analyse AFP 22 ATCD CM 12 culture LCR négative 10 avec une seule PL 1 décès avant début sertraline La sertraline : antidépresseur de la famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. La sertraline a démontré une activité anti cryptococcique in vitro et sur modèle animal. Elle est évaluée ici comme traitement adjuvant en complément d'un traitement conventionnel par amphotéricine B. Rhein J, CROI 2015, Abs. 838

158 Cryptococcose méningée : essai de phase 2 de sertraline comme traitement adjuvant (2) Activité fongicide précoce Toutes doses de sertraline : 0,38 log10 UFC/ml Identique pour les 4 doses de sertraline Supérieure (+27 %) à l'AFP mesurée dans l'essai COAT (0,3 log10 UFC/ml) Concentrations de sertraline et CMI Concentrations à l'équilibre obtenues à J7 dans le LCR Concentrations projetées dans le SNC 3,9 mg/l pour 200 mg/j 6,6 mg/l pour 400 mg/j 85 % des souches de cryptocoques avaient une CMI ≤ 4 mg/l Conclusions et perspectives La sertraline semble capable d'améliorer l'AFP du traitement de la CM A la dose de 400 mg/j les concentrations de Sertraline dans le SNC devraient être supérieures à la CMI de la majorité des cryptocoques Un essai randomisé (ASTRO-CM) va évaluer l'effet de sertraline sur la survie des CM chez les sujets VIH+ Rhein J, CROI 2015, Abs. 838

Pomalidomide pour le sarcome de Kaposi Essai phase1/2 159 Pomalidomide pour le sarcome de Kaposi Essai phase1/2 Dérivé de la thalidomide, avec objectif de réduire la neurotoxicité et les effets sédatifs Administration orale 5 mg/j, cycle de 21 jours sur 28 22 patients (15 VIH+, 7 VIH-) avec un Kaposi à un stade avancé pour 17 (77 %) et ayant déjà reçu d’autres traitements pour 19 (86 %) Evaluable (n) Réponse globale (RC + RP) Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP) Stable Progression Délai de réponse VIH+ et VIH- 22 16 (73 %) 4 12 3 4 semaines (4 - 36) VIH+ 15 9 (60 %) 6 8 semaines (4 - 32) VIH- 7 7 (100 %) 1 4 semaines (4 - 36) Toxicité principale : neutropénie, 1 seul arrêt pour anxiété Etude PK : pas d’interaction avec ritonavir Polizzotto MN, CROI 2015, Abs. 87

160 Lymphogranulomatose vénérienne : azithromycine 1 g/sem x 3 vs doxycycline 100 mg bid x 21 j Etude monocentrique, non randomisée, Barcelone 60 HSH avec manifestations aiguës ano-rectales ou infection ulcérative après antécédent de relation sexuelle à risque Traitement empirique choisi par le médecin : Ceftriaxone 1 g IM dose unique Doxycycline (DOX) 100 mg bid x 7 j ou azithromycine (AZI) 1 g Contrôle à J7 : si LGV (PCR J0 Chlamdyia +) Poursuite DOX jusqu’à J21 ou AZI 1g J7 et J14 Evaluation (clinique et PCR) à J14, J21 et J28 DOX, n = 28 AZI, n = 32 VIH+ 96 % 94 % N partenaires sexuels 3 derniers mois 3 (1 - 25) 4 (1 - 60) Délai 1ers symptômes-diagnostic, j 30 (5 - 180) 21 (5 - 90) Proctite / ulcération génitale 89 % / 3 % 88 % / 6 % Autre IST simultanée 10 (36 %) 6 (19 %) Réponse clinique ; microbiologique 27/27 ; 27/27 30/30 ; 29/30 (1 échec) Critique : étude non comparative. Le patient en échec de l’azithromycine a guéri après relais par doxycycline 3 semaines. Blanco JL, CROI 2015, Abs. 845

161 Evolution du rapport CD4/CD8 sous 1ère ligne d’ARV : impact de la co-infection CMV Etude longitudinale multicentrique, cohorte Dat’AIDS 503 patients, 88 % CMV+, 1ère ligne ARV entre 2002 et 2009, CV indétectable sous même schéma ARV > 12 mois, suivi médian 32 mois Valeur médiane nadir CD4/mm3 : 222 vs 221 ; CD4/CD8 : 0,3 vs 0,3 Evolution du rapport CD4/CD8 sous 1ère ligne ARV Pré-ARV 2,5 1,5 0,5 2,0 1,0 0,0 J0* * * p < 0,05 M6 M9 M12 M24 M36 CMV+ (n = 444) CMV- (n = 59) * J0 = date 1ère CV indétectable Les analyses multivariées considérant CD4 et CD4/CD8 comme variables dépendantes et sérologie CMV, durée infection VIH, nadir CD4 et schéma ARV comme variables explicatives, confirment la corrélation négative entre le statut CMV+ et le rapport CD4/CD8 1 an, 2 ans et 3 ans après l’initiation du traitement ARV. Poizot-Martin I, CROI 2015, Abs. 575

Rappel vaccin VHB 20 mg (n = 411) 162 Essai ANRS B-Boost : revaccination VHB de non répondeurs avec double dose vs dose standard (1) Essai ANRS HB04, multicentrique, randomisé ouvert Adultes, VIH-1+, CD4 > 200/mm3 Préalablement vaccinés pour hépatite B (2 à 4 injections de 20 mg) et non répondeurs (négativité AgHs, anti-HBs et anti-HBc) Screening (n = 464) Rappel vaccin VHB 20 mg (n = 411) Randomisation (n = 178) Evolution : réponse anti-HBs > 10 et > 100 UI/l Groupe A (n = 90) Groupe B (n = 88) S-11/S-6 S-8/S-6 S-4/S-1 S0 S4 S24 S28 S72 Non randomisation pour 233 patients 218 (53 %) : Ac anti-HBs > 10 UI/l 15 : refus de participation Anti-HBs < 10 UI/l Anti-HBs > 10 UI/l Vaccin 20 mg Vaccin 40 mg Caractéristiques des patients randomisés : Age médian : 44 ans CD4 médiane 512/mm3 (IQR : 424 - 682) Traitement ARV en cours : 86 % ; CV < 50 c/ml : 71 % Rey D, CROI 2015, Abs. 701

163 Essai ANRS B-Boost : revaccination VHB de non répondeurs avec double dose vs dose standard (2) Titre anti-HBs > 10 UI/l Titre anti-HBs > 100 UI/l % % 20 40 60 80 100 Inclusion S4 S8 S24 S28 S72 20 mg IM X 3 (n = 89) 40 mg IM X 3 ( n = 87) p = 0,18 p = 0,005 p = 0,0004 p = 0,007 Aucun élément prédictif de la réponse à S28 : tendance réponse accrue si BMC plus élevé, OR : 1,10; p = 0,051) Plus de réactions locales dans le bras double dose (15 % vs 4 % ; p = 0,02) Conclusion : lorsque 1 rappel de vaccin VHB dose standard ne suffit pas à obtenir une réponse (la moitié des patients), 3 injections de double dose assurent la meilleure réponse à un an Plus de la moitié (53 %) des patients screenés sans marqueur VHB avec des antécédents de vaccination ont répondu à une injection de rappel de 20 microgrammes ce qui n’était pas attendu. Pas de différence significative à S28 entre double dose et dose standard après 3 injections sur le critère 10 UI/l comme seuil de réponse mais cette double dose permet d’obtenir des taux supérieurs à 100 plus fréquents et une durabilité de la réponse augmentée à S72. Rey D, CROI 2015, Abs. 701

Le poids du tabagisme dans les cancers non-classant sida 164 Le poids du tabagisme dans les cancers non-classant sida Objectif : estimer la part attribuable du tabagisme et des facteurs de risque modifiables liés au VIH dans les cancers non-classant sida (CNCS) Population étudiée : patients VIH+ des 16 cohortes nord-américaines NA-ACCORD sur la période 2000-2009 Parmi les 39 554 adultes (159 914 a-p) survenue de 592 CNCS dont les plus fréquents : poumons : 17 % ; anal : 16 % ; prostate : 10 % ; Hodgkin : 9 % ; foie : 7 % ; sein : 7 % Fraction attribuable en incluant ou non le cancer du poumon (proportion des CNCS qui serait évitée chez PVVIH si tous les participants n’avaient pas le FDR) 10 20 30 40 50 60 Tabagisme (vs jamais) 37 % 29 % 3 % 4 % 8 % 5 % 6 % VHB+ (vs VHB-) CD4 < 200 (vs > 200/mm3) CV > 400 (vs < 400 c/ml) Stade sida (vs pas) Part attribuable en incluant le cancer du poumon dans l’analyse Part attribuable en excluant le cancer du poumon dans l’analyse % Une des limitations est l’absence de prise en compte de l’alcool et de l’IMC. Discordance pour le VHC entre l’abstract et le poster. Conclusion : le poids du tabagisme est supérieur à celui des facteurs liés au VIH Althoff KN, CROI 2015, Abs. 726

165 HIV-CHEST ANRS EP48 : diagnostic précoce des cancers broncho-pulmonaires par TDM (1) Etude multicentrique, 14 centres cliniques français Critères d’inclusion Infection par le VIH, CD4 > 100/mm3 et nadir CD4 < 350/mm3 Âge > 40 ans Tabagisme > 20 paquets-année, actif ou sevré depuis moins de 3 ans 442 patients ont eu un TDM thoracique faible dose sans injection Âge, médiane : 49,8 ans (IQR : 46,3 - 53,9) CD4/mm3, médiane : 574 (IQR : 408 - 675) Nadir CD4, médiane : 168 (IQR : 75 - 256) CV < 50 c/ml : 90 % Tabagisme, médiane (IQR ) : 30 paquets-année (25 - 40) Si anomalie au TDM : algorithme de prise en charge proposé : surveillance TDM + procédure(s) invasive(s) L’algorithme proposé (suivi scanographique et procédures diagnostiques) était celui du « International Lung Cancer Action Program » (IELCAP). Makinson A, CROI 2015, Abs. 727

166 HIV-CHEST ANRS EP48 : diagnostic précoce des cancers broncho-pulmonaires par TDM (2) 442 TDM initiaux : 94 (21 %) avec une image significative Nodule solide > 5 mm (n = 80) ou nodule non solide > 8 mm (n = 8) ou image endobronchique (n = 4) ou adénopathie significative (n = 2) Suivi prévu pendant 2 ans (médiane 24,4 mois, IQR : 22,8 - 26,4) 18 procédures diagnostiques chez 15 sujets (3,4 %) : endoscopie (n = 6) ponction aiguille (n = 5), chirurgie thoracique (n = 7), pas de complication 11 examens ont permis un diagnostic histologique dont 8 cancers pulmonaires Au total, 10 cancers pulmonaires diagnostiqués (2,3 %) durant le suivi : 9 (8 prouvés, 1 très probable mais non biopsiable car contre-indication) chez des sujets avec nodule significatif sur TDM initial 1 sans nodule initial mais avec diagnostic de cancer à petites cellules au cours du suivi Makinson A, CROI 2015, Abs. 727

167 HIV-CHEST ANRS EP48 : diagnostic précoce des cancers broncho-pulmonaires par TDM (3) Patient Image significative Histologie Stade Age (ans) Tabagisme (p-a) CD4/mm3 actuels Nadir CD4/mm3 1 Oui Adénocarcinome IA 45 30 637 160 2 IV 46 52 597 132 3 IIA 49 378 321 4 50 27 590 60 5 35 568 236 6 859 214 7 Epidermoïde 54 28 345 71 8 IB 56 34 480 201 9 Pas d’histologie  IA 58 21 573 218 10 Non Petites cellules Etendu 40 448 Conclusions TDM permet un diagnostic précoce (5/10 à un stade précoce) Faisabilité de la procédure ; taux d’images significatives dans les valeurs de la population générale La majorité (8/10) des sujets avaient moins de 55 ans, ce qui amène à envisager une stratégie de dépistage plus précoce que dans la population générale chez les PVVIH tabagiques anciens avec nadir de CD4 bas Makinson A, CROI 2015, Abs. 727

VII. Comorbidités - Toxicités 168 VII. Comorbidités - Toxicités

169 Diminution de la prévalence des troubles neurocognitifs au cours des années récentes Etude monocentrique, rétrospective, chez les patients VIH+ ayant eu une évaluation neuropsychologique entre 2009 et 2014 (Rome, Italie) Questionnaire standardisé de Simioni : troubles mémoire ? concentration ? attention ? permettant de classer les patients en « plainte NC » ou « pas de plainte NC » Batterie de 14 tests neuropsychologiques (5 domaines cognitifs) Prévalence des TNC Dans cette population majoritairement HSH (50 %) avec CV indétectable (83 %), prévalence TNC = 50 % si plainte (pas de  de la prévalence entre 2009 et 2014) vs 10 % si pas de plainte (2013-2014) Prévalence significativement  au cours années récentes si infection VIH récente, HSH, nadir CD4 > 200/mm3, CD4 actuels > 500, CV < 40 c/ml, niveau éducation élevé, âge plus jeune 20 14,7 27,1 16,1 22,6 8,4 28,6 4,9 15,6 6 19,9 1,6 1,9 3,1 4,1 10 30 40 Plainte Pas de plainte TNC asymptomatique (ANI) TNC modéré (MND) Démence VIH % 2009-2010 2011-2012 2013-2014 Cette étude présente de nombreuses limites : outre son caractère rétrospectif, il y a un biais de sélection des patients ayant eu une évaluation neurocognitive. Et, il n’y a pas d’analyse selon l’évolution des traitements antirétroviraux (score CPE). Comparativement aux traitements à base d’INNTI + INTI, les schémas sans INTI semblent protecteurs : ORa de TNC chez les patients avec plainte : 0,30 (0,12-0,79) ; p = 0,015. Pinnetti C, CROI 2015, Abs. 63

Conseils tabacologiques pour sevrage 170 Essai Inter-ACTIV : varénicline vs placebo pour le sevrage tabagique chez les patients VIH+ (ANRS 144) (1) Essai randomisé, en double aveugle, multicentrique (30 centres, France) VIH+ > 18 ans Fumeurs actifs (≥ 10 cigarettes/j) Motivés pour sevrage tabac Pas de dépendance à substance psychoactive Pas de dépression ni d’ATCD de tentative de suicide Varénicline Placebo Conseils tabacologiques pour sevrage n = 123 n = 125 J1 S12 S25 S37 S48 Si échec J1 : début varénicline (0,5 mg qd J1-J3 puis 0,5 mg bid J4-J7 puis 2 x 0,5 mg bid J8-S12) Arrêt du tabac entre S1 et S2 CO = monoxyde de carbone. ITTm = ITT modifiée, chez tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement. Critère de jugement principal : sevrage permanent entre S9 et S48, jugé sur la déclaration patient et confirmé par CO exhalé < 10 ppm (ITTm), puissance de 80 % pour une différence d’au moins 13 % du taux de sevrage (23 % vs 10 %) Mercié P, CROI 2015, Abs. 139

171 Essai Inter-ACTIV : varénicline vs placebo pour le sevrage tabagique chez les patients VIH+ (ANRS 144) (2) Caractéristiques des patients Varénicline Placebo Randomisés, n 123 125 Inclus dans ITTm, n 102 111 Age moyen, années 46 44 CD4/mm3, médiane 609 635 Sous ARV, dont EFV 95 % , 18 % 94 % , 18 % Nombre années tabagisme, médiane 25 26 Nombre cigarettes/jour, médiane 20 ≥ 1 tentative de sevrage 83 % 82 % Score de dépendance à la nicotine (Fagerstrom), médiane 6 Score de motivation à sevrage (Q-MAT), médiane 16 Score de dépression (HAD), médiane 9 Suivi complet, n 69 80 A peine deux tiers des patients analysés dans l’analyse ITTm ont un suivi complet. Les causes d’arrêt de suivi ne sont pas précisées. Mercié P, CROI 2015, Abs. 139

172 Essai Inter-ACTIV : varénicline vs placebo pour le sevrage tabagique chez les patients VIH+ (ANRS 144) (3) Sevrage permanent (S9-S48) Critère jugement principal Abstinence à chaque visite entre S9 et S48 n % (IC 95 %) Varénicline 18 17,6 (10,2 - 25,0) Placebo 8 7,2 (2,4 - 12,0) Varénicline Placebo Semaines 20 40 60 80 100 9 12 18 24 37 48 % Sevrage avec varénicline vs placebo OR : 2,8 (1,1 – 6,7), p = 0,024 EI grade 3-4 liés à varénicline : 14 vs 0 sous placebo (dont 9/14 psychiatriques), pas d’EIG cardio-vasculaires Le nombre de patients évalués en ITTm est de 102 (varénicline) versus 111 (placebo) mais le nombre de patients avec suivi complet est de respectivement 69 et 80. Le nombre de patients évalués à chaque visite n’est pas indiqué. Le rapport bénéfice-risque se pose : pour 10 patients supplémentaires obtenant un sevrage prolongé, il y a 9 EIG psychiatriques + 5 autres EIG (nature non précisée). Mercié P, CROI 2015, Abs. 139

si bonne tolérance (n = 18) 173 L’atorvastatine diminue le volume des plaques coronaires calcifiées chez des patients VIH+ (1) Placebo qd (n = 21) (n = 20) Angiocoroscanner FDG PET/CT Randomisation (n = 40) Atorvastatine 20 mg qd (n = 19) Atorvastatine 40 mg qd si bonne tolérance (n = 18) J0 M3 M12 n = 18 n = 17 Chaque patient recevait des conseils sur hygiène de vie et diététiques selon les recommandations NCEP et le régime Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) Principaux critères d’inclusion Age : 18-60 ans VIH+ ART stable LDL-C < 1,30 g/l Athérosclérose infraclinique objectivée par > 1 plaque sur angiocoroscanner FDG-PET TBR* > 1,6 Principaux critères d’exclusion Antécédents cardiovasculaires Sténose coronarienne critique ASAT ou ALAT > 3 fois la normale Créatinine > 15 mg/l Maladie rénale ou hépatique traitée Infection aiguë depuis < 3 mois L’article est publié : Lo J, Lancet HIV 2015;2:e52-63. * TBR Target-to-Backround Ratio Lo J, CROI 2015, Abs. 136

174 L’atorvastatine diminue le volume des plaques coronaires calcifiées chez des patients VIH+ (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Placebo (n = 21) Atorvastatine (n = 19) Age (ans) 50,0 + 5,6 52,2 + 3,8 Sexe (masculin), n (%) 17 (81) 15 (79) Risque d’IDM à 10 ans/score de Framingham, m + SD 5,4 + 4,4 6,9 + 4,1 HTA, n (%) 2 (10) 4 (21) Diabète, n (%) 2 (11) Tabagisme actif, n (%) 6 (29) 5 (26) % Δ volume total des plaques (médiane) % Δ volume des plaques non calcifiées (médiane) Régression/progression des plaques 80 40 -40 p = 0,01 18,2% -4,7% Placebo Atorvastatine % 80 40 -40 p = 0,009 20,4% -19,4% Placebo Atorvastatine % Placebo Atorvastatine 4 (20 %) 16 (80 %) 11 (65 %) 7 (35 %) p = 0,008 Progression Régression Lo J, CROI 2015, Abs. 136

175 L’atorvastatine diminue le volume des plaques coronaires calcifiées chez des patients VIH+ (3) Δ (M12-J0) Placebo (n = 20) Atorvastatine (n = 17) p Modifications entre J0 et M12 des paramètres lipidiques, glycémiques, inflammatoires et rénaux Cholestérol total (mg/dl) 5 (-5 ; 14) -47 (-59 ; -36) < 0,0001 HDL-cholestérol (mg/dl) -2 (-7 ; 4) 1 (-4 ; 6) 0,48 LDL-cholestérol (mg/dl) 11 (1 ; 21) -38 (-53 ; -24) Triglycérides (mg/dl) 8 (-41 ; 34) -9 (-41 ; 39) 0,64 Glycémie à jeun (mg/dl) 18 (-7 ; 43) 2 (-4 ; 7) 0,21 Hémoglobine A1C, (%) 0,3 (-0,5 ; 1,0) -0,1 (-0,2 ; 0,1) 0,36 Log CRP (mg/l) 0,1 (-0,2 ; 0,3) -0,3 (-0,6 ; 0,0) 0,06 IL-6 (ng/l) 0,1 (-0,2 ; 0,4) 0,2 (-0,8 ; 0,3) 0,77 DFGe -4,5 (-8,5 ; -0,4) -0,5 (-5,4 ; 4,4) 0,20 Créatinine (mg/dl) 0,0 (0,0 ; 0,1) 0,0 (-0,1 ; 0,1) 0,24 Evénements indésirables Tous EI graves 1 2 EI conduisant à diminuer la dose du traitement EI conduisant à ne pas augmenter la dose à M3 Myalgies 5 6 Anomalies biologiques hépatiques 3 Eruption cutanée Hyperglycémie à jeun C'est le premier essai thérapeutique à démontrer, chez le sujet infecté par le VIH, que la prise de statines permet non seulement de limiter la progression des plaques coronariennes mais également de diminuer le volume des plaques, particulièrement celui des plaques non calcifiées. Il n'y a pas eu de problème de tolérance du traitement par statine. L'essai a été publié récemment : Lancet HIV 2015;2:e52–63. Lo J, CROI 2015, Abs. 136

176 Essai SATURN-HIV : effet de rosuvastatine vs placebo sur l'épaisseur de l'intima media de la carotide (EIMC) chez des patients VIH sous ARV (1) Principaux critères d'inclusion VIH+, > 18 ans, traitement ARV depuis > 6 mois et CV < 1 000 c/ml LDL cholestérol < 1,3 g/l Activation immunitaire (CD8+CD38+DR+ > 19 % ou CRPus > 2 mg/l) Absence de maladie cardiovasculaire et de diabète Absence de fracture de fatigue et de traitement à visée osseuse Absence de traitement hypolipémiant Intervention : essai randomisé en double aveugle Rosuvastatine 10 mg/j vs placebo Stratification sur exposition aux IP, ostéopénie, score CAC Critères de jugement (évaluation à 96 semaines) Cardiovasculaires EIMC et score CAC Facteurs de risque cardio-vasculaire Inflammation systémique et vasculaire Activation lymphocytaire et monocytaire Profil lipidique, résistance à l'insuline, composition corporelle L'épaisseur de l'intima média de la carotide (EIMC) est considérée comme un bon marqueur de la maladie vasculaire et athérosclérotique. Chez les sujets non infectés par le VIH on a montré que les statines permettent de réduire ou même d'inverser la progression de l'EIMC. L'effet des statines en prévention primaire cardiovasculaire chez le sujet VIH+ n'avait pas été bien exploré jusque là. CAC = Coronary Artery Calcium Longenecker CT, CROI 2015, Abs. 137

177 Essai SATURN-HIV : effet de rosuvastatine vs placebo sur l'épaisseur de l'intima media de la carotide (EIMC) chez des patients VIH sous ARV (2) Caractéristiques à l'inclusion Rosuvastatine (n = 72) Placebo (n = 75) Age (ans), médiane (IQR) 46 (41 - 51) 47 (39 - 54) % hommes 81 % 76 % % blancs 28 % 31 % % fumeurs 60 % 72 % IMC, médiane (IQR) 27 (23 - 30) 27 (24 - 31) % sous IP à J0 50 % 48 % % CV < 50 c/ml 78 % 77 % CD4/mm3, médiane (IQR) 608 (440 - 848) 627 (398 - 853) LDL-cholestérol mg/dl, médiane (IQR) 96 (76 - 107) 97 (77 - 121) Moyenne EIMC (mm), médiane (IQR) 0,664 (0,624 - 0,772) 0,670 (0,602 - 0,752) % avec plaque carotidienne 33 % 43 % % avec score CAC = 0 67 % Score CAC chez ceux avec CAC > 0, médiane (IQR) 30 (8 - 88) 51 (6 - 127) 28 patients (9 sous statine) ont interrompu l'étude 24 abandons/perdus de vue, 2 déménagements, 2 incarcérations 3 patients (2 sous statine) ont arrêté le traitement de l'essai 1 pour myalgies/élévation des CPK sous statine 1 pour possible exacerbation d'une neuropathie Longenecker CT, CROI 2015, Abs. 137

178 Essai SATURN-HIV : effet de rosuvastatine vs placebo sur l'épaisseur de l'intima media de la carotide (EIMC) chez des patients VIH sous ARV (3) Critère de jugement principal : EIMC (Δ S96 – J0 [IC 95 %]) 0,06 0,04 0,02 0,00 -0,02 J0 S96 Placebo Rosuvastatine mm +0,003 mm [IC95 % : -0,014-0,021] +0,028 mm [IC95 % : 0,008-0,047] p = 0,71 p = 0,074 p = 0,006 Modification EIMC (mm) chez les patients avec CAC > 0 à J0 Modification CAC chez les patients avec CAC > 0 à J0 p < 0,05 Δ(S96 – J0) 4 2 -2 -4 p < 0,05 300 200 100 Δ(S96 – J0) Placebo Rosuvastatine Longenecker CT, CROI 2015, Abs. 137

179 Essai SATURN-HIV : effet de rosuvastatine vs placebo sur l'épaisseur de l'intima media de la carotide (EIMC) chez des patients VIH sous ARV (4) Facteurs prédictifs de l'évolution de l'EIMC L'évolution de l'EIMC était indépendante de l'exposition aux IP et des valeurs (à l'inclusion ou au cours de l'étude) de LDL-cholestérol, HOMA-IR, CD4, CRPus et des marqueurs d'activation des cellules T Des valeurs à l’inclusion plus élevées de l'EIMC, de l'IL-6 et du pourcentage de CD14dimCD16+ (monocytes patrouilleurs) étaient associées à une réduction plus importante de l'EIMC Conclusions Chez des sujets VIH+ sous traitement ARV avec un LDL-cholestérol < 1,3 g/l, le traitement par rosuvastatine arrête la progression de l'EIMC L'effet favorable de rosuvastatine sur l'EIMC apparaît plus prononcé chez les sujets ayant des calcifications coronariennes (CAC score +) à l'inclusion Chez les sujets ayant des calcifications coronariennes à l'inclusion, la progression du CAC score est bloquée sous rosuvastatine Longenecker CT, CROI 2015, Abs. 137

180 Le microbiote serait-il le chainon manquant dans la physiopathologie du risque cardiovasculaire du sujet infecté par le VIH ? (1) Contexte Les sujets VIH+ ont un risque cardiovasculaire plus élevé que la population générale, sous-évalué par les scores prédictifs validés L'inflammation chronique associée à l'infection par le VIH augmente le risque de formation de plaques athérosclérotiques L'altération des mécanismes de régulation des cellules T intestinales pourrait endommager la muqueuse intestinale et favoriser la translocation bactérienne, à l'origine de l'augmentation du LPS circulant L'infection par le VIH entraîne une modification du microbiote, qui pourrait participer à l'état inflammatoire et à l'activation immunitaire, même chez des sujets ayant une réplication VIH contrôlée sous ART Dans le métabolisme de la choline, la transformation du triméthylamine (TMA) en triméthylamine-N-oxyde (TMAO) est influencée par le microbiote Des niveaux élevés de TMAO augmentent le risque cardio-vasculaire chez les sujets VIH- Hypothèse testée Les sujets VIH+ pourraient avoir des caractéristiques de plaques coronariennes défavorables en raison de concentrations élevées de TMAO La lécithine (phosphatidylcholine) contenue dans les aliments est transformée par le microbiote intestinal en TMA qui est oxydé en TMAO. Le taux de TMAO serait corrélé avec le risque cardiovasculaire : la molécule stimulerait certaines types de macrophages et interviendrait ainsi dans la genèse de l’athérome. Srinivasa S, CROI 2015, Abs. 138

Angiocoro-scanner 64 barrettes 181 Le microbiote serait-il le chainon manquant dans la physiopathologie du risque cardiovasculaire du sujet infecté par le VIH ? (2) Schéma de l’étude Sujets VIH+ (n = 155) Angiocoro-scanner 64 barrettes Evaluation des apports alimentaires en choline et betaïne Mesure des concentrations sériques de choline, betaïne, L-carnitine, TMA, TMAO Sujets VIH- (n = 67) Principaux critères d’inclusion Age : 18-60 ans ART > 3 mois Principaux critères d’exclusion Cardiopathie connue Créatininémie > 15 mg/l ou ClCr < 70 ml/min La transformation du triméthylamine (TMA) en triméthylamine-N-oxyde (TMAO) est influencée par le microbiote Srinivasa S, CROI 2015, Abs. 138

182 Le microbiote serait-il le chainon manquant dans la physiopathologie du risque cardiovasculaire du sujet infecté par le VIH ? (3) Caractéristiques à l'inclusion Sujets VIH+ (n = 155) Sujets VIH- (n = 67) p Age moyen, ans / % hommes / % caucasiens 47 / 61 / 53 46 / 58 / 49 0,13 / 0,67 / 0,37 Score Framingham 10 (7 - 12) 9 (5 - 11) 0,09 % ATCD familiaux cardiopathie précoce 21 24 0,71 Dyslipédimie, % / Diabète, % 34 / 10 24 / 7 0,13 / 0,50 Tabagisme, % 44 42 0,74 VHC+, % 27 9 0,002 IMC, kg/m2 27 + 5,0 0,39 Graisse VAT, cm2 109 (61 - 210) 100 (52 - 172) 0,28 Graisse SAT, cm2 199 (126 - 288) 238 (146 - 343) 0,07 Hémoglobine A1c, % 5,5 (5,2 - 5,8) 5,5 (5,4 - 5,8) 0,08 HDL cholestérol, mg/dl 50 (41 - 62) 49 (42 - 66) LDL cholestérol, mg/dl 102 + 35 105 + 30 0,60 Triglycérides, mg/dl 97 (77 - 172) 83 (62 - 119) 0,001 ALAT, UI/dl 35 + 28 24 + 15 0,0001 CRP, mg/dl 0,14 (0,05 - 0,39) 0,13 (0,05 - 0,36) 0,76 IL-6, pg/ml 1,06 (0,74 - 1,86) 0,96 (0,61 - 1,83) 0,38 LPS, ng/ml 0,09 (0,04 - 0,12) 0,07 (0,02 - 0,09) 0,003 Srinivasa S, CROI 2015, Abs. 138

Plaques non calcifiées 183 Le microbiote serait-il le chainon manquant dans la physiopathologie du risque cardiovasculaire du sujet infecté par le VIH ? (4) Les sujets VIH+ ont significativement plus de plaques coronaires à l'angiocoroscanner Nombre de segments de plaques VIH+ VIH- p = 0,03 p = 0,003 2 Toutes plaques Plaques non calcifiées Plaques calcifiées 1,6 1,2 0,8 0,4 VIH+ p = 0,01 VIH- Absence de plaque Présence de plaque Srinivasa S, CROI 2015, Abs. 138

184 Le microbiote serait-il le chainon manquant dans la physiopathologie du risque cardiovasculaire du sujet infecté par le VIH ? (5) Corrélations entre marqueurs sériques et caractéristiques de plaque chez les patients VIH+ Choline sérique TMA sérique TMAO sérique r p Tous segments de plaque 0,03 0,71 0,20 0,02 0,007 0,93 Segments de plaque non calcifiés 0,82 0,11 0,18 Segments de plaque calcifiés -0,03 0,70 0,85 CAC score 0,10 0,22 0,006 0,06 0,47 Volume calcique des plaques 0,09 0,26 0,19 0,04 0,67 Masse calcique des plaques 0,14 0,009 0,66 Il existe une corrélation positive significative entre les taux sériques de TMA (mais pas de TMAO) et différentes caractéristiques des plaques coronariennes, chez les sujets VIH+ (mais pas chez les sujets VIH-) Il existe une corrélation positive significative entre les taux sériques de TMA et ceux de LPS, chez les sujets VIH+ mais pas chez les sujets VIH- L'association entre concentrations sériques de TMA et indices de plaques calcifiées étaient indépendantes des facteurs de risque cardio-vasculaire traditionnels chez les patients infectés par le VIH. Le rôle que pourrait jouer le TMA dans la genèse de l'athérosclérose mérite d'être exploré de façon plus approfondie. Les auteurs proposent également de comparer le microbiote des sujets VIH+ et de sujets VIH- en prenant en compte leur profil de métabolites de la choline (TMA notamment) et leur caractéristiques cardiovasculaires. Srinivasa S, CROI 2015, Abs. 138

185 Abacavir et risque d'infarctus du myocarde : lien confirmé - NA-ACCORD (1) Méthode Population : adultes de 7 cohortes (NA-ACCORD) avec IDM validé entre 01/1995 et 12/2010 Entière : tous les patients sous ARV, sauf ceux sous ABC à l'inclusion Restreinte : patients naïfs d'ARV à l'inclusion Evénement : IDM validés selon les critères MESA Exposition : prescription récente d'ABC (débutée < 6 mois avant l'IDM) Analyses : 3 modèles ajustés Modèle D:A:D Population entière Population restreinte Variables d'ajustement dans les 3 modèles : modèle D:A:D : durée cumulée d'exposition à ABC, âge, sexe, race, groupe de transmissions VIH, année calendaire, IMC, tabagisme, durée d'exposition ARV et cohorte d'appartenance ; modèle population entière : âge, sexe, race, groupe transmission VIH, année calendaire, tabagisme, HTA, diabète, atteinte rénale, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, utilisation de statines, CD4, CV VIH plasmatique, exposition aux IP et cohorte d'appartenance (toutes variables mesurées à la date d'entrée dans l'étude) ; modèle population restreinte : âge, sexe, race, groupe transmission VIH, année calendaire, tabagisme, infection par le VHC, HTA, diabète, atteinte rénale, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, utilisation de statines, CD4, CV VIH plasmatique, antécédent de sida, exposition aux IP et cohorte d'appartenance. Variables d'ajustement dans les 3 modèles : Modèle D:A:D : durée cumulée d'exposition à ABC, âge, sexe, race, groupe de transmissions VIH, année calendaire, IMC, tabagisme, durée d'exposition ARV et cohorte d'appartenance ; Modèle population entière : âge, sexe, race, groupe transmission VIH, année calendaire, tabagisme, HTA, diabète, atteinte rénale, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, utilisation de statines, CD4, CV VIH plasmatique, exposition aux IP et cohorte d'appartenance (toutes variables mesurées à la date d'entrée dans l'étude) ; Modèle population restreinte : âge, sexe, race, groupe transmission VIH, année calendaire, tabagisme, infection par le VHC, HTA, diabète, atteinte rénale, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, utilisation de statines, CD4, CV VIH plasmatique, antécédent de sida, exposition aux IP et cohorte d'appartenance. Palella FJ, CROI 2015, Abs. 749LB

186 Abacavir et risque d'infarctus du myocarde : lien confirmé - NA-ACCORD (2) Hazard Ratios ajustés des facteurs de risque CV classiques significativement associés avec survenue IDM Population entière 301 IDM, 16 733 adultes (64 607 années-patient) Population restreinte 93 IDM, 6 485 adultes (20 998 a-p) 1 5 7 8 Sous statine Triglycérides (>300 vs <300 mg/dl) 3 Population entière Population restreinte Cholestérol total (>240 vs <240 mg/dl) DFGe <30 (vs >60) ml/min/1,73m² DFGe 30-59 (vs >60) ml/min/1,73m² Diabète HTA Fumeur Age > 60 (vs 50-59) ans Age 40-49 (vs 50-59) ans Age < 40 (vs 50-59) ans Usage récent ABC Hazard Ratios ajustés de l’IDM chez les patients avec ABC récent (vs pas d’ABC récent) 1,68 2,61 1,08 1,33 0,95 1,85 1,95 1,11 3,44 1 2 3 4 Modèle D:A:D Population entière Population restreinte La prescription d’ABC au cours de la période d’étude (1999-2010) est passé de environ : 13 % en 1999 à 16 % en 2003, et à 7 % en 2010. Parmi la population entière (n = 16 733), 1 948 patients ont initié un traitement par ABC. Parmi la population restreinte (n = 6 485), 486 patients ont initié l’ABC. Les patients mis sous ABC étaient plus souvent noirs, non homosexuels, co-infectés VHC, avaient plus fréquemment une HTA, une insuffisance rénale, une hypercholestérolémie, un taux de CD4 < 200 mm3 ou un antécédent de sida. Palella FJ, CROI 2015, Abs. 749LB

187 Abacavir et risque d'infarctus du myocarde : lien confirmé - NA-ACCORD (3) Les analyses réalisées au sein de NA-ACCORD retrouvent une augmentation de risque d’IDM liée à l'utilisation récente d’ABC. Cette augmentation était significative dans les modèles analogues à ceux construits dans l'étude D:A:D non significative dans les modèles ajustés sur les facteurs de risque cardio-vasculaire traditionnels significative dans les modèles restreints aux patients naïfs d’ARV (méthode se rapprochant d’une analyse en ITT) Les facteurs de risque CV traditionnels et un antécédent de sida étaient significativement à un risque accru d’IDM L'ampleur de l'effet de l’ABC sur le risque d'IDM observé dans la population restreinte était du même niveau que celle de l'HTA ou d'un âge supérieur à 60 ans Palella FJ, CROI 2015, Abs. 749LB

Médianes des différences en % à S24 et S48 vs J0 188 Activation immunitaire et inflammation vasculaire en 1re ligne de traitement ARV : EFV vs EVG Médianes des différences en % à S24 et S48 vs J0 Etude nichée dans l’essai Gilead 102 comparant EVG/c/FTC/TDF et EFV/FTC/TDF Echantillon aléatoire (100 patients avec CV < 50 c/ml à S48 par bras) Mesure à J0, S24 et S48 Activation monocytes CD14s, CD163s Inflammation systémique TNF-RIs, IL-6, CRPus Inflammation vasculaire Lp-PLA2 Effet plus favorable de EVG que de EFV sur les paramètres d'activation immunitaire S0 S24 S48 10 % -10 -15 CD14s p < 0,0001 EVG/c/FTC/TDF EFV/FTC/TDF -20 -40 -50 CD163s p = 0,08 p = 0,12 -30 hsCRP p = 0,07 p = 0,06 5 -5 Lp-PLA2 p = 0,02 p < 0,01 TNF-RIs p = 0,3 IL-6 p = 0,33 p = 0,41 p = 0,53 Etude publiée : Hileman Co, J Infect Dis 2015, january 12 (Epub ahead of print). p : comparaison EVG/c/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF Hilleman CO, CROI 2015, Abs.738

189 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en 1ère ligne Evolution de la masse graisseuse Résultats principaux S96 : Lennox JL.Ann Int Med 2014;161:461-71 Sous-étude métabolique chez 328 des 1 809 patients : pas d’antécédent CV, pas de diabète ni d’hypolipidémiant ; suivi 96 semaines ATV/r, n = 109 ; DRV/r, n = 113 ; RAL, n = 106 DXA graisse cuisse, tronc, et masse maigre Scan abdomen : graisse abdominale viscérale (GAV) et sous-cutanée (GAS) Marqueurs : leptine, adiponectine, IL-6, CRPus, D-dimères, CD14s, CD163s Analyse Comparaison intergroupes et selon CV et score Framingham, en ITT et sous traitement Analyse multivariée Résultats Pas de différence dans la modification de la graisse périphérique ou centrale au cours des 96 semaines entre les 3 ARV  GAV associée à taux à J0 bas de leptine, élevé d’adiponectine, CV élevée  GAS associée aux mêmes facteurs + taux élevé à J0 d’IL-6 McComsey G, CROI 2015, Abs. 140

Essai NEAT 001 / ANRS 143 : biomarqueurs osseux (1) 190 Essai NEAT 001 / ANRS 143 : biomarqueurs osseux (1) DRV/r + TDF/FTC vs DRV/r + RAL en 1ère ligne. Sous-étude « Os », 146 patients (76 vs 70) Objectifs Comparer modification marqueurs osseux et inflammatoires à S48 entre les 2 groupes Association entre biomarqueurs à J0 et diminution DMO à S96 Association entre modification marqueurs à S48 et diminution DMO à S96 DXA J0, S48, S96 Biomarqueurs J0, S48 Formation osseuse : ostéocalcine, phosphatase alcaline osseuse, pro-collagen type 1 N pro-peptide (P1NP), ostéoprotégérine Résorption osseuse : sérum C terminal collagen crosslinks (CTX-1), activateur du récepteur de NFKB (RANKL), ostéopontine, rapport CTX-1/créatinine urinaire 25-OH vitamine D, PTH intacte Marqueurs inflammatoires : IL-1b, IL-6, TNF-a Analyse multivariée ajustée : ORa baisse DMO > 5 % dans groupe TDF/FTC = 4,78 (IC 95 % : 1,63 - 14,03), p = 0,0044 Turn over osseux plus important dans groupe TDF/FTC, associé à une diminution de la DMO plus importante à S96, surtout du col fémoral et de la hanche totale Indépendamment du schéma ARV, les taux à J0 de P1NP et d’ostéopontine étaient associés à un baisse de la DMO > 5 % à S96. Une augmentation > 5 % de la PTH et du rapport CTX-1/créatinine urinaire à S48 était associé à une diminution de DMO > 5 % à S96, indépendamment du groupe de traitement. Bernardino JI, CROI 2015, Abs. 766

Essai NEAT 001 / ANRS 143 : biomarqueurs osseux (2) 191 Essai NEAT 001 / ANRS 143 : biomarqueurs osseux (2) % médian modification marqueurs entre S48 et J0 600 400 200 1 000 800 250 150 100 50 6 000 4 000 2 000 -100 p = 0,0082 p = 0,048 p = 0,013 p < 0,0001 p = 0,27 p = 0,38 p = 0,0008 p = 0,033 p = 0,90 n = 38 n = 47 n = 45 n = 46 n = 37 n = 12 n = 13 Ostéocalcine RANK-L CTX-1 25-OH D3 P1NP Ostéopontine PAL PTH Ostéoprotégérine DRV/r + RAL DRV/r + TVD Bernardino JI, CROI 2015, Abs. 766

192 Index de FRAX modifié pour prédire le risque de fracture chez les hommes VIH+ Outil FRAX® permet d’évaluer la probabilité à 10 ans de fracture ostéoporotique majeure ou de fracture du col Objectif : évaluer la performance de FRAX chez les hommes VIH+ âgés de 50 à 70 ans Méthode : étude rétrospective cohorte Vétérans (VACS-VC) 17 387 VIH- et 7 064 VIH+ (moyenne âge : 56 ± 5 ans) Index FRAX mesuré à partir données de 2000 (imputation = NON pour les données manquantes : ostéoporose secondaire et antécédent familial fracture col) Recherche fractures col, vertèbre, humérus, poignet, survenues entre 2001 et 2010 Comparaison performance FRAX® VIH- vs VIH+ Performance FRAX si VIH considéré comme facteur d’ostéoporose secondaire Résultats : incidence significativement supérieure de toutes les fractures (p < 0,0001), et des fractures du col (p = 0,0008) chez VIH+ FRAX sous-estime l’incidence des fractures chez les VIH-, encore plus chez VIH+ (Rapport Observé/Estimé = 1,29 chez VIH- ; 1,62 chez VIH+) FRAX modifié (VIH = FDR) améliore mais sous-estime toujours le risque chez VIH+ (Rapport Observé/Estimé = 1,20) Les données manquantes en 2 000 concernaient tous les patients pour les 2 variables ostéoporose secondaire et fracture du col. Yin M, CROI 2015, Abs. 141

Risque accru de fractures chez les femmes VIH+ 193 2 375 femmes, 1 713 VIH+, 662 VIH- (Women’s Interagency HIV Study) Fractures survenues entre 2003 et 2013, analyse des facteurs de risque Caractéristiques à la visite index (2002) Incidence fractures chez les femmes (% sans fractures) VIH- VIH+ Age, ans, médiane 35 40 Noire 62 % 59 % IMC, kg/m2, moyenne 30,2 28,5 Ménopausée (déclaratif) 11 % 19 % ARN VHC+ 15 % 24 % Cocaïne / UDIV 19 % / 21 % 18 % / 28 % Sous vitamine D 28 % 42 % Tabagique 51 % 45 % CD4/mm3, moyenne - 480 Sous ARV 63 % VIH- 2 4 6 8 10 12 75 80 85 90 95 100 VIH+ 70 Années % HRa : 1,30 (1,02 – 1,66) ; p = 0,04 Chez les femmes VIH+, l’âge, la race blanche, le tabagisme, un antécédent de fracture, et le stade sida étaient prédictifs du risque de fracture, mais pas le taux de CD4 ni l’exposition aux ARV. Incidence fracture tout site ajustée sur âge, race, antécédent fracture, usage cocaïne (ancien ou actuel), injection drogue IV (ancien ou actuel) Suivi 10 ans Survenue de fractures chez 17,5 % des femmes VIH+ vs 13,6 % des femmes VIH- (fractures de fragilité : 4,8 % VIH+ vs 3,6 % VIH-) Sharma A, CROI 2015, Abs. 775

Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (1) 194 Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (1) 23 560 patients cohorte D:A:D avec à l’inclusion DFGe > 90 ml/min/1,73m2 (Cockroft-Gault) Suivi jusqu’à DFGe < 60 confirmé (avec délai ≥ 3 mois), dernière valeur DFGe au 1/1/2013 Incidence insuffisance rénale (DFGe < 60) = 0,9 % (n = 210) Caractéristiques initiales des patients développant insuffisance rénale : plus âgés, fréquence plus élevée UDIV, co-infection VHC, HTA, maladie CV, diabète, sida, nadir CD4 bas, à l’inclusion dans la cohorte Analyse par régression de Poisson pour estimer l’incidence de l’insuffisance rénale associée à exposition cumulée à TDF ATV/r LPV/r Autres IP/r ABC Mocroft A, CROI 2015, Abs. 142

Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (2) 195 Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (2) Exposition aux ARV avant, ou à l’inclusion 5 10 15 20 25 30 35 40 TDF ATV/r LPV/r Autre IP/r ABC % ayant débuté ARV avant ou à l’inclusion Exposition médiane (IQR) Début ARV avant, ou à l’inclusion N % arrêt 5 353 12,9 1 298 21,1 5 185 35,5 4 376 67,1 5 272 38,6 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 % Années Mocroft A, CROI 2015, Abs. 142

Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (3) 196 Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (3) Insuffisance rénale chronique : rapport de taux d’incidence par année supplémentaire d’exposition (IC 95 %) 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 TDF ATV/r LPV/r Autre IP/r ABC Analyse univariée Analyse multivariée* * Ajustement sur : variables fixes = sexe, race, âge, mode de transmission VIH, étude, antécédent cardio-vasculaire, données à l’inclusion, DFGe à l’inclusion, nadir CD4 ; variables dépendantes du temps = statut VHB et VHC, tabagisme, IMC, antécédent familial cardiovasculaire, CV, CD4, anémie, diabète, HTA, initiation ARV, événement sida au cours des 12 derniers mois. Les modèles sont de plus ajustés sur l’exposition cumulée à IDV et mutuellement ajustés sur l’utilisation des autres ARV Mocroft A, CROI 2015, Abs. 142

Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (4) 197 Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (4) Insuffisance rénale chronique : rapport de taux d’incidence selon la durée d’exposition (IC 95 %), analyse multivariée TDF ATV/r LPV/r 1 an 1,12 (1,06 - 1,18) 1,27 (1,18 - 1,36) 1,16 (1,10 - 1,22) 2 ans 1,25 (1,12 - 1,39) 1,61 (1,40 -1,84) 1,35 (1,21 - 1,50) 5 ans 1,74 (1,33 - 2,27) 3,27 (2,32 - 4,61) 2,11 (1,62 - 2,75)  Effet cumulatif de l’exposition NB : pas de puissance/suivi suffisants pour ATV non boosté et DRV/r Facteur de confusion = arrêts de ARV (surtout TDF) chez les patients avec baisse modérée du DFG Résultats inchangés si censure pour ARV co-administrés Elaboration d’un score D:A:D de risque d’insuffisance rénale (Mocroft A. Plos Med 2015) Pour vérifier l’absence d’impact du vieillissement sur l’effet cumulatif, il aurait été intéressant d’avoir une évaluation de l’évolution de l’incidence pour un ARV sans majoration de risque. Mocroft A, CROI 2015, Abs. 142

Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (5) 198 Insuffisance rénale et exposition aux ARV : D:A:D (5) Insuffisance rénale chronique : rapport de taux d’incidence par année supplémentaire d’exposition (IC 95 %) 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 TDF ATV/r LPV/r Multivariée (TDF censuré) Univariée Multivariée Multivariée (sous traitement) Dans les modèles ajustés, l’âge est considéré comme un variable fixe et non dépendante du temps ce qui pour une évaluation sur 5 ans de la fonction rénale constitue un biais possible. * Ajustement sur : variables fixes = sexe, race, âge, mode de transmission VIH, étude, antécédent cardio-vasculaire, données à l’inclusion, DFGe à l’inclusion, nadir CD4 ; variables dépendantes du temps = statut VHB et VHC, tabagisme, IMC, antécédent familial cardiovasculaire, CV, CD4, anémie, diabète, HTA, initiation ARV, événement sida au cours des 12 derniers mois. Les modèles sont de plus ajustés sur l’exposition cumulée à IDV et mutuellement ajustés sur l’utilisation des autres ARV Mocroft A, CROI 2015, Abs. 142

199 Tolérance de TAF chez les patients avec insuffisance rénale modérée (1) Etude ouverte, multicentrique, 96 semaines 242 adultes avec CV < 50 c/ml ≥ 6 mois, et DFGe (Cockroft-Gault) compris entre 30 et 69 ml/min : switch du traitement ARV en cours (avec ou sans TDF) pour E/C/F/TAF qd Evaluation virologique, tolérance, fonction rénale, DMO DFG réel mesuré par clairance du iohexol plasma chez 32 participants, à S2, S4 ou S8, et S24 Caractéristiques des patients Age médian : 58 ans (26 % ≥ 65 ans), femmes : 21 %, sous TDF : 65 %, sous IP/r : 44 %, HTA : 39 %, diabète : 14 % DFG 30-49 ml/min = 80 patients rapport protéinurie / créatininurie (RPCU) > 200 mg/g : 56 % rapport albuminurie / créatininurie (RACU) > 30 mg/g : 64 % DFG 50-69 ml/min = 162 patients RPCU > 200 mg/g : 35 % RACU > 30 mg/g : 42 % Etaient exclus les patients avec CD4 < 50/mm3, co-infection VHB ou VHC. La durée du traitement en cours avant le switch n’est pas précisée (mois ?, année ?) notamment pour le TDF. Pozniak A, CROI 2015, Abs. 795

200 Tolérance de TAF chez les patients avec insuffisance rénale modérée (2) Modification médiane (Q1-Q3) DU DFGe de J0 à S48 (ml/min/1,73m2) -15 4 8 12 16 24 36 48 < 50 ml/min > 50 ml/min Semaines DFGe à J0 Critère principal Cockroft-Gault CKD-EPI avec cystatine C -5 5 10 0,6 -1,4 - 0,4 15 1,8 1,1 3,8 DFG réel (iohexol) inchangé à S24 : 103 % de la valeur J0 Pozniak A, CROI 2015, Abs. 795

201 Tolérance de TAF chez les patients avec insuffisance rénale modérée (3) Evolution de la protéinurie et de l’albuminurie RPCU RACU A J0 < 200 mg/g > 200 mg/g < 30 mg/g > 30 mg/g Aggravation 7/127 (6 %) - 6/110 (5 %) Amélioration 61/88 (69 %) 55/104 (53 %) Amélioration significative rapports RBP/créatinine urinaire et b2 microglobuline/créatinine urinaire, et excrétion fractionnelle acide urique % modification de la DMO, médiane (Q1, Q3) 24 48 -2 2 4 E/C/F/TAF Rachis Hanche Semaines 226 214 236 225 216 E/C/F/TAF n = 1,9 % p < 0,001 0,9 % p < 0,001 RPCU = rapport protéinurie/créatininurie. RACU = rapport albuminurie/créatininurie. Pozniak A, CROI 2015, Abs. 795

202 Tolérance de TAF chez les patients avec insuffisance rénale modérée (4) Modification médiane à S48 (mg/dl) Modification médiane à S48 (mg/dl) Schéma ARV avant switch pour E/C/F/TAF Avec TDF (n = 158) Sans TDF (n = 84) -1 19 -11 7 -5 -4 1 12 -15 -10 5 10 15 20 Cholestérol total LDL-c HDL-c Triglycérides Rapport cholestérol total/HDL-c 0,3 0,2 0,5 Tolérance clinique : diarrhée 9 %, arthralgies 8 %, nausées. 7 arrêts pour EI : insuffisance rénale, cancer vessie, arthralgies, diarrhée, fatigue/douleurs/prurit, troubles sommeil, suffocation. 2 arrêts pour majoration insuffisance rénale (dans contexte HTA) sans tubulopathie associée. Aucun cas de tubulopathie proximale. CV < 50 c/ml à S48 : 92 % ; 3 échecs virologiques : 1 % ; pas de donnée à S48 : 7 %. Pozniak A, CROI 2015, Abs. 795

203 VIII. Prévention

PrEP pour la prévention du VIH : point actuel (1) 204 PrEP pour la prévention du VIH : point actuel (1) Les données acquises Modèle primate Protection pré-exposition : TDF + FTC > TDF TDF + FTC efficace pour protection que l’inoculation soit IV, rectale ou vaginale Concentrations TFV 10 à 100 fois plus faibles dans le tissu cervico-vaginal que dans la muqueuse rectale Administration intermittente possible Relation étroite entre observance et efficacité dans les études PrEP TDF/FDC approuvé aux USA en PrEP depuis juillet 2012 Partners PrEP (TDF/FTC) CAPRISA 004 iPrEX TDF2 Partners PrEP (TDF) FemPrEP VOICE (TDF) VOICE (TDF/FTC) VOICE (TFV gel) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 -60 -40 -20 100 Efficacité (%) r = 0,56 ; p = 0,003 Échantillons avec médicament détectable (%) Landovitz RJ, CROI 2015, Abs. 20

PrEP pour la prévention du VIH : point actuel (2) 205 PrEP pour la prévention du VIH : point actuel (2) Questions en suspens Effet de PrEP sur comportements à risque ? Réponse non connue dans la vraie vie, hors essai clinique Risque de majoration des comportements à risque Risque de résistance en cas de séroconversion « sous » PrEP ? Faible mais non nul : 2 % des séroconverteurs (0,06 % des patients sous PrEP) Délai pour l’obtention de la protection ? Pour la perte de protection ? 99 % protection dès 5 jours (1 dose/j) 90 % protection persistant pendant 7 jours après interruption Tolérance long terme ? 1 à 19 % d’EI initiaux (nausées, vomissements, vertiges) 0,2 % élévation créatinine grade 2-4 0,4 à 1,5 % diminution DMO (régressive à l’arrêt) Couverture optimale des populations à haut risque ? Soutien de l’observance sur le long terme ? Différentes méthodes de soutien, messages téléphone, dispositifs d’aide à l’observance Administration intermittente ? Autres schémas ? Autres ARV ? Coût-efficacité ? Landovitz RJ, CROI 2015, Abs. 20

Essai PROUD : PrEP continue par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (1) 206 Essai PROUD : PrEP continue par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (1) Mesures de réduction du risque + TDF/FTC 1 cp/j immédiat TDF/FTC différé (à partir de M12) HSH > 18 ans VIH- Rapports anaux non protégés au cours des 3 derniers mois Ne recevant pas de traitement anti-VHB n = 276 n = 269 Etude en ouvert au Royaume-Uni Suivi tous les 3 mois pendant 24 mois (dont IST et comportements) Critère jugement principal : contamination VIH à M12 Population étude : âge médian 35 ans, 81 % nés au Royaume-Uni, 60 % études universitaires, 72 % avec emploi plein temps, 70 % drogues récréatives Prescription TDF/FTC groupe immédiat permettant de couvrir 86 % de la période de suivi Recours à la PEP : 4,7 % groupe immédiat vs 31 % groupe différé PROUD = Pre-exposure option for reduction HIV in the UK : an open-label randomisation to immediate or differed daily Truvada for HIV negative gay men. PEP = traitement post-exposition. McCormack S, CROI 2015, Abs. 22LB

Essai PROUD : PrEP continue par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (2) 207 Essai PROUD : PrEP continue par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (2) Incidence VIH Groupe Suivi (années-patient) Nombre d’infections VIH Incidence (pour 100 a-p) IC 90 % Immédiat 239 3* 1,3 0,4 - 3,0 Différé 214 19* 8,9 6,0 - 12,7 * dont 2 dans le groupe immédiat et 6 dans le groupe différé, identifiés au 1er suivi (contamination avant la randomisation ?) Réduction relative de l’incidence de l’infection par VIH = 86 % (IC 95 % : 58 - 96 ; p = 0,0002) Nombre devant recevoir PrEP pendant 1 an pour éviter 1 infection = 13 (IC 90 % : 9 - 25) Les événements indésirables (n = 13) étaient : Nausées isolées ou avec diarrhées, douleurs abdominales, douleurs diffuses, fatigue (n = 5) ; Céphalées (n = 2) ; Arthralgies (n = 2) ; Diminution de la clairance de la créatinine (n = 2) ; Troubles du sommeil (n = 1) ; Syndrome grippal (n =1). Interruption PrEP pour EI, n = 13 (reprise ultérieure chez 11) M184V/I chez les 2 patients avec séroconversion précoce groupe immédiat et 1 patient avec séroconversion M12 groupe différé Incidence IST : 58 % groupe immédiat vs 50 % groupe différé (p = 0,08), IST rectale : 35 % vs 32 % McCormack S, CROI 2015, Abs. 22LB

208 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (1) Essai randomisé en double aveugle HSH VIH- à risque élevé Rapports anaux sans préservatifs avec > 2 partenaires au cours des 6 derniers mois DFGe > 60 ml/min Conseils de prévention* + TDF/FTC avant et après rapport sexuel + placebo avant et après rapport sexuel * Conseils, préservatifs et gels, dépistage et traitement IST, vaccination VHB et VHA, traitement post-exposition (PEP) offert n = 206 n = 208 Critère jugement : incidence contamination VIH Suivi : M1, M2 puis tous les 2 mois Jeudi Vendredi Samedi Dimanche Lundi 2 cp (TDF/FTC ou placebo) 2-24 h avant rapport sexuel 1 cp 24 h après 1 cp 48 h après 1ère prise Avec 64 contaminations VIH-1, puissance de 80 % pour détecter une réduction de 50 % de l’incidence de VIH-1 avec TDF/FTC (incidence attendue : 3/100 années-patient avec placebo). Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

209 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion (médiane [IQR], ou n [%]) Randomisés TDF/FTC, n = 206 Placebo, n = 208 Population ITTm n = 199 n = 201 Age (ans) 35 (29 - 43) 34 (29 - 42) Caucasien 190 (95 %) 184 (92 %) Etudes supérieures 178 (91 %) 177 (89 %) Travail actif 167 (85 %) 167 (84 %) Non en couple 144 (77 %) 149 (81 %) Antécédent administration PEP 56 (28 %) 73 (37 %) Usage drogues psychoactives 12 derniers mois* 85 (44 %) 92 (48 %) Circoncis 38 (19 %) 41 (20 %) Infection avec NG, CT ou TP** 43 (22 %) 59 (29 %) N rapports sexuels dans les dernières 4 sem. 10 (6 - 18) 10 (5 - 15) N partenaires sexuels au cours 2 derniers mois 8 (5 - 17) 8 (5 -16) Parmi les patients randomisés, exclus de l’analyse ITTm, 3 patients présentaient une infection VIH-1 documentée au screening (1 dans groupe TDF/FTC et 2 dans groupe placebo). Le nombre de patients arrêtant le suivi en cours d’étude était similaire dans les 2 bras : 23 dans le bras TDF/FTC dont 11 pour retrait de consentement et 7 perdus de vue ; 24 dans le bras placebo dont 15 pour retrait de consentement et 6 perdus de vue. * Ecstasy, crack, cocaïne, crystal, speed, GHB/GBL (déclaratif) ** NG : Neisseria gonorrhoeae, CT : Chlamydia trachomatis, TP : Treponema pallidum Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

Délai survenue infection VIH-1 (ITTm, Kaplan-Meier) 210 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (3) Délai survenue infection VIH-1 (ITTm, Kaplan-Meier) N à risque Placebo TDF/FTC 201 199 141 140 55 58 74 82 41 43 Logrank, p = 0,002 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 J0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Mois Probabilité Infection VIH-1 Les 2 patients contaminés dans le groupe TDF/FTC l’ont été après M16. Ils ne prenaient plus de PrEP depuis plusieurs mois et le dosage plasmatique montrait l’absence de TFV dans le plasma à la visite avant séroconversion, ainsi qu’à la visite antérieure. Suivi moyen 13 mois : 16 participants infectés groupe placebo (incidence : 6,6/100 a-p) 2 dans le groupe TDF/FTC (incidence : 0,94/100 a-p) Réduction relative de l’incidence de l’infection VIH-1 = 86 % (IC 95 % : 40 - 99 ; p = 0,002) Nombre devant recevoir PReP pendant 1 an pour éviter 1 infection = 18 Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

Pas de modification du comportement sexuel 211 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (4) Pas de modification du comportement sexuel N médian rapports sexuels au cours des 4 dernières semaines TDF/FTC Rapports anaux sans préservatifs Placebo N médian de partenaires sexuels au cours des 2 derniers mois Rapports anaux réceptifs sans préservatifs A noter l’absence de modification du comportement sexuel à risque et ce malgré l’offre de prévention et de conseils mis en place, en lien avec le milieu associatif. Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

212 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (5) TDF/FTC, n = 199 Placebo, n = 201 p Infections sexuellement transmises N pt (%) N IST Toutes IST 76 (38) 133 65 (32) 143 ns Chlamydiose 43 (22) 61 34 (17) 48 Gonoccocie 38 (19) 50 45 (22) 67 Syphilis 19 (10) 19 25 VHC 3 (< 2) 3 Evénements indésirables Tous EI 184 (92 %) 178 (89 %) EIG / EI grade 3-4 9 % / 9% 8 % / 7 % Arrêt pour EI 1 EI gastro-intestinaux 25 (13 %) 11 (6 %) 0,013 Nausées-vomissements 15 2 Douleurs abdominales / diarrhée 11 / 7 4 / 5 Anomalies biologiques Créatinine grade 1 28 (14 %) 15 (7 %) 0,042 Protéinurie ≥ 2+ 10 (5 %) 9 (5 %) Le participant ayant arrêté TDF/FTC présentait une thrombose veineuse profonde avec interaction médicamenteuse possible avec le dabigatran. Deux participants dans le bras TDF/FTC ont eu une diminution transitoire de la clairance de la créatinine < 60 ml/mn. Quatre patients avec élévation ALAT de grade 3-4 : 1 dans groupe TDF/FTC (infection VHC aiguë), 4 dans groupe placebo (3 infections VHC aiguës, 1 syphilis). Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

Observance par décompte de comprimés (données individuelles) 213 Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (6) Observance par décompte de comprimés (données individuelles) TDF/FTC N cp/mois N médian cp/mois = 16 (IQR : 10 - 23) Placebo N cp/mois N médian cp/mois = 16 (IQR : 12 - 24) La PrEP à la demande par TDF/FTC est très efficace et constitue une alternative à la PrEP quotidienne pour les homosexuels masculins qui n’ont pas des rapports sexuels systématiquement protégés. 48 participants (12 %) ont reçu PEP : 25 (13 %) bras TDF/FTC et 23 (11 %) bras placebo (p = 0,73) Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

214 Le risque de transmission sexuelle du VIH persiste dans les 6 premiers mois suivant l’initiation du traitement ARV Objectif : estimer le risque de transmission hétérosexuelle chez les personnes sous traitement ARV dans un couple hétérosexuel séro-discordant Méthode : Partners PrEP Study (Kenya, Ouganda), groupe placebo : comportement sexuel, prise ARV et statut VIH partenaire non infecté, reccueillis tous les 1 à 3 mois Le partenaire VIH+ ne reçoit pas d’ARV à l’inclusion mais démarre le traitement ARV selon les recommandations nationales (Kenya : sida ou CD4 < 350/mm3, Ouganda : sida ou CD4 < 250/mm3) Incidence VIH chez le partenaire séronégatif, selon la durée de ARV chez le partenaire VIH+ Exposition à ARV avant transmission N pt N moyen rapports mois précédent Rapports non protégés Années-personne suivi Infections VIH Incidence pour 100 années-personne (IC 95 %) Avant début ARV 249 ≈ 31 8,1 % 175 3 1,71 ( 0,35 - 5,01) ≤ 6 mois ARV 364 ≈ 23 9,9 % 168 1,79 (0,37 - 5, 22) > 6 mois ARV 242 ≈ 32 10,8 % 167 0,00 (0,00 - 2,20) Le diagnostic d’infection VIH n’est pris en compte que pour les infections VIH phylogénètiquement liées. Mujugira A, CROI 2015, Abs. 989

215 PrEP et traitement ARV sont complémentaires « PrEP as a bridge to ART » (1) Pour les couples séro-discordants, le traitement ARV et la PrEP sont 2 outils de prévention complémentaires Le risque de transmission sexuelle persiste dans les 6 mois suivant initiation du traitement ARV 1 La PrEP n’est pas toujours correctement suivie Partners Demonstration Project : étude ouverte Kenya et Ouganda de traitement ARV + PrEP pour la prévention du VIH chez les couples hétérosexuels séro-discordants ; conseils de prévention et promotion de l’observance Couples hétérosexuels séro-discordants à haut risque (jeune, peu d’enfants, homme VIH- non circoncis, vivant ensemble, rapports non protégés, CV élevée chez partenaire VIH+) ARV chez le partenaire VIH+ PrEP chez le partenaire VIH- : TDF/FTC 1/j jusqu’à M6 de ARV du partenaire Traitement ARV PrEP Stop (M6 ARV) ARV différé Baeten J, CROI 2015, Abs. 24 ; 1. Mujugira A, CROI 2015, Abs. 989

216 PrEP et traitement ARV sont complémentaires « PrEP as a bridge to ART » (2) Caractéristiques : 1 013 couples % ou médiane (IQR) Partenaire VIH- Homme = 67 % ; Femme = 33 % Age 30 ans (26 - 36) ; 20 % < 25 ans Pas d’enfant au sein du couple 56 % Rapports non protégés le mois précédent inclusion 65 % CD4/mm3 chez le partenaire VIH+ 436 (272 - 638) ; 41 % > 500 CV chez le partenaire VIH+ 37 095 c/ml ; 41 % > 50 000 c/ml Suivi de 858 années-personne : rétention > 85 % ; grossesses : 20 % / an 48 % du temps sous PrEP seule, 27 % sous PrEP + ARV, 16% sous ARV seul * Mauvaise observance PrEP, absence TFV dans plasma lors de séroconversion + ARV non débuté (n = 1) ; ARV débuté (n = 1) mais nouveau partenaire pour le sujet VIH- N infections Incidence (IC 95 %) Attendu 39,7 5,2 (3,7 – 6,9) Observé 2* 0,2 (0,00 – 0,9) Incidence VIH Réduction relative de l’incidence de l’infection VIH = 96 % (IC 95 % : 81-99) ; p < 0,0001 Baeten J, CROI 2015, Abs. 24

217 Essai randomisé HPTN 067/ADAPT : PrEP quotidienne, 2 fois par semaine ou "à la demande" chez des femmes africaines (1) Questions posées Par rapport à une PrEP quotidienne, une prise de PrEP moins fréquente permet-elle d'obtenir une protection des rapports sexuels équivalente ? une diminution du nombre de comprimés ? une diminution des effets secondaires ? Méthodes PrEP par TDF/FTC quotidienne directement observée pendant 6 semaines, pour estimer les concentrations à l'équilibre de TFV et FTC, puis randomisation en 3 groupes PrEP quotidienne (Q) PrEP 2 fois par semaine + après les rapports sexuels (2S) PrEP avant et après les rapports sexuels (Sx) Dispensation par pilulier électronique enregistreur Mesure des concentrations de TFV et FTC dans le plasma et les PBMC à S10 et S30 Protection des rapports sexuels définie par ≥ 1 cp pris dans les 4 jours avant et ≥ 1 cp pris dans les 24 h après chaque rapport sexuel Bekker LG, CROI 2015, Abs. 978LB

218 Essai randomisé HPTN 067/ADAPT : PrEP quotidienne, 2 fois par semaine ou "à la demande" chez des femmes africaines (2) Q 2S Sx p Nombre de femmes 60 59 - Age médian, ans 25 26 NS Contamination par le VIH au cours de l'étude 1 2 Nombre total de cp consommés 7 441 2 850 2002 < 0,001 Nombre total de cp nécessaires pour protéger les rapports sexuels 9 758 3 829 2 205 Observance globale (%) 76 65 53 % de Cplasma "attendues", à S10 ; S30 93,4 ; 67,9 84,2 ; 56,4 78,4 ; 53,1 0,061 % de Cplasma détectables quand rapport sexuel dans les 7 jours précédents, à S10, S30 92,5 ; 79,3 87,0 ; 62,5 78,1 ; 63,1 0,018 % de CPBMC "attendues", à S10 ; S30 81,4 ; 53,6 63,2 ; 40,0 54,1 ; 32,3 0,007 % de CPBMC > 9,1 fmol/106 PBMC quand rapport sexuel dans les 7 jours précédents, à S10 ; S30 80,5 ; 65,5 52,2 ; 45,8 0,003 Nb total de rapports sexuels rapportés pendant l'étude 1 954 1 078 1 533 0,002 % de rapports sexuels correctement protégés 75 58 52 % de rapports sexuels partiellement protégés 22 39 41 % de rapports sexuels non protégés 3 6 7 % d'EI neuro (céphalées, vertiges) rapportés par visite 10,8 5,5 8,0 0,085 % d'EI digestifs rapportés par visite 9,6 7,5 4,5 0,106 Dans cette étude, passée la période d'administration supervisée, la majorité des femmes ont eu une bonne observance de leur PrEP. L'administration quotidienne a permis d'obtenir une meilleure protection des actes sexuels, une meilleure observance du traitement et une meilleure exposition aux médicaments. L'administration quotidienne de la PrEP semble être, chez ces femmes africaines (dont 80 % n'étaient pas mariées dans cette étude), la modalité optimale d'administration, permettant la plus grande « pardonnance » en cas d'oubli ponctuel de prise. Bekker LG, CROI 2015, Abs. 978LB

219 Essai FACTS 001 : prophylaxie péricoïtale par gel vaginal de ténofovir en Afrique du Sud (1) Essai de prévention VIH de phase 3, randomisé, multicentrique, en double aveugle chez des femmes de 18 à 30 ans, non enceintes Gel intravaginal (TFV 1 % ou placebo) avant et après rapport sexuel (pas plus de 2 doses en 24 h) + conseils de prévention, fourniture de préservatifs et contraception Visites mensuelles de suivi de 1 à 27 mois Evaluation Contamination par le VIH (critère principal) Evaluation de l’observance : pourcentage déclaré de rapports avec usage de gel, retour des applicateurs, détection trimestrielle de TFV dans le lavage cervicovaginal 3 844 femmes screenées, randomisation pour 2 059, analyse sur 2 029 Caractéristiques à l’inclusion : âge médian : 23 ans (IQR : 20-25), célibataires : 89 %, rapports avec préservatifs dans les 28 derniers jours : 33 % Rees H, CROI 2015, Abs. 26LB

Incidence cumulée d’infection VIH (ITTm) 220 Essai FACTS 001 : prophylaxie péricoïtale par gel vaginal de ténofovir en Afrique du Sud (2) Absence d’efficacité préventive du gel de TFV Incidence cumulée d’infection VIH (ITTm) 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 6 12 18 24 Mois Placebo Gel TFV p = 0,95 Gel TFV (n = 1 015) Gel placebo (n = 1 014) Suivi années-personne 1 515 1 521 Infection VIH (n) 61 62 Incidence VIH pour 100 a-p (IC 95 %) 4,0 (3,1-5,2) Incidence ratio : 1,0 (IC 95 % : 0,7-1,4) Observance Usage du gel globalement dans 50-60 % des actes sexuels Usage du gel dans > 80 % des rapports chez seulement 13 % des femmes Sous-étude : dosage du TFV dans le liquide cervicovaginal (214 femmes) TFV détecté à toutes les visites trimestrielles chez seulement 22 % des femmes Protection de 52 % si TFV détecté (OR ajusté : 0,48 ; IC : 0,23-0,97 ; p = 0,04) Rees H, CROI 2015, Abs. 26LB

221 Disparition rapide des mutations de résistance sélectionnées au cours de la PrEP Emergence de mutations de résistance chez 9 patients sur les 121 séroconverteurs VIH lors de la PrEP dans l’essai randomisé de PrEP Partners (5/25 bras TDF/FTC, 2/38 bras TDF, 2/58 bras placebo) Objectif : évaluer par UDS la cinétique de disparition des mutations de résistance après arrêt de la PrEP Résultats Aucune mutation de résistance détectée par UDS à 6, 12 et 24 mois après l’arrêt de la PrEP Y compris chez un patient dont les virus résistants étaient présents aux proportions de 10 % (M184I) et 56 % (K65R) Conclusions : Disparition rapide même par UDS des mutations de résistance M184I/V et K65R sélectionnées au cours de la PrEP Weis JF, CROI 2015, Abs. 983 ; IHDRW 2015, Abs. 36

iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (1) 222 iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (1) L’efficacité de la PrEP dépend de l’observance des sujets au traitement ARV Les limites et discordances des résultats des auto-questionnaires et des décomptes de cp dans les grands essais de PrEP ont orienté vers le dosage des ARV comme marqueur d’observance : dosage TFV ou FTC ou des dérivés intracellulaires phosphorylés, dosages dans plasma, urines, cheveux ou PBMCs, hématies (Dried Blood Spots, DBS) Concentrations de TFV ou TFV-DP dans le plasma, PBMC et DBS très prédictives de l’effet protecteur de la PrEP dans iPrEX ou iPrEX OLE Marqueurs d’observance : à court terme : concentrations dans le plasma et PBMCs au long court : concentrations dans les cheveux et DBS Etude iPrEX Open Label Extension (OLE) 1 603 HSH VIH- et transgenres, PrEP initiée chez 1 225 sujets Visites à J0, S4, S8, S12, S24, S36, S48, S60 et S72 DBS (sang total) à S4, S8, puis toutes les 12 sem., cheveux collectés toutes les 12 sem. Dosage (LC-MS/MS) TFV-DP et FTC-TP dans DBS et TFV et FTC dans les cheveux Objectif : étudier les valeurs prédictives des concentrations d’ARV (DBS vs cheveux) Résultats 217 sujets/806 paires cheveux/DBS disponibles pour la comparaison Forte corrélation entre les concentrations de TFV ou FTC dans les cheveux et TFV-DP ou FTC-TP dans les DBS Bonne concordance des résultats des 2 milieux biologiques Le succès des stratégies PrEP étant très dépendant de l’adhérence au traitement, la bonne compréhension des cinétiques d’élimination des ARV dans les différentes matrices biologiques est essentielle à son évaluation pharmacologique. Les limites et discordances des résultats des auto-questionnaires et des décomptes de comprimés observées dans les grands essais de PrEP (iPrEx, Partners PrEP, FEM-PrEP, VOICE) ont orienté la recherche d’autres marqueurs d’observance visant à détecter les ARV dans les matrices biologiques : Analyses pharmacologiques des composés parents (TFV ou FTC) ou métabolites actifs (dérivés intracellulaires phosphorylés). Matrices biologiques : plasma, urines, cheveux ou PBMCs, hématies (Dried Blood Spots, DBS). Concentrations de TFV ou TFV-DP dans le plasma, PBMC et DBS très prédictives de l’effet protecteur de la PrEP dans iPrEX ou iPrEX OLE. Marqueurs d’observance : à court terme : concentrations dans le plasma et PBMCs ; au long court : concentrations dans les cheveux et DBS. Ainsi, l’accumulation des ARV dans les cheveux est > échelon cellulaire > plasma et réciproquement, la valeur prédictive de l’élimination permet un retour historique sur l’adhérence antérieure 9 semaines pour les cheveux > 3 semaines pour l’intra-cellulaire > 1 semaine pour le plasma. Toutes ces matrices sont évidemment complémentaires et permettent de porter un regard critique sur l’adhérence passée immédiate ou plus ancienne. Ces approches sont évidemment à moduler en fonction des caractéristiques PK respectives des ARV concernés. Biblio : Grant RM et al, NEJ 2010; Liu A et al, JAIDS 2014; Baeten JM et al, NEJ 2012; Donnell D et al, JAIDS 2014; Van Damme et al, NEJM 2012; Marrazzo JM et al, NEJM 2015; Grant RM et al, Lancet ID 2014). Gandhi M, CROI 2015, Abs. 514

iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (2) 223 iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (2) Corrélations FTC et TFV dans les cheveux et de FTC-TP et TFV-DP dans les DBS < LOQ 0,005 0,1 0,5 1 TFV (ng/mg) cheveux r = 0,734 ; p < 0,001 TFV-DP (pmol/punch) DBS 250 500 1000 2000 5000 < LOQ 0,005 0,1 0,5 1 TFV (ng/m) cheveux r = 0,781 ; p < 0,001 0,10 0,20 0,30 0,50 1,00 FTC-DP (pmol/punch) DBS r = 0,587 ; p < 0,001 < LOQ 0,05 0,5 1 2,5 10 FTC (ng/mg) cheveux 0,10 0,20 0,30 0,50 1,00 FTC-DP (pmol/punch) DBS r = 0,742 ; p < 0,001 < LOQ FTC (ng/mg) cheveux 0,05 0,5 1 2,5 10 250 500 1000 2000 5000 TFV-DP (pmol/punch) DBS Gandhi M, CROI 2015, Abs. 514

iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (3) 224 iPrEX OLE : marqueurs d’observance au long cours (3) Concordances entre concentrations capillaires de FTC et TFV et de FTC-TP et TFV-DP dans les DBS Concentrations d’ARV et milieu biologique Détectables dans les cheveux et DBS (%) Détectables dans les cheveux mais pas dans DBS (%) Détectables dans DBS mais pas dans cheveux (%) Indétectables dans les 2 matrices (%) Concordance de détection dans les 2 matrices TFV dans cheveux, TFV-DP DBS 72 % 3 % 15 % 10 % 82 % TFV dans cheveux, FTC-TP DBS 71 % 5 % 19 % 90 % FTC dans cheveux, FTC-TP DBS 62 % 14 % 81 % FTC dans cheveux, TFV-DP DBS 74 % 2 % 13 % 11 % 85 % Conclusions Corrélation forte et significative observée entre les concentrations de TFV ou FTC des cheveux et TFV-DP ou FTC –TP des DBS Bonne concordance des résultats des 2 milieux biologiques Limite : sur les 28 séroconversions VIH+ sous PrEP dans l’étude iPrEX OLE, seuls 10 sujets ont pu faire l’objet de collection capillaire : refus des autres, quantité insuffisante ou indisponible Intérêt dans le suivi de l’observance des traitements ARV dans la vie réelle est posé Gandhi M, CROI 2015, Abs. 514

225 TFV dans les urines comme marqueur d’observance de la PrEP par TDF/FTC (1) Objectifs : développer un test urinaire de détection du TFV pour évaluer l’observance d’une PrEP par TDF/FTC Méthodes : 3 approches successives et complémentaires Qualitative : établir la relation entre les concentrations de TFV dans le plasma et les urines chez 10 patients VIH+ contrôlés et recevant un traitement ARV à base de TDF Quantitative : calculer les clairances de TFV dans le plasma et les urines (sur 7 jours) chez 10 sujets VIH- recevant une dose unique de TDF/FTC Concordance entre les concentrations de TFV dans le plasma et les urines chez 10 sujets VIH- recevant TDF/FTC quotidien en PrEP pendant 16 semaines Koenig HC, CROI 2015, Abs. 975

Jours post-TDF/FTC administration 226 TFV dans les urines comme marqueur d’observance de la PrEP par TDF/FTC (2) Clairances de TFV dans le plasma et les urines (sur 7 jours) chez 10 sujets VIH- recevant une dose unique de TDF/FTC 1 10 100 1 000 10 000 100 000 2 3 4 5 6 7 Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Sujet 4 Sujet 5 Sujet 6 Sujet 7 Sujet 8 Sujet 9 Sujet 10 Jours post-TDF/FTC administration Concentration plasma de TFV (ng/ml) TDF/FTC urine de TFV (log10 ng/ml) Concentrations urinaires de TDF chez 10 sujets VIH- recevant TDF/FTC quotidien en PrEP pendant 16 semaines 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Semaines Nbre de sujets > 1000 mg/dl > 10 mg/dl < 10 mg/dl Pas d’échantillons S4 S8 S12 S16 Koenig HC, CROI 2015, Abs. 975

227 TFV dans les urines comme marqueur d’observance de la PrEP par TDF/FTC (3) Conclusions Etude qualitative LC-MS/MS développée compatible avec l’analyse de TFV dans les urines (< 10 – > 10 000 ng/ml) et plasma (< 10 – > 100 ng/ml) 100 % de concordance entre TFV dans le plasma et les urines (VPP 100 % IC 95 % : 0,63-1,00 et VPN 100 % IC 95 % : 0,05-1,00) Les concentrations de TFV urines > 3-4 log10 x TFV plasma Etude quantitative Après une dose unique de TDF/FTC, TFV est détectable dans les urines > 7 jours vs plasma 2-4 jours Elimination urinaire linéaire de TFV en fonction du temps Détection urinaire de TFV est 2 log10 plus sensible que le plasma après 7 j Etude de concordance TFV est détecté dans 93 % des échantillons urinaires et 74 % des plasmatiques Des concentrations urinaires de TFV > 1 000 ng/ml sont fortement prédictives de concentrations plasmatiques de TFV > 10 ng/ml (VPP 88 % IC 95 % : 0,69-0,97 ; VPN 88 % ; IC 95 % : 0,47-0,99) Koenig HC, CROI 2015, Abs. 975

228 FTC-TP dans les DBS comme marqueur récent d’observance de la PrEP par TDF/FTC (1) Etude Cell-Prep (NCT01040091) 13 sujets VIH- recevant une dose de TDF/FTC 10 sujets VIH+ recevant EFV/TDF/FTC au long cours Etude iPrEX OLE Inclusion de 1603 HSH VIH- et transgenres dont 1 225 initient PrEP Méthode DBS (Dried Blood Spots) prélevés à J1, J3, J7, J20, J30 et J60 DBS : dépôt de 25 μl de sang total par spot sur papier buvard Analyse par LC-MS/MS du plasma et DBS LOQ TFV et FTC < 10 ng/ml LOQ FTC-TP < 0,1 pmol/punch Modélisation des résultats : Un compartiment, PK d’ordre 1 Phase d’élimination : ln(2)/k Phase d’accumulation (1ère dose  Css) Css = CΤ/1(1-exp(-k*t)) Castillo-Mancilla J, CROI 2015, Abs. 83

VIH+ vs VIH- (p = 0,43) Cmoy = 0,25 pmol/punch (0,16 - 0,37) 229 FTC-TP dans les DBS comme marqueur récent d’observance de la PrEP par TDF/FTC (2) Résultats : 515 paires échantillons (384 sujets) Concordance Conclusion La t1/2 de FTC-TP dans les hématies (31 h) < celle de TFV-DP (17 j) Les concentrations intraglobulaire de FTC-TP peuvent servir de marqueur de substitution de TFV/FTC plasmatiques Elimination Accumulation 20 40 60 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Jours après la 1ère dose FTC-TP (pmol/punch) T1/2 = 38 h (IC 95 % : 29 - 55) VIH+ vs VIH- (p = 0,43) Cmoy = 0,25 pmol/punch (0,16 - 0,37) 10 20 30 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Heures FTC-TP (pmol/punch) Dernière dose T1/2 = 31 h (22 – 52) TFV/FTC plasma FTC-TP DBS Concordance < LOQ et détectables 94 % < LOQ 98 % Détectables 90 % Castillo-Mancilla J, CROI 2015, Abs. 83

Mesuré avec TFV-DP sur le même DBS 230 FTC-TP dans les DBS comme marqueur récent d’observance de la PrEP par TDF/FTC (3) t1/2 de TFV-DP (17 j) t1/2 de FTC-TP (31 h) FTC FTC-MP FTC-DP FTC-TP TFV TFV-MP Marqueur d’observance au long cours (cumulatif) Mesuré avec TFV-DP sur le même DBS à court terme (récent) Castillo-Mancilla J, CROI 2015, Abs. 83

PEP : TDF/FTC + RAL ou TDF/FTC + MVC 231 PEP : TDF/FTC + RAL ou TDF/FTC + MVC 2 essais randomisés, en ouvert, PEP après rapport sexuel TDF/FTC + LPV/r (n = 121) vs TDF/FTC + RAL (n = 122) TDF/FTC + LPV/r (n = 117) vs TDF/FTC + MVC 300 bid (n = 120) Exposition homosexuelle = 82 % Contact source VIH+ = 31 % PEP administré aux Urgences, puis visites J1, J28, J90, J180 Venue à J1 = 187/237 pour essai MVC, 196/243 pour essai RAL Facteurs associés avec arrêt PEP avant J28 RAL vs LPV/r Arrêt PEP MVC vs LPV/r Bras LPV/r 1,8 (1,0 - 3,5) 2,7 (1,2 - 6,1) ≤ 33 ans 1,9 (1,0 - 3,7) ≤ 35 ans 1,1 (0,8 - 1,6) Femme 2,8 (1,0 - 8,4) 1,0 (0,9 - 1,1) Non caucasien 1,8 (1,2 - 2,6) 2,9 (1,3 - 6,6) Risque faible 1,1 (0,5 - 2,3) 4,2 (1,8 - 10,2) Un autre avantage majeur de ces associations pour le traitement pos-exposition est le très faible risque d’interactions médicamenteuses. Observance RAL > LPV/r ; MVC = LPV/r EI : 76 % LPV/r vs 55 % MVC (p = 0,002) ; 74 % LPV/r vs 61 % RAL (p = 0,04) Leal L, CROI 2015, Abs. 959