Actualités et perspectives ... Antibiothérapie Actualités et perspectives ... Initialement je souhaitais vous parler des nouveautés en Atb quelles soient déjà commercialisées ou en développement Mais une petite mise au point sur l’actualités des résistances et sur l’utilisation optimale des Atb s’impose auparavant …

Les antibiotiques en chiffres (2000) Nombre d’ATB commercialisés : 5 en 1950 10 en 1970 > 150 molécules - plus du 1/3 sont des b-lactamines - Fluoroquinolones : la plus forte progression - Aminosides quasi uniquement hospitalier - Macrolides essentiellement en ville Notre consommation croît de façon exponentielle depuis les années 1960 3.7 % d’augmentation annuelle dans les années 1980 9.3 % pour le b- lactamines (part relative des prescriptions de 35 à 63 %) Consommation d’antibiotiques :

Chiffres de la consommation : Diversité des sources de consommation : - Humaines (Curatif et prophylactique) Estimation de la consommation annuelle en France : 500 tonnes ! - Animales (curatif ou préventif à doses faibles pour élevage en batterie comme facteurs de croissance) - Agriculture (épandage) Au total : plus de 10.000 tonnes d’antibiotiques consommés par an en Europe Concernant la France : Le plus gros consommateur en Europe et même allégrement devant tous les autres pays latins Pour les pays nordiques, les ATB sont considérés comme des médicaments de réserve pour les cas graves !!! - un traitement par personne et par an hors hôpital (1.7 en Espagne et 0.5 seulement en Allemagne) - chaque cure représente environ 10 g de produit

D’après guillemot on note une très importante évolution de la consommation d’ATB entre 1980 et 1991 dans les infections respiratoire et des VARS chez moins de 15 ans …

Toujours d’après guillemot sur ce graphe représentant les évolutions des prescriptions d’ATB on note une tendance à moins prescrire les cyclines à prescrire toujours autant de macrolides mais surtout à prescrire de plus en plus d’amino-pénicilline et de céphalosporines ATB à spectre plus étendus …

« On consomme beaucoup trop d’antibiotiques et ce de plus en plus entretenant ainsi une importante pression de sélection. » On commence seulement tout juste à prendre conscience de cela Alors pour comprendre pourquoi … essayons de savoir comment sont considérés les antibiotiques aujourd’hui ?

Comment sont considérés les antibiotiques aujourd’hui ? - Molécules « miracle », qui ont révolutionné la prise en charge des maladies infectieuses - Sans aucun effet secondaire important : Très faible toxicité due à des cibles spécifiques des procaryotes donc virtuellement non toxique directement. Grande croyance du grand public : les antibiotiques sont indispensables, ils sauvent de tout et la guérison de tout symptôme est quasi spontanée … En résumé : « cela ne peut pas faire de mal, c’est efficace, alors pourquoi s’en priver ! » Conséquences majeures : - On supporte mal la toxicité pour cette classe thérapeutique si bien qu’on hésite à faire sortir une nouvelle molécule - Impact sur l’écologie microbienne et les flores … - Un grand laxisme posologique et dans les conditions d’utilisation … (si bien qu’on hésite à faire sortir une nouvelle molécule et même à la soumettre à l’enregistrement (AMM de plus en plus restreinte) Conférence sur la « menace bactérienne » Copenhague premier effet suppression de l ’utilisation de l ’avoparcine en Europe 1998

En terme d’habitude Grand public : Professionnels : - Mauvaises conditions d’utilisation et notamment d’observance - Catégorie de médicaments fréquemment soumise à la presse - Patients ont même un rapport très passionnel avec les antibiotiques : (pression qui au final influence les prescriptions des généralistes et pédiatres) Professionnels : Prescripteurs insuffisamment formés tant sur les antibiotiques que sur les conditions optimales de leur utilisation Méconnaissance générale des professionnels des conséquences à moyen et long terme. Prescriptions abusives dans de trop larges indications : Antibioprophylaxie Infections virales ... Ce dérapage est admis et n’est retrouvé nulle part ailleurs pour les autres classes médicamenteuses. Ce sont ces croyances et ce manque de sensibilisation qui conduisent à de mauvaises habitudes notamment de leur utilisation … (article + ou -) (Spe comme G peut pas tout savoir) (ex des cardiotoniques)

Répercussions sur l’épidémiologie des résistances Cette utilisation abusive en antibiothérapie curative et en antibioprophylaxie n’a pas seulement qu’un impact économique important … Elle a des …

« Intelligence » du monde bactérien et adaptation Ordre de grandeur ... Le monde bactérien est vieux de plus de 3.500 milliards d’années. L’ère des antibiotiques ne date que de plusieurs décennies (1940 à 2003). Grands principes : Sélection de gènes préexistant Mutation adaptatrice (pré-existence de gène mutable) concerne tous les mécanismes Récupération de gènes de résistance par transfert génétique (conjugaison, transformation, transposition ou intégrons) La prise de conscience assez récente mais évidente Le monde bactérien s’adapte progressivement et constamment à toutes nouvelles situations Ce n’est pas pour rien qu’il est vieux de plus de … L’ère des atb apparaît ridicule en comparaison … + chez streptocoques dont les pneumocoques (Avery 1944) Mécanismes : Dé-répression de gène Efflux Perméabilité (ex porine D2 et IPM) Modification de cible Inactivation de l’Antibiotique (enzymatiques) ex des b-lactamines et Shougakoff

Evolution de la résistance bactérienne aux antibiotiques Chez tous les principaux germes responsables des infections en médecine, une augmentation progressive et constante des cas de résistances apparaissent pour un nombre croissant d’antibiotiques et ce parallèlement à leur utilisation …

Néanmoins elle n’est rien sans une pression de sélection efficace … « Les prescriptions quelles qu’elles soient ont des impacts sur les écosystèmes qui tendent à disséminer les résistances et à augmenter l’efficacité des échanges génétiques entre les différentes souches d’une même espèces et maintenant entre différentes espèces ! » La notion d’intelligence bactérienne est toute relative ... ! Néanmoins elle n’est rien sans une pression de sélection efficace …

Beaucoup d’étude ont essayé d’établir cette corrélation entre consommation d’ATB et résistance bactérienne

… Les plus convaincantes sont les nombreux exemples de programme de restriction notamment dans les pays nordiques ; le plus spectaculaire est certainement celui de l’Islande cas d’école des enseignements d’hygiène ...

La relation entre l’utilisation des antibiotiques et le taux de résistance est complexe et les difficultés d’études sont multiples. Mais il apparaît avéré pour chacune de ces études que l’utilisation d’antibiotiques est un facteur essentiel, même si ce n’est pas le seul ... Cas de cet article de 1999 sur utilisation des nouvelles fluoroquinolones utilisées aux USA abusivement et sans aucune restriction dès leur commercialisation qui ont eu pour effet l’émergence quasi simultanées de résistances aux pneumocoques !? 2 courbes parfaitement parallèles

Situation inquiétante … Observations : - Chez les Gram + : MRSA, GISA, EFVR - Autres germes gram + : exemple du pneumocoque - Chez les Gram - : BLSE et Oxa SE, Carbapénèmase, … Plus de 30 % des Haemophilus, b- lactamase + - Diversité des mécanismes de résistance avec de nouveau type décrit : imperméabilité, efflux, … L’adaptation bactérienne est permanente et rapide : Diffusion possible au sein d’une même espèce mais aussi inter-spécifique Sans limite ? « Il faut toujours envisager dans nos attitudes thérapeutiques, l’évolution potentielle des BLSE et leur diffusion clonale notamment à d’autres espèces par transduction, transformation, conjugaison (plasmide, transposons, intégrons, phage, …)  » La situation est cependant inquiétante puisque apparaissent de plus en plus situation d’impasse thérapeutique avec des souches multi-R Topo de Vladimir Shougakof et celui de Mohand (50% de souches pénicilline résistantes et multi résistantes … et > 50% MLS)

Cette utilisation importante crée un pression de sélection qui associée à cette « intelligence » bactérienne importante entraîne de plus en plus de souches résistantes, en proportion, toujours plus nombreuses plus diverses, plus inattendues et imprévisibles (pendant très longtemps compte tenu de nos connaissances), Désormais il est plus facile d’anticiper leur émergence notamment grâce aux progrès dans nos connaissances de leur dissémination par transmission sur support génétique …

« le Paradoxe des antibiotiques ou comment des médicaments miracle détruisent le miracle » Livre de Stuart Levy (1990) Prise de conscience progressive d’abord par le monde prof. puis par l’opinion publique … Pour illustrer ceci prenons l’exemple des b-lactamines …

Exemple des b-lactamines : - Tout débute avec en 1929 Flemming - 1945 - 1950 : aube de l’ère des b- lactamines avec ASMR évidente, bonne tolérance … - Leur utilisation deviendra surtout explosive au milieu des années 1970 – 1980 - Contemporaine de l’accroissement explosif des mécanismes de résistance surtout enzymatiques avec une extension très rapide des b- lactamases transférables ... (si ce n’est les accident allergique de type Haptène !)

Molécules Spectre Cocci Gram + Cocci Gram - Pénicilline G (puis VO Péni V ) Pénicilline à large spectre (aminopécillines A) Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pénicilline anti Pyocyanique (uréido et carboxy pénicillines) Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pyo premières b-lactamases (Staphylocoques, Enterobactéries (1965), Pseudomonas (1970), H. Influenzae (1972), …) Pénicillines Hemisynthètiques (Pénicillines M) Staph S Staph R ... Citer exemple de molécules + aérobie strict Ajout d’inhibiteurs aux molécules existantes : scepticisme ambiant à l’époque tout au moins au départ + certains Ana Association d’inhibiteurs (Acide clavulanique, Tazobactam) Cocci Gram - Cocci Gram + Staph R Pyo Enterobact Ent R

Nouvelles classes de b-lactamases : les céphalosporinases Molécules Spectre Cocci Gram + Cocci Gram - Céphalosporines de 1ère génération Listeria Entero Enterobactéries Alors que recherches intensives sur de nouvelles céphalosprorines : - Pharmacologique (IV, VO, diffusion) - Spectre Céphalosporines de 2ème génération Céphalosporines de 3ème génération (ex : Ceftazidime ) Pyo Nouvelles classes de b-lactamases : les céphalosporinases Nouvelles céphalosporines de 3ème génération ou « C4G » Cocci Gram + Cocci Gram - Enterobactéries Pyo Une autres voies de recherche parallèle à celle des inhibiteurs a permis d’aboutir à une nouvelle classe de b-lactamines : les céphalosporines Retrouvant quasi le spectre péni A malgré b-lactamases C4G plus résistantes aux Cases hyperproduites Monobactams Cocci Gram - Enterobactéries Pyo X X X Carbapènèmes Cocci Gram - Staph R Pyo Enterobact Ent R Cocci Gram +

Le phénomène est d’autant plus préoccupant les b-lactamines, très maniables, représentent la majorité des prescriptions d’antibiotiques.

Spirale de la résistance (J. CARLET) Une augmentation des résistances qui retentit à son tour sur la nature et le nombre des prescriptions C’est la spirale de la résistance que décrit J Carlet : le cercle vicieux On ouvre le parapluie pour se couvrir sans jamais le refermer pour certains … Spirale de la résistance (J. CARLET)

Efforts de Recherche Course poursuite inégale entre l’industrie pharmaceutique et ses innovations et le monde bactérien capable d’adaptations permanentes et rapides devant toutes classes d’antibiotiques. Ou plutôt course avec handicaps : plus de 10 ans nécessaires à l’obtention d’une AMM pour toutes nouvelles molécules : long et délicat l’adaptation du monde bactérien est beaucoup plus rapide l’obtention d’AMM s’apparente parfois à un parcours du combattant quelques prescriptions abusives suffisent pour ruiner tant d’effort … D’autant que les efforts de recherche pour enrichir l’arsenal thérapeutique de nouvelles molécules actives sur de telles souches est long et délicat Et même ruiner une société

Processus d’A.M.M. et Antibiotiques ! L’enregistrement est un peu particulier car action sur un autre organisme … GTA : groupe de travail spécifique sur les ATB (Conseil pour l’attribution des AMM ; Pdt B. Schlemmer, St Louis) Les AMM sont européennes avec des critères plus larges, le paradoxe français au nom du principe de précaution … Décision de mise sur la marché, de fixation de son prix et de son remboursement sont prises dans une situation d’incertitude partielle … : les risques éventuels et l’efficacité clinique souvent encore incomplètement documentés. Or on supporte mal la toxicité pour cette classe thérapeutique si bien qu’on hésite à faire sortir une nouvelle molécule et même à la soumettre à l’enregistrement (les AMM sont de plus en plus restreinte). Plus exclusivement attribuées sur ASMR ; mais de plus en plus de rigueur demandant de plus en plus de temps d’études. Par exemple des molécule comme le Chloramphénicol ou l’Aztéonam n’aurait jamais leur AMM de nos jours avec ces nouvelles législations plus rigoureuse … (pourtant flores de l’homme aussi !) (Gestion de la Santé Publique différente compte tenu des expériences des affaires du sang conta et de la vache folle)

" … la recherche à tout prix du risque zéro qui stérilise toutes les initiatives ... " Bref certains dénoncent … D’un autre côté on ne peut pas exiger de l’industrie ce ne sont pas les œuvres sociale mais plutôt des multinationales privées en quête de profit …

SOLUTIONS C’est pourquoi plan Kouchner pour le bon usage des antibiotiques destiné tant aux praticiens qu’aux patients à informer. Importance à accorder à l’information, la formation et la surveillance de la diffusion de ces résistances et de ces conséquences écologiques Nécessité de casser ce cercle vicieux notamment en changeant les pratiques - en les encadrant de mesures restrictives - par des mesures éducatives pour les professionnels et les utilisateurs Rationaliser l’utilisation de nos ressources permettrait : - de faire des économies financières - de faire des économies en terme de molécules épargnées Mais ces changements bien que nécessaires pour préserver notre capital thérapeutique, ne dispensent pas de trouver d’autres classes ou molécules pour solutionner les impasses thérapeutiques auxquelles on se trouve déjà confrontées ... Rapport Kouchner prise de conscience qui devient de plus en plus consensuelle Toujours est-il que cette situation sur les ATB a permis de développer une nouvelle discipline : la pharmacoéconomie. Alors cela va bon train nombre d’article sur ce qu’il faut faire rationaliser, restreindre, … au moins un consensus : il faut trouver de nouvelles molécules (certainement supérieures au coût de la nomination d’un praticien expert dans chaque établissement formé à l’antibiothérapie et l’infectiologie)

Solutions - de nouvelles b- lactamines ? - de nouveaux inhibiteurs ? Alors oui mais lesquelles : on a fait le tour des grandes classes, elles ont chimiquement été retournées dans tous les sens que ce soit en approche in silico à coup de modélisation moléculaire ou en terme de chimie thérapeutique … - de nouvelles b- lactamines ? personne n’y crois plus … ! - de nouveaux inhibiteurs ? personnes ne croit plus à leur développement : ils ont montré leurs limites … ! de nouvelles classes innovantes … Agissant par d’autres mécanismes d’action sur d’autres cibles ...

ENJEU MAJEUR : trouver de nouvelles classes Que sur gram + et surtout Staphylocoques et quelques carbapènèmes notamment oraux voire les trinèmes en développement nothing new

Thérapeutiques des infections Staphylococciques Situation actuelle est préoccupante en Europe (surtout du sud), La fréquence des infections à Cocci gram + (surtout Staphylocoques) a considérablement augmenté au cours des 2 dernières décennies. SARM - Limites des b- lactamines et fréquence importante des résistances à hôpital. - La prévalence des souches MRSA dépasse les 30 % dans de nombreux hôpitaux, Elle gagne significativement les souches isolées en ville Souches multi résistantes Conséquences d’un accroissement significatif des infections à souches multi-résistantes - Le nombre d’antibiotiques potentiellement efficaces se réduit comme  « peau de chagrin », - Difficulté dans le choix du traitement antibiotique. De plus pour les SA et SCN cette résistance est souvent associée à d’autres anti-staphylococciques majeurs Aminosides / Chloramphénicol / Clindamycine / Macrolides +- synergistines / Fluoroquinolones / Rifampicine / Acide fucidique / Fosfomycine Rifampicine (inconvénient fréquence des résistance acquise par mutation, association) Reste quelques anti-staphylococciques majeurs tel la rifampicine, l’acide fusidique, la fosfomycine ainsi que les synergistines voire la mupirocine en traitement local mais leur utilisation dans de mauvaises conditions risque très rapidement de les compromettre.

La recherche de nouveau antistaphylococciques est plus que jamais justifiée ... GISA : Les glycopeptides ont malgré leur potentiel toxique longtemps été considérés comme l’alternative aux résistances pour lutter contre les infections à Staphylocoques notamment Méti R ou Multi R Cependant limites : Seulement 2 molécules disponibles en Médecine Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques médiocres, Tolérance imparfaite, Condition d’utilisation et d’administration peu simple, - voie veineuse centrale - suivi par dosage sanguins répétés, … Emergence de résistances (GISA) … Recherche de nouvelles molécules anti-staphylococciques est plus que jamais justifiée par la description récente de souches GISA ! Leur utilisation, comme alternative n’ont permis qu’un court répit mais n’ont pas véritablement réduit le rôle pathogène des staphylocoques, ni permis de contrôler l’incidence des résistances mais au contraire conduit à la sélection de souches multi résistantes. (cf Mohand)

I - Déjà commercialisés L’arsenal thérapeutique s’est récemment enrichi de plusieurs nouvelles molécules anti-staphylococciques déjà disponibles et la recherche montre plusieurs produits potentiel pour l’instant encore en cours de développement … Ces nouvelles molécules ne sont pas toujours très innovantes

Nouvelles Fluoroquinolones (3ème G) Beaucoup de nouvelles molécules de fluoroquinolones (# céphalosporines à l’époque) Recherche très active pour améliorer spectre, propriété pharmacocinétique et tolérance ... - Bonne diffusion extra vasculaire - 1/2 vie plus longue (permet DUJ) - Spectre élargi sur les cocci gram + notamment les SARM : perspectives intéressantes … - Lévofloxacine (AMM en 2000) forme lévogyre de l’ofloxacine (moins d’interaction et d’effets secondaires) - Substitution de l’halogène en 8 tendant à réduire les risques de phototoxicité - Si radical -OCH3 amélioration intrinsèque notamment sur les anaérobies (Moxi et gati) Sparfloxacine (ZAGAM®) Lévofloxacine (TAVANIC ®) Moxifloxacine (IZILOX®) Gatifloxacine Lomefloxacine Gémifloxacine Enofloxacine Témafloxacine Tosufloxacine Difloxacine Clinafloxacine Rufloxacine Témafloxacine retirée ... Grepafloxacine retirée ... Trovafloxacine (TROVENT®) retirée Exemple des nouvelles FQ : rapport entre conso et émergence de résistance. Lévo (AMM en 2000) forme lévogyre de l’oflo : la plus antibactérienne et présentant moins d ’effet secondaire ou de CI car absence métabolisme hépatique : moins d ’interactions avec autres anti-Staph comme rifampicine, synergistine, ...

Risque d’apparition rapide de mutations 1- Fluoroquinolones Cependant quelques obstacles restent à surmonter pour ces molécules nouvelles bien que peu innovantes : En développement : la plupart encore ne sont encore qu’en cours de développement et sans AMM Beaucoup de déchets : molécules très rapidement abandonnées et retirées du marché (ou jamais mise en France) - Toxicité cardiaque (Grépafloxacine), - Toxicité hépatique (Trovafloxacine) - Troubles hémostase, hémolyse et cytopénie (Témafloxacine). Risque d’apparition rapide de mutations conférant la résistance pas encore bien évaluée in vivo et impose des précautions d’utilisation notamment la nécessité d’association à autres anti-staphylococciques Exemple type de classe avec beaucoup d’investissements pour voir une molécules disparaître aussi vite qu’elle avait été mise sur le marché Cas de la trova USA pas en France : parfois principe de précaution a du bon

Dalfopritine Streptogramine A Synercid ® Pas une véritable innovation Mais amélioration puisque nouvelle Streptogramine hémi-synthétique injectable Association synergique et bactéricide de 2 composés bactériostatiques pris isolément (Synercid®, AMM depuis 2001) Spectre essentiellement efficace sur Gram + Dalfopritine Streptogramine A Quinupristine Streptogramine B 70 % 30 % Synergie donc bactéricidie dépendante de l ’équilibre 30-70 % entre les 2 composés

Données pharmacocinétiques Mécanisme d’action Inhibition de la synthèse protéique par interaction ribosomique Données pharmacocinétiques Association bactéricide Existence d’un effet post antibiotique (2 à 5 heures pour C entre 2 à 4 x CMI) - 3 administrations par jour du fait D’une demi-vie différentes pour les 2 composés (3 h pour Sb, 1h pour Sa) ATB dose dépendant - Voie veineuse centrale indispensable (toxicité veineuse) Métabolisme hépatique source éventuelle d’interférences médicamenteuse Bonne diffusion intracellulaire, excrétion essentiellement digestive 85 % Si résistance au Macrolides modification de la cible le ribosome

Indications thérapeutiques 2- Synercid Indications thérapeutiques Efficace sur : SARM, GISA, entérocoques résistants à la Vancomycine, pneumocoques résistants à la pénicilline. Très faible pourcentage de souches véritablement résistantes chez SARM (Diekema, Clin Inf Dis 2001) In vitro bactéricidie obtenue après 2 à 8 heures pour concentration de 2 x CMI Effets secondaires Essentiellement toxicité veineuse (surmontée par adm. par voie centrale). Troubles digestifs non spécifiques, myalgies, arthralgie et rash cutané. En pratique : Utilisation si voie veineuse centrale, pour des infections sévères documentées à SA (bactérièmie, pneumonies, infections des parties molles)

Emergence de mutants résistants très rares favorisée par la résistance préalable à l’un des composés à un fort inoculum bactérien En cas de résistance à la Quinupristine (Sb) Le résistance à la Quinupristine (souches MLSb) diminue la vitesse de bactéricidie mais ne favorise pas l’émergence de mutants résistants Impact de la résistance à la Quinupristine présente chez 60 à 80% des SARM (Lina AAC 1999) - MLSb inductible : Sb pas inducteur de résistance donc conservation de la bactéricidie chez souches MLSb inductibles comme pour les souches Ery S. (Fachs AAC 2000) - MLSb constitutif : seul problème. Modèle expérimental de l’endocardite de lapin à SARM, Ce phénotype n’affecte pas l’efficacité de la Vancomycine (Fantin, Antimicrob Agents Chemother, 1995) En cas de résistance à la Dalfopritine (Sa ou Sa +Sb) Isolée elle est rare elle n’altère pas les propriétés bactéricides du Synercid mais favorise l’émergence de mutants résistants au Synercid expérimentalement : efflux actif ou inactivation enzymatique (Zarrouk, Antimicro Agents Chemother 2000) Si résistance au Macrolides modification de la cible le ribosome entraînant diminution affinité R à Sb détectée grâce à la clindamycine

Association (modèles expérimentaux) : 2- Synercid Association (modèles expérimentaux) : Avantages - augmenter la vitesse de la bactéricidie - prévenir la sélection de mutants résistants notamment dans les infections sévères profondes à fort inoculum bactérien. Endocardite expérimentale chez le lapin à SARM + Gentamycine : bactéricidie chez SARM même si MLSb constitutif (Batard ICAAC 2000) + Rifampicine : avantage sauf si souches MLSb constitutives l’association n’est pas mieux que Synercid seul et ne prévient pas l’émergence de résistance à la Rifampicine Intérêt si souches sensibles à la clindamycine !!! (Zarrouk, Antimicrob Agents Chemother 2001) + vancomycine : bactéricidie conservée mais moindre sur souches MLSb constitutives (Pavie, abstract ICAAC 2000) Endocardite expérimentale du rat à SASM et SARM + Céfamandole ou céfépime : effet additif voire synergique indépendante du phénotype méti R mais aucune confirmation clinique ! (Vouillamoz AAC 2000) Intérêts des associations : - Association à la Rifampicine si germes sensibles à la Clinda donc à Sb - Association à la Vancomycine est un bon choix si résistance à Sb

2- Synercid Données cliniques Peu d’études cliniques pour affirmer sa place dans stratégie thérapeutique Sortie précipitée aux USA/FDA motivée par nécessité d’une alternative sur Entérocoques Vancomycine R (problème majeur aux USA) Quelques études prospectives randomisées sur SARM - Dans pneumopathies nosocomiales Synercid 3 x j 7.5mg/kg versus vancomycine 1g toutes les 12 heures : taux de succès clinique équivalent (Fagon Groupe étude du Synercid Am J Respir Crit Care Med 2000) (Pechère J antimicrob Chemother 1999) - Efficacité du Synercid non altérée sur souches MLSb dans les infections ostéoarticulaires. (Drew j Antimicrobial Chemother 2000) Mais nombre d’inclusions trop faibles pour conclusion statistiquement fiable 3 atouts majeurs : - activité bactéricide analogue à celle de la Vancomycine - l’acquisition de résistance nécessite 2 étapes (la R à un seul des composés ne suffit pas) - Synergistine injectable Pneumopathie nosocomiales (patients ventilés de Réa)

Télithromycine (Ketek®) 4- Kétolides Télithromycine (Ketek®) Premier représentant d’une nouvelle sous classe de macrolides : les Kétolides Molécule pensée et conçue par les chercheurs des équipes françaises d’Aventis Mise au point par génie moléculaire Un mécanisme d’action original représentant néanmoins une véritable avancée thérapeutique Kétolides dérivent des macrolides à 14 C avec l’erythromycine A de base Mécanisme original d’action sur le ribosome

Mécanisme d’action : A partir d’un noyau érythronolide de base pari de remplacer une portion de la molécule reconnue comme apportant l’efficacité mais inductrice de résistance par une fonction 3-kéto ouvrant la voie à la nouvelle classe

Capable de surpasser les résistances tout en évitant leur induction 4- Kétolides Capable de surpasser les résistances tout en évitant leur induction Spectre particulièrement ciblé sur les principaux germes rencontrés dans les infections respiratoires communautaires (S. pneumoniae, Haemophilus, M. catarrhalis, germes atypiques) Mais large spectre anti Gram + (y compris sur SARM) : n’induisant pas de résistance du type MLSb inductible. Par contre résistance à la télithromycine si souches MLSBc (répandues chez SARM) (Lina AAC 1999) AMM pour tous les pays membres de la CEE, Mexique et Brésil prochainement commercialisé aux USA par Aventis.

Place dans la stratégie thérapeutique recommandée 4- Kétolides Place dans la stratégie thérapeutique recommandée Extrait de l’avis de la commission de transparence : 20/03/02 «  Ketek est une alternative aux traitements de première intention qui sont : dans les pneumonies communautaires, de gravité légère à modérée : amoxicilline et macrolides, dans les exacerbations aiguës de bronchites chroniques simples ou obstructives : C1G, macrolides, pristinamycine et doxycycline, dans les sinusites aiguës : amoxicilline-acide clavulanique, C2G (céfuroxime-axétil), certaines C3G (céfpodoxime-proxétil, céfotiam hexétil) et pristinamycine notamment en cas d’allergie aux b-lactamines.   » Indications restreintes pour le moment ... Indications limitées pour l’instant (En France) / +/- angine à strepto A (pas en France) Efficacité et bonne tolérance dans le traitement des sinusites aiguës, les exacerbations aiguës de bronchites chroniques, les pneumonies communautaires comparativement à des molécules de référence : Augmentin, cefuroxime-axetil, clarithromycine.

Concernant les enfants : 4- Kétolides Ketek® en pratique VO : 2 cp. en une seule prise / jour (cp. à 400 mg) posologie recommandée 800 mg/j pendant ou en dehors des repas (35,02€) CTJ : 7 € Traitement court dans toutes ses indications - 5 jours dans les sinusites aiguës et les exacerbations aiguës de bronchite chronique - 7 à 10 jours dans les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée. Remboursement à 65 % / sécurité sociale Aucune nécessité d’adaptation posologique chez le patient âgé, l’IR (exception clairance <30ml/mn) ou IH (sauf si IR associée) !!! Concernant les enfants : pas encore d’AMM

Linézolide (Zyvoxid®) 3- Linézolides Linézolide (Zyvoxid®) Aucune véritable nouvelle classe n’avait été découverte depuis 30 ans, structure chimique originale représentant une véritable innovation Linézolide (Zyvoxid®, AMM depuis 2002) Premier représentant d’une nouvelle classe les oxazolidinones actives sur les cocci gram + sensibles et résistants aux antibiotiques usuels Autre représentant en cours de développement : épérézolide Mécanismes d’action : Inhibiteur de la synthèse protéique à un stade très précoce de cette synthèse : blocage formation complexe d’initiation 30S impairing, mauvaise translation et synthèse de protéines altérées Bactériostatique

in vitro activité quasi exlcusive des G+ 3- Linézolides Un Mécanisme d’action unique et précoce expliquant qu ’il n ’y ait à ce jour aucune résistance croisée avec les autres inhibiteurs de la Synthèse protéique sur les sous-unités ribosomales. in vitro activité quasi exlcusive des G+ Actif in vitro sur 6.000 souches de Satph, Strepto, Entéro isolées en 98 et 99 Pourcentage des souches résistantes est proches de 0 Risque d’émergence de mutant spontanés est très faible 10-9 à 10-10 in vitro (étude SENTRY) Activité anti staphylococcique est indépendante de la sensibilité à l ’Oxacilline CMI90 4 mg/l pour SA et 2 mg/l pour SCN (Diekema Clin infect Dis 2001) Actif in vitro sur G+ résistant aux autres ATB souches isolées cliniquement de différentes régions du monde. Efficace sur : SARM, GISA, entérocoques résistants à la Vancomycine, pneumocoques résistants à la pénicilline. (Rybach 2000 et Soussy France 2001)

Pharmacodynamie et pharmacocinétique Effet post Antibiotique de 1 à 2 heures pour concentration de 4 x CMI Antibiotique Temps dépendant comme Glycopeptides et les b-lactamines DT concentration > CMI aires sous la courbe = 100% pour 600 mg x 2 per os (conc max sérique 12 µg/ml # 3 x CMI90) Intérêt majeur biodisponibilité proche de 100% pour la forme orale absorption rapide (pic dans les 2 heures) et existence de forme IV switch IV - VO sans ajustement de doses 1/2 vie de 5 à 7 heures permet administration en 2 prises ou 2 injections par jour au dessus de 4µg / ml 75 % du temps séparant 2 injections (∆t>CMI dans 100 %) Taux de diffusion dans les liquides interstitiels proche de 100% Elimination urinaire inchangée 90%, existe 2 métabolites hépatiques non actifs (oxydation non enzymatique indépendante des cyt P 450 donc pas d’effet inducteur) Molécule dialysable Absorption et élimination non affectée par prise alimentaire / aucun ajustement dose si sujet âgés ou si IH ou IR (Gee, Antimicrob Agents Chemother 2001)

Modèle expérimentaux : 3- Linézolides Modèle expérimentaux : - Linézolide versus Vancomycine dans le modèle d’endocardite expérimentale à SARM du lapin (Dailey Antimicrob Agents Chemother 2001) - Linézolide versus céfazoline (Patel, Antimicrob Agents Chemother 2000) dans ostéite expérimentale à SAMS - Modèle de l’endocardite de lapin ou l’infection crurale de la souris Peu d’influence de l’augmentation des doses Confirme nécessité de maintenir les taux résiduels au dessus de la CMI (Andes Abstract ICAAC 1998) (Jacqueline abstract ICAAC 2000)

Etude clinique prospective randomisée multi-centrique : 3- Linézolides Etude clinique prospective randomisée multi-centrique : 2500 patients inclus dans un programme d’évaluation de son efficacité - dans pneumonies communautaires si hospitalisation : Zyvoxid IV/VO 600 mgx2/j versus ceftriaxone IV et cefpodoxime proxétil VO (Chien, Clin Infect Dis 2000) - dans pneumopathies nosocomiales Zyvoxid IV/VO 600 mgx2/j versus Vanco IV 1g 2xj / durée de traitement de 7 à 21 jours (Rubinstein, Clin infect dis 2001) - dans infections compliquées peau et tissus mous Zyvoxid IV/VO 600 mg x2/j versus Oxacilline IV (2 g toutes les 6 heures) ou dicloxacilline VO (Stevens, Antimicrob Agents chemother 2000) Résultats identiques en terme de succès cliniques ou micro biologique aucune différence d’efficacité entre chacun des 2 groupes

En pratique Intérêt majeur d’une voie orale alternative 600 mg / en 2 prises - Cp pelliculés (600mg) quelque soit l’indication - Poche perfusion 300 ml (2mg/ml) Encore difficile de lui trouver une place dans l’arsenal thérapeutique - Prescriptions au cas par cas - En Hospitalier - Si infections documentées à souches R - Notamment si besoin d’un relais à la Vanco - AMM pas encore obtenue pour enfants ATB temps dépendant, importance d’optimiser les concentrations résiduelles pour s’approcher de100% du temps au dessus CMI Seulement à cette condition qu’on observe une activité comparable à la vanco Intérêt majeur d’une voie orale alternative Absence de résistances croisées - Intéressant dans les traitements relais après la Vancomycine (28 j maxi)

3- Linézolides Effets secondaires : Bonne tolérance globale Le plus souvent d’intensité légère à modéré et de durée limitée Attention à surveiller : ont été rapportées des modifications hématologiques réversibles dépendantes de la durée du traitement, Quelques cas de thrombopénie transitoire surtout retardées après 2 semaines de traitement (FDA : mesures de prudence), Effet IMAO-like posant des problèmes dans l’utilisation des catécholamines en réanimation : inhibition faible et réversible de la monoamine oxydase. (Kuter, pharmacotherapy 2001) Problème limitant son essor : absence de bactéricidie et doute sur myélotoxicité !? !ATTENTION : vigilance des souches résistantes ont déjà été rapportées … (Tsiodras, Lancet, 2001)

II - Nouveaux axes de recherche Perspectives II - Nouveaux axes de recherche

Mécanismes d’action Inhibiteur de la synthèse des peptidoglycanes Perspectives Mécanismes d’action Inhibiteur de la synthèse des peptidoglycanes Glycopeptides b-lactamines Inhibiteurs synthèse protéique (50 S impairing empêchant la translation MLS: fucidine, phénicolés bactériostatique ou 30S impairing bactériostatiques , mauvaise translation et synthèse de protéines altérées : cyclines, AG, oxazolidinones ) Kétolides Oxazolidinones inhibant la formation du complexe d ’initiation pré-transcriptionnel B statique) prévu aussi AZD 2563 Streptogramines Glycylicycline Inhibiteurs synthèse acide nucléique Quinolones et Fluoroquinolones Agents interférents avec les fonction membranaires Peptides cationiques et lipopeptides

+ Premier peptide cationique IB-367 (en cours de développement …) 1- Daptomycine Daptomycine ou LY 146032 Premier lipopeptides (à rapprocher des polypeptides cyclique tels polymixine B et E (Colistine) désorganisant les membranes en bloquant leurs fonctions. Première description 1987, Premières études in vitro 1988, et in vivo modèle murin 1989, actuellement en essai clinique de phase II Mécanisme d’action : Interférence avec les fonctions membranaires en inhibant la synthèse des acides lipoteichoïques de la paroi en se fixant à la membranes (à la daptomycin-binding protein) en présence de Ca2+ (Canepari, Microb Drug Resist 1996) Véritable nouvelle classe d’agents antibiotiques comme les oxazolidinones + Premier peptide cationique IB-367 (en cours de développement …)

Bactéricidie > vanco sur SARM in vitro (Snydman AAC 2000) 1- Daptomycine Spectre limité au Gram + y compris les souches résistantes aux antibiotiques habituels y compris SARM Bactéricidie > vanco sur SARM in vitro (Snydman AAC 2000) Expérimentation sur modèle d’endocardite : Concentration dépendance, Bactéricide sur VREF et GISA (Akins AAC 2001) Essai clinique de phase II : résultats encourageants mais données cliniques encore insuffisantes notamment pour lui donner une place … Toxicité essentiellement osseuse et musculaire Essai de phase 2 : 7 volontaires sains (AAC 2002 Wise) IV à 4mg/kg : pic sérique 77.5 µg/ml et demie vie 7.7 heures

Encourageant, demande confirmation clinique 2- Glycylcyclines Glycylcyclines (GAR 936) ou tigecycline - Dérivés de la minocycline - Inhibiteurs synthèse protéique par blocage fixation au ribosome (Petersen AAC 1999) - Large spectre anti gram + et anti gram - in vitro étendu aux SARM in vitro et in vivo (Patel, Diagn Microb inf dis 2000) (Murphy AAC 2000) Encourageant, demande confirmation clinique et d’étude de tolérance ...

Oritavancine ou LY 333328 3- Oritavancine C86H97C3N10O26 Glycopeptides du groupe de la vancomycine - Bactéricide - Temps dépendant - Inhibiteur de la synthèse des PG Large spectre (zeckel AAC 1997) Objectif avoué surtout orienté vers VERF et SA et SCN méti-S et méti-R CMI > 4mg/l Association gentamycine est synergique /SARM (Mercier AAC 1998) Sur modèle d’endocardite de lapin à SARM équivalent à la vancomycine (Kaatz AAC 1998) In vitro sur souches GISA : intéressant si on augmente les doses (Heschkimann AAC 2000)

Autres glycopeptides en développement : 3- Oritavancine Développement en cours pour l’instant encore aucune études cliniques … Autres glycopeptides en développement : - Dérivés du groupe de la teicoplanine : BRL 47761 - Dérivés de l’avoparcine en recherche vétérinaire - Ramoplanine : inhibiteur de l’activité transpeptidasique des PBP nouvelles molécules dans la classe des Glycolipodepsipeptides : VO

Autres ... - Antibiotiques coumariniques : acides hydroxycinamiques Nouvelle génération Exemple de la coumermycine structure chimique proche de la novobiocine - Bactéricide - Blocage ADN gyrase et fixation au complexe déjà formé - ADN-Gyr B le rendant inactif - Cocci gram + dont le Staphylocoques - Evermicines Bactériostatiques par inhibition de la synthèse protéique Surtout sur cocci gram + dont le staphylocoque Zinacine

Inhibiteurs de pompes à efflux 5- Inhibiteurs d’efflux Inhibiteurs de pompes à efflux - Systèmes d’efflux chez les bactéries Fonctions : s’opposer à l’accumulation intracellulaire de leurs substrats (métaux lourds, sels biliaires, … + antibiotiques) Fonctions très conservées 6 grandes familles Diversité de séquences vis à vis des substrats, des sources d’énergie, et de l’organisation structurale. Observations : augmentation rapide et élevée du nombre de bactéries présentant ce phénotype de résistance qui contribue à conduire à des impasses thérapeutiques.

Les inhibiteurs d’efflux - A côté des efforts concernant l’identification de nouvelles molécules non soumises à ces systèmes d’efflux ... - Les recherches ont également portées sur des molécules capables de bloquer de tels mécanismes de transport permettant ainsi de restaurer l’activité des antibiotiques soumis à expulsion. solution originale pour enrayer la progression de la résistance bactérienne : - leur mécanisme d’action va s’exercer sur une cible elle-même induite dans des conditions particulières d’utilisation de l’antibiotique. Parallèle avec acide clavulanique permettant de contourner un autre phénomène de résistance décrit et problématique à l ’époque

Cibles potentielles dans le mécanismes d’efflux 5- Inhibiteurs d’efflux Cibles potentielles La composant énergétique qui assure le transport, la pompe elle-même, les caractéristiques fonctionnelles du canal, l’assemblage du système. La molécule peut ainsi couvrir plusieurs spectre d’activité en fonction de la cible qu’elle va neutraliser, poison d ’énergie, compétiteur, bloquant ceci sera fonction de la taille du canal, de l’organisation structurale du système transporteur dans l’enveloppe, des sites d ’affinité pour le substrat … Cibles potentielles dans le mécanismes d’efflux

5- Inhibiteurs d’efflux Limitation à quelques molécules décrites ayant une activité sur certaines bactéries importantes en médecine humaine (SA, Pyo, E. aerogenes)

5- Inhibiteurs d’efflux Carbonyl Cyanure m-chlorophényl hydrazone (CCCPH) un des premiers décrits Collapsant l’énergie membranaire (gradient électrochimique de la membrane) activité sur plusieurs pompes G+ et G- restaurant ainsi la conc intracellulaire des ATB expulsés. Mais poison d’énergie très violent et rapide redoutable sur les cellules eucaryotes ! Phénylalanine arginine b-naphtylamide (PAbN) Dérivés quinolèines : beaucoup de candidats potentiels (Pyridoquinoléines, Alkyloquinoléines et Aminoquinoléines) Réserpine Surtout G+ et transporteurs multidrogue (NorA et Bmr) Bacillus, Streptocoques, Mycobacterium, Enteroccus, et Staphylocoques (ex: S aureus et réserpine (Neyfackh, Mol Mic 2002)) Présentation de quelques inhibiteur des pompes à efflux et exemple d ’ATB soumis à efllux

Encourageant, nouvel espoir. 5- Inhibiteurs d’efflux : conclusions Ces inhibiteurs pourrait avoir une place similaire aux inhibiteurs de b-lactamases quand ceux-ci sont associées au b-lactamines pour restaurer leur efficacité : plus question de nouvelle cible mais de contrer le système de résistance bactérien mis en place par adaptation. Bain de jouvence dans l’utilisation de familles d’antibiotiques usuels. Permettrait notamment de sécuriser l’usage de certains antibiotiques (FQ et Macrolides) en réduisant considérablement la probabilité d’émergence de mutants résistants. Au laboratoire : permettrait de mettre au point des tests diagnostiques pour l’identification des souches exprimant ce mécanisme de résistance. Encourageant, nouvel espoir. Mais il faut rester prudent et cela ne justifie pas l’arrêt de mesure de surveillance et de bon usage des antibiotiques.

Conclusions générales Quelle sera la place de ces nouveaux anti-gram + notamment dans la prise en charge des SARM ? Même si ces données préalables in vitro, expérimentales voire cliniques sont encourageantes encore beaucoup d’incertitudes et cela nécessite d’être confirmé notamment avec un peu plus de recul … - Quel est leur impact réel ? - Quid des infections sévères ? - Quid certains patients ? - Quid des associations ? - Quid des effets délétères et des contre-indications ? Indications sont de ce fait souvent limitées dans le doute à certaines pathologies et certains publics (enfants)

Il faut surveiller ces nouvelles molécules et notamment encadrer leur utilisation pour éviter de compromettre les potentialités de leur arrivée par des utilisations abusives dans de mauvaises conditions … Effort sur la rationalisation de l’utilisation des ATB actuels et futurs - Mesures restrictives et éducatives indispensable - Rappel des prescripteurs à la prudence : la fuite en avant ne peut être la meilleure solution concernant le problème des SARM. Problème des études cliniques : - Les infection à SARM ne font pas masse difficultés pour études de phase III - Les études d’association sont primordiales notamment pour prévenir l’émergence de résistances et potentialiser encore plus leur efficacité - Difficulté d’exiger des industriels qu ’ils n’investiguent que les situations difficiles à traiter en impasse thérapeutique. Enfin encourager : les industriels dans la recherche, les experts locaux en antibiothérapie, les prescripteurs à faire des analyses précises des besoins thérapeutiques, à une attitude critique constructive tout en laissant aux nouveaux produits la possibilité de faire la preuve de son AMSR. Bémol …

Qu’ils soient déjà commercialisés ou en phase de développement ces molécules permettent d’augmenter le nombre d’alternatives thérapeutiques ! Nécessité d’élaborer de véritables stratégies thérapeutiques alternatives …