Épidémiologie du Sepsis Dr Corinne Alberti Unité d’Epidémiologie Clinique Inserm CIE 5 Hôpital Robert Debré, Paris

Plan Définitions Fréquences Sources et documentation microbiologique Pronostic Histoire naturelle du sepsis : RISSC score

INFECTION SIRS T°>36°C ou > 39°C FC < 90/mn FR > 20/mn ou PaCO2 <32 mmHg GB > /L ou < /L SEPSIS Bactériémie Fungémie Parasitémie Virémie Autre Trauma Brûlés Pancréatite Interrelations entre la réponse systémique inflammatoire (SIRS), le sepsis et l’infection

Méthodologie 2 types d’études –Etudes d’épidémiologie sans intervention –Essais clinique évaluant l’apport des nouvelles thérapeutiques du sepsis Une quarantaine depuis 1992, moitié épidémio – moitié essais cliniques

Fréquence du sepsis

Etudes d’épidémiologie : la diversité Des plans expérimentaux –Etudes de cohortes de qq semaines à qq années –Etudes transversales 1 jour donné Des populations analysées –Hospitalière distinguant ou non la réanimation –Réanimation seule (médicale, chirurgicale, mixte) –Universitaire ou non, public et/ou privé –Recrutement national unicentrique ou multicentrique à international –Adultes +/- enfants Critères d’entrée dans l’étude –Infection, infection nosocomiale acquise ou non en réanimation –SIRS, sepsis, sepsis sévère, choc septique –Définis prospectivement ou à partir des codes CIM9 ou CIM10

SIRS Rangel-Frausto (1995), 9 mois 92-93, USA, 1 hôpital U (3 wards et 3 ICUs) –3708 patients en SIRS, 61% ont une infection –43% sont des épisodes sévères et 45% sont microbiologiquement documentés Silva (2004), 8 mois , Brésil, 5 réa –884 séjours>24h, 89% SIRS, parmi lesquels 53% ont une infection –31% sepsis sévère, 26% choc septique Vincent (2006), 15j 2002, Europe, 198 réa –3147 séjours en réanimation : 93% de SIRS parmi lesquels 40% ont une infection –30% de sepsis sévère et 15% de choc septique

Sepsis

AuteurPaysLieuAnnéeFréquence Salvo, 1995Italie99 réa12 mois, % des séjours en réa Alberti, 2002Europe, Canada, Israël 28 réa12 mois, % des séjours en réa Flatten, 2004NorvègeHôpital et réa 12 mois, 99 Martin, 2003USAHôpital et réa 22 ans, ,3% de ttes les Hospit. Van Gestel, 2004 Pays Bas47 réa1 jour, % des patients de réa Vincent, 2006 Europe198 réa15 jours, % des séjours en réa Silva, 2004Brésil5 réa8 mois, ,4/1000 patients-jours Sundararajan 2005 AustralieHôpital et réa 4 ans, ,1% de ttes les Hospit. dt 24% en réa

AuteurPaysLieuAnnéeFréquence Salvo, 1995Italie99 réa12 mois, Alberti, 2002Europe, Canada, Israël 28 réa12 mois, Flatten, 2004NorvègeHôpital et réa 12 mois, 991,49/1000 hab Martin, 2003USAHôpital et réa 22 ans, ,8 à 2,4/1000 hab Van Gestel, 2004 Pays Bas47 réa1 jour, 20010,6/1000 hab Vincent, 2006 Europe198 réa15 jours, 2002 Silva, 2004Brésil5 réa8 mois, Sundararajan 2005 AustralieHôpital et réa 4 ans, ,7 à 1,9/1000 hab

Sepsis sévère

AuteurPaysLieuAnnéeFréquence Salvo, 1995Italie99 réa12 mois, % des adm Brun Buisson, 95France170 réa med8 semaines, 939% des adm Rangel-Frausto, 95USA1 hôpital9 mois, % des adm Sands, 1997USA8 hôpitaux16 mois, % des adm Angus, 2001USA936 hôpitaux, 7 états 12 mois, 9511% des adm Padkin, 2003UK91 réa5 ans, % des adm Martin, 2003USAHôpital22 ans, Alberti, 2002Europe, Canada, Israël 28 réa12 mois, % des adm Brun Buisson, 2004France206 réa2 semaines, 0115% des adm Finfer, 2004Autralie, NZ23 réa5 mois, 9912% des adm Van Gestel, 2004Pays-Bas47 réa1 jour, 0111% des adm Flatten, 2004NorvègeHôpitaux12 mois, 99 Silva, 2004Brésil5 réa8 mois, % des adm>24H Sundararajan, 05AustralieHôpitaux4 ans, Vincent, 2006Europe198 réa2 semaines, 02 30% des adm>24H

AuteurPaysLieuAnnéeFréquence Salvo, 1995Italie99 réa12 mois, Brun Buisson, 95France170 réa med8 semaines, 93 Rangel-Frausto, 95USA1 hôpital9 mois, Sands, 1997USA8 hôpitaux16 mois, Angus, 2001USA936 hôpitaux, 7 états 12 mois, 951,5/1000 hab Padkin, 2003UK91 réa5 ans, ,5/1000 hab Martin, 2003USAHôpital22 ans, ,8 /1000 hab Alberti, 2002Europe, Canada, Israël 28 réa12 mois, Brun Buisson, 2004France206 réa2 semaines, 01 0,95/1000 hab Finfer, 2004Autralie, NZ23 réa5 mois, 990,77/1000 hab Van Gestel, 2004Pays-Bas47 réa1 jour, 01 0,54/1000 hab Flatten, 2004NorvègeHôpitaux12 mois, 990,47/1000 hab Silva, 2004Brésil5 réa8 mois, Sundararajan, 05AustralieHôpitaux4 ans, ,65 à 0,76/1000 hab Vincent, 2006Europe198 réa2 semaines, 02

Facteurs de variation

Au cours des années Brun-Buisson : 9% en 1993, 15% en 2001 Harrisson (2005), UKMartin (2003), USA Utilisation de procédures invasives, immunosuppresseurs, chimiothérapie, transplantation, VIH, augmentation de la résistance aux antibiotique

AgeSexe Sundararajan (2005), Australie 2 modes : <1 an et ans Angus (2001),USA Padkin (2003),UK Martin (2003),USA

Autres facteurs de variation Variations saisonnières –Padkin(2003), UK, 91 réa, : 25% en juin à 33% en janvier Etude française de Brun-Buisson (2004), variations : –Selon semi-privé (8,5%)/publique (15%) –Selon hôpitaux > 400 lits (15%) / < 400 lits (12%) –Selon le type de réanimation (médicale 17%, mixte 15%, chirurgicale 12%) Variations interpays –Alberti (2002), Europe, Canada, Israël, : infections de 1,5 à 67% –Vincent (2006), Europe, 2001 : sepsis de 18 à 73%

On ne connaît que les incidences du sepsis traité (Linde-Zwirble et Angus, 2004) Les variations de taux sont finalement peu importantes et pourraient refléter le niveau d’accès aux soins en réa (Linde- Zwirble et Angus, 2004).

Sources et documentation microbiologique des infections et états du sepsis

Foyer (%) Auteur RespiratoireDigestif Intra-abdominal Urinaire (+/- génital) Bactériémie Ire (+/- KT) Bactériémie IIre Brun Buisson, 9540 (pneumonie)3283 (4)/ 37 Rangel-Frausto, 959 à 25 (pneumonie) 26 à 38/17 à 69 Sands, (6)/33 Angus, (2) Alberti, * Brun Buisson, (3) Finfer, (3) Van Gestel, Vincent, ¥ * Bactériémie primaire + KT ¥ Ire et/ou IIre? Les variations sont en partie dues au plan expérimental (prévalence, incidence, infections à l’admission ou tout au long du séjour) et aux définitions qui ne sont pas consensuelles (voire CIM) Ex : respiratoire, respiratoire bas, pulmonaire, pneumonie, bronches

Foyer (%) Auteur RespiratoireDigestif Intra-abdominal Urinaire (+/- génital) Bactériémie Ire (+/- KT) Bactériémie IIre Brun Buisson, 9540 (pneumonie)3283 (4)/ 37 Rangel-Frausto, 959 à 25 (pneumonie) 26 à 38/17 à 69 Sands, (6)/33 Angus, (2) Alberti, * Brun Buisson, (3) Finfer, (3) Van Gestel, Vincent, ¥ * Bactériémie primaire + KT ¥ Ire et/ou IIre? Dans les essais cliniques, on trouve en moyenne moins d’infections respiratoires (18 à 50%), plus d’infections abdominales (23%) et d’infections urinaires (jusqu’à 20%) et de bactériémies (jusqu’à 25%) Sélection des populations et une exigence plus forte de documentation microbiologique

Microbio (%) Auteur Microbiologique documentée Gram +Gram -Polymicrobial Brun Buisson, Rangel-Frausto, 9545 Sands, * Alberti, Brun Buisson, Finfer, Vincent, (mixte) * Catégories exclusives La distribution gram+/gram- dépend de la distribution des sites (+/- digestif) Tendance avec les années du shift gram - / gram + et la prévalence croissante des champignons (10% dans l’étude Alberti, 17% dans l’étude Vincent)

Utilisation de plus en plus importante des cathéters et corps étrangers Martin (2003),USA

Microbio (%) Auteur Microbiologique documentée Gram +Gram -Polymicrobial Brun Buisson, Rangel-Frausto, 9545 Sands, * Alberti, Brun Buisson, Finfer, Vincent, (mixte) * Catégories exclusives Dans les essais cliniques les gram + sont en proportion plus faible (15 à 35%) la description est plus souvent exclusive entre les classes plus de SCN et streptocoques dans les études d’épidémiologie car de présentation moins sévère

Pronostic des infections et des états du sepsis

La mortalité Définition hétérogène dans les études –28ème jour, commun à quelques études d’épidémiologie et les essais cliniques –En réanimation –Hospitalière –6 semaines, 2 mois, 5 mois…. –Absence de définition

Mortalité à 28 joursMortalité hospitalière Sepsis globalement H + réa10-18% réa35-45% Sepsis (sans sévérité) H + réa10% réa20% Sepsis sévère H + réa20-34% réa (épidémio)32-60%40-65% réa (essais clin)24-40% (50% si gram -) Choc septique réa (épidémio)60-80% réa (essais clin)35-61%

Mortalité au 28ème jour Choix arbitraire, perte d ’information, svt hypothèse qu’un patient sorti vivant de l’hôpital avant 28 jours est toujours vivant à 28j Médiane 1er-3ème quartiles Durée de séjour hospitalière à partir du premier jour de l’infection (Alberti, 2002)

Pourcentage de décès après le 28ème jour EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA

Evolution au cours du temps Brun-Buisson, France %42% Harrisson, UK, Martin, USA, Dombrovskiy, USA,

Friedman (1998), revue de la littérature entre 1958 et 1997, 131 études

Selon le nombre de critères de SIRS EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA Alberti & al, AJRCCM 2003; 168: Days from onset of infection Probability of death Number of Crude SIRS Criteria Mortality

Infection sans SIRS Sepsis Sepsis sévèreChoc septique 0-1 SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 SIRS Selon le nombre de critères de SIRS conditionnellement à l ’état sepsis EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA p>0,05 P>0,05

Selon l ’état sepsis EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA Infection sans SIRS Sepsis Sepsis sévère Choc septique Days in hospital Probability of death p<0,01 Alberti & al, AJRCCM 2003; 168:77-84

Facteurs pronostiques

Facteurs chroniques Facteurs aigusFacteurs infectieux Alberti 2002 Sepsis sévère Insfce Hépatique ch. ImmunosuP Femme SAPS Dysfonctions : hématologique, rénale, cardiaque (choc septique) Adm médicale Nosocomiale Foyer inconnu et intraabdominal BGN anérobies Entérobacterie (p) Padkin 2003 FemmeAPACHE II Dysfonctions : rénale, cardiaque Adm médicale et chir urg Brun-Buisson 20041erM Mac CabeSAPS - SOFA 2emMInsfces hépatique et cardiaque Chr. SAPS - Dysfonctions : rénale, cardiaque Vincent 2006 Age Femme SAPS – SOFA Défaillance cardiaque (remplissage) Adm médicale Bactériémie Pyo

Histoire naturelle du sepsis

RISSC Score Alberti C, Brun-Buisson C, Chevret S, Antonelli M, Goodman S, Martin C, Moreno R, Ochagavia AR, Palazzo M, Werdan K, Le Gall JR for the European Sepsis Group. The Systemic Inflammatory Response and Risk of Progression from Infection to Severe Sepsis or Shock (RISSC) in Critically Ill patients. (AJRCCM, 2005)

Infection sans SIRS ou sepsis Sepsis sévère Choc septique Aggravation vers l’état le plus grave dans les 30 jours suivant l’infection en réanimation

Modèle Infection sans SIRS ou Sepsis Aggravation maximale Décès sans aggravation Sortie vivante de réanimation Événement d’intérêt 2 Événements en compétition Prise en compte de la nature informative de la censure

Incidence cumulées à partir du début de l’infection EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA

Progression from Sepsis to Severe Sepsis / Shock Initial sepsis stage Sepsis / Infection * N = 1,531 Worst sepsis stage Last recorded Sepsis stage Hospital deaths, n (%) Sepsis N = 1,163 Sepsis n=1, (17%) Severe sepsis N = 167 Sepsis n=117 Severe sepsis n=50 24 (20.5%) 35 (70.0%) All 59/167 (35.3%) Septic shock N = 201 Sepsis n = 68 Severe sepsis n=17 Septic shock n= (26.5%) 8 (47.1%) 112 (96.6%) All 138/201 (68.7%) Overall 394/1,531 (25.7%) Alberti, Brun-Buisson & Le Gall (AJRCCM, 2005)

Construction d’un score pronostique Découpage des variables continues après application de modèles additifs généralisés - Hastie & Tibshirani (Stat Methods Med Res 1995) Modèle de régression pour fonction de risque associée à la fonction d ’incidence cumulée - Modèle de Fine & Gay (JASA 1999) 40 variables mesurées au début de l’infection Entrée au seuil de 0,3 en univarié et sélection des variables par une procédure en pas à pas descendant (seuil 0,05)

Analyse multivariée : 1 – Physiologie (7 variables) EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA Variables associées à la progression du sepsis

EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA Variables associées à la progression du sepsis Analyse multivariée : 2 – Infection (5 variables)

The 12 variables included in the ‘ RISSC ’ score Max. Score = 49

Distribution du“RISSC” score et Progression du sepsis vers le sepsis sévère ou choc Moyenne (SD) : 15 (7) Min-Max :

Incidences cumulées de progression en fonction des classes RISSC EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA EUROPEAN CONSORTIUM FOR INTENSIVE CARE DATA 7,6% 63,5%

Simplification du modèle

Conclusions Outre l’hétérogénéité des études, des pays, des unités d’hospitalisation, des patients, des définitions et les biais méthodologiques qui en résultent, notre connaissance avance avec une certaine homogénéité dans les résultats. Le sepsis décrit plus un syndrome clinique qu’une maladie mais il est grave et coûte cher. Nous avons encore besoin d’avancer dans le traitement. Le RISSC score permet de stratifier les patients dans les essais cliniques.