Prise en charge des dysthyroïdies subcliniques B Corvilain 17 Octobre 2015

Suspicion ou dépistage hypothyroïdie TSH serique NormaleElevée Index T4L NormalAbaissé Hypothyroïdie subclinique HypothyroïdieEuthyroïdie* Hypothyroïdie * (Sauf insuffisance hypohysaire ou hypothalamique)

Suspicion ou dépistage hyperthyroïdie TSH sérique Normale Basse Dosage T4L, T3 L NormalElevé Hyperthyroïdie subclinique Hyperthyroïdie*Euthyroïdie* Hyperthyroïdie * (Sauf adénome hypophysaire à TSH, Résistance aux hormones thyroïdiennes)

Helfand, M. Ann Intern Med 2004;140: Hypothyroïdie subclinique

Helfand, M. Ann Intern Med 2004;140: Hyperthyroïdie subclinique

Evolution d’une dysthroïdie subclinique vers une dysthyroïdie clinique

Dysthyroïdies subcliniques Le dosage de TSH est plus sensible que le dosage de T4L ou T3L pour détecter une dysthyroïdie –► Hyperthyroïdie subclinique T4L et T3L N, TSH ↓ (< µU/ml) –  Hypothyroïdie subclinique T4L et T3L N, TSH  ( > 4-5 µU/ml)

Epidemiologie National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) JCEM 2002

Iodine intake in Europe

Effet d’une déficience iodée modérée sur la fréquence des hyperthyroïdies subcliniques Jutland (Denmark) Age 68 yrs Urinary iodide 38 µ g/L Iceland Age yrs Urinary iodide 150 µ g/L No TSH values below 0.4 µ U/ml in Iceland Laurberg et al JCEM Vol. 83, No

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 83, No Iodide 150µg/LIodide 38 µg/L Effet d’une déficience iodée modérée sur la fréquence des hypothyroïdies subcliniques

Définition de l’hyperthyroïdie subclinique T4L et T3L N, TSH ↓ (< µU/ml)

Hyperthyroïdie subclinique (SCH) Comment la définir de manière non biologique? –Un état précédant l’hyperthyroïdie (pré- hyperthyroïdie)? –Un état signant un hyperfonctionnement de la thyroïde mais sans conséquences cliniques significatives? –Une forme atténuée d’hyperthyroïdie? Faut-il traiter? –Si oui, qui traiter et comment?

Questions à se poser devant une TSH abaissée Est-ce réellement un hyperthyroïdie subclinique? Quelle en est la cause? Est elle transitoire? Est elle délétère pour mon patient? Faut il traiter et comment?

Est-ce réellement une hyperthyroïdie subclinique?

Causes de concentration sériques basses de TSH  hyperthyroïdie subclinique Taux de TSH sérique inférieur à la fourchette de référence, mais à une concentration normale pour cette personne Taux de TSH abaissé dû à une maladie non thyroïdienne (« euthyroid sick syndrome ») ou à un traitement par fortes doses de glucocorticoïdes ou par la dopamine Taux de TSH plus bas observé dans certaines sous populations sans maladie thyroïdienne diagnostiquée ; sujets tabagiques, sujets âgés et dans certaines ethnies Taux de TSH abaissé observé à la fin du 1er trimestre de grossesse Taux de TSH abaissé dû à une insuffisance hypophysaire

Reference intervals 95 % Reference range Exclusion of 2.5% of Individuals with the lowest results Exclusion of 2.5% of Individuals with the highest results Normal distribution of a biological value: bell shaped curve Lower limit Upper limit TSH 0.4 µU/ml

~0.3

Causes de concentration sériques basses de TSH  hyperthyroïdie subclinique Taux de TSH sérique inférieur à la fourchette de référence, mais à une concentration normale pour cette personne Taux de TSH abaissé dû à une maladie non thyroïdienne (« euthyroid sick syndrome ») ou à un traitement par fortes doses de glucocorticoïdes ou par la dopamine Taux de TSH plus bas observé dans certaines sous populations sans maladie thyroïdienne diagnostiquée ; sujets tabagiques, sujets âgés et dans certaines ethnies Taux de TSH abaissé observé à la fin du 1er trimestre de grossesse Taux de TSH abaissé dû à une insuffisance hypophysaire

Causes de concentration sériques basses de TSH  hyperthyroïdie subclinique Taux de TSH sérique inférieur à la fourchette de référence, mais à une concentration normale pour cette personne Taux de TSH abaissé dû à une maladie non thyroïdienne (« euthyroid sick syndrome ») ou à un traitement par fortes doses de glucocorticoïdes ou par la dopamine Taux de TSH plus bas observé dans certaines sous populations sans maladie thyroïdienne diagnostiquée ; sujets tabagiques, sujets âgés et dans certaines ethnies Taux de TSH abaissé observé à la fin du 1er trimestre de grossesse Taux de TSH abaissé dû à une insuffisance hypophysaire

TSH reference intervals Influence of age

Copyright ©2007 The Endocrine Society Surks, M. I. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: TSH distribution by age groups in the United States: NHANES III study TSH < 0.4: 2.7 % (20-29) 0.9% (50-59) 2.6% (80+) TSH > 4.5: 2.0 % (20-29) 3.1 % (50-59) 12% (80+)

Causes de concentration sériques basses de TSH  hyperthyroïdie subclinique Taux de TSH sérique inférieur à la fourchette de référence, mais à une concentration normale pour cette personne Taux de TSH abaissé dû à une maladie non thyroïdienne (« euthyroid sick syndrome ») ou à un traitement par fortes doses de glucocorticoïdes ou par la dopamine Taux de TSH plus bas observé dans certaines sous populations sans maladie thyroïdienne diagnostiquée ; sujets tabagiques, sujets âgés et dans certaines ethnies Taux de TSH abaissé observé à la fin du 1er trimestre de grossesse Taux de TSH abaissé dû à une insuffisance hypophysaire

Evolution des taux de TSH et d’hCG pendant la grossesse

Epidémiologie de l’hyperthyroïdie subclinique

Epidémiologie La Prévalence des hyperthyroïdies dans une population générale varie de 0.6% à 16% en fonction de –Critères diagnostiques TSH < 0.1 mU/L TSH < 0.4 mU/L –Apports iodés de la population étudiée –Age et le sexe de la population étudiée

Questions à se poser devant une TSH abaissée Est-ce réellement un hyperthyroïdie subclinique? Quelle en est la cause? Est elle transitoire? Est elle délétère pour mon patient? Faut il traiter et comment?

Etiologies des hyperthyroïdies subcliniques HT subcliniques transitoires HT subcliniques persistantes

Quels examens pour la mise au point?

Mise au point hyperthyroïdie subclinique Anamnèse –Grossesse, Postpartum –Prises d’hormones thyroïdiennes? Biologie –TSI (ac antirécepteur TSH)  Maladie de Basedow –Ac Anti TPO  pathologie autoimmune Imagerie –Echographie –Scintigraphie  Diagnostic différentiel Basedow, GMN, Nodule chaud

Causes d’hyperthyroïdies subcliniques transitoires Phases d’hyperthyroïdie transitoire observées dans diverses formes de thyroïdite (thyroïdite subaiguë, thyroïdite silencieuse, thyroïdite du post-partum,…..) Maladie de Graves-Basedow (parfois)  50 % des patients avec TSH abaissée normalisent leur taux dans les mois qui suivent

Stabilité du taux de TSH (follow up max 5 ans) Archives of Internal Medicine :

Causes d’hyperthyroïdies subcliniques persistantes

Causes exogènes (iatrogène) –Traitement substitutif excessif –Traitement suppresseur intentionnel (cancer thyroïdien) NB: 10 millions patients sous traitement substitutif aux USA. > 25% en hyperthyroïdie subclinique? Causes endogènes –Maladie de Graves-Basedow (rare) –Nodule thyroïdien autonome (nodule chaud) –Goitre multinodulaire

Copyright ©2009 The Endocrine Society Somwaru, L. L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Thyroid function tests among participants taking T4 preparations

Causes d’hyperthyroïdies subcliniques persistantes Causes exogènes (iatrogène) –Traitement substitutif excessif –Traitement suppresseur intentionnel (cancer thyroïdien) NB: 10 millions patients sous traitement substitutif aux USA. > 25% en hyperthyroïdie subclinique? Causes endogènes –Maladie de Graves-Basedow (rare <5% sous forme subclinique) –Nodule thyroïdien autonome (nodule chaud) –Goitre multinodulaire

Incidence of various types of hyperthyroidism in the total population ( Jutland/Iceland study) Laurberg et al 1991 ICELAND GD 84.4 SAT 2.5 MNG 6.2 STA 6.9 GD 84.4 JUTLAND SAT 4.2 STA 9.6 GD 38.9 MNG 47.3

BASEDOW GMN Nodule chaud

David S Cooper, Bernadette Biondi Subclinical thyroid disease The Lancet Volume 379, Issue

David S Cooper, Bernadette Biondi Subclinical thyroid disease The Lancet Volume 379, Issue

L’hyperthyroïdie subclinique est elle délétère pour mon patient?

SCH: conséquences cliniques Effets bien démontrés à ce jour de la SCH: Symptômes cliniques: –Présence d’au moins un symptôme d’hyperthyroïdie chez la plupart des patients Conséquences cliniques au long terme: –Effets sur la densité osseuse –Effets cardiovasculaires –Effets sur la mortalité? Clin Endocrinol (Oxf), 2015 May 9. doi:

Densité osseuse Diminution de la DMO chez les femmes ménopausées. –NS chez les femmes non ménopausées. –Amélioration de la DMO après traitement de la SCH (Iode 131) Risque de fracture –Femmes ménopausées, si TSH<0,1mUI/l Vertébrales RR = 4 Hanche RR= 3 –Hommes > 65 ans Endocr Pract. 2008;14(8):973–978. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(12):4278–4289 Annals of Internal Medicine 2001; 134: 561–568 J Clin Endocrinol Metab. 2001; 96: 1344–1351

Effets cardiovasculaires troubles du rythme: Fibrillation atriale –RR de 1,5 à 3 selon niveau de TSH et l’âge des patients Tachycardie sinusale, extrasystoles auriculaires/ventriculaires. Arch Intern Med. 2012;172(10):799.

Sawin, C. T. et. al. N Engl J Med 1994;331: Cumulative Incidence of Atrial Fibrillation among Subjects 60 Years of Age or Older, According to Serum Thyrotropin Values at Base Line

Prévalence de la FA chez sujets > 60 ans en fonction du taux de TSH

Risque majoré d’événements coronariens –Surtout chez les diabétiques. Altérations morphologiques/dynamiques –Hypertrophie ventriculaire gauche. –Insuffisance cardiaque –Amélioration de paramètres cardiaques après traitement (masse VG, FC, débit cardiaque) Effets cardiovasculaires Arch Intern Med. 2012;172(10):799 Jin et al, 2014, Endocrine Mark, Endoc Connect, 2015

Mortalité toute causes/cardiovasculaire Nombreuses études, résultats conflictuels. Patients agés (>60 ans), TSH complètement freinée (TSH<0,03mUI/l) –Mortalité et mortalité cardiovasculaire augmentée (OR 1,4). –Importance des comorbidités cardiovasculaires. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):186.

Figure 3 Excess all-cause mortality in men with subclinical hyperthyroidism according to a meta-analysis of aggregated data from cohort studies and life-tables Reproduced from Haentjens and colleagues David S Cooper, Bernadette Biondi Subclinical thyroid disease The Lancet Volume 379, Issue

Faut il traiter une hyperthyroïdie subclinique?

Faut-il traiter? Si oui, qui et comment? Pas de consensus clair Peu d’études prospectives interventionnelles… –Amélioration de la DMO et de certains paramètres cardiaques après traitement Paramètres à prendre en compte: –Age >65 ans –Terrain cardiovasculaire, osseux –TSH <0,1mUI/l

Comment évaluer une hyperthyroïdie subclinique (1) Serum TSH < 0.40 µU/ml Repeat serum TSH measurement with FT4 and FT3 Measurements within 2 weeks Repeat serum TSH measurement with FT4 and FT3 Measurements 3 to 12 weeks later Signs or Symptoms of heart disease (congestive heart failure, atrial fibrillation, or arrhytmias? FT4 or T3 Elevated ? Evaluate and treat yes No yes No JAMA 2004; 291 ( )

Serum TSH within reference range ? Serum TSH < 0.1µU/ml Determine etiology (Radioactive iodine (Uptake and scan) Graves Disease or Nodular goiter? Monitor; Treatment optional Heart disease Osteoporosis Age > 60 y or Estrogen Depleted ? Consider treatment Monitor serum TSH every 12 mo or sooner if symptoms develop Yes Serum TSH 0.1 to 0.4 µU/ml No Yes No Yes

Heart disease,Osteoporosis, or Symptoms of hyperthyroidism ? Detremine Etiology (Radioactive iodine uptake and scan Consider Treatment Yes No treatment Monitor 3 to 12 mo later or sooner if symptoms develop Serum TSH 0.1 to 0.45 µU/ml No

Recommandations américaines Patients à haut risque (>65 ans, femmes ménopausées): –TSH<0,1mUI/l: traitement –TSH 0,1-0,4mUI/l : traitement si: Terrain cardiovasculaire Ostéopénie/ostéoporose Patients à bas risque (jeunes, femmes non ménopausées) –TSH <0,1mUI/l: traitement si: symptomatique étiologie à risque d’évolution vers l’hyperthyroïdie (Basedow). –TSH 0,1-0,4mUI/l: surveillance hyperthyroidism?source=search_result&search=subclinical+hyper&selectedTitle=1%7E150

Hypothyroïdie subclinique

Définition biologique T4L et T3L N, TSH  ( > 4-5 µU/ml) Mêmes causes que les hypothyroïdies avérées Maladie généralement très lentement évolutive Pas de signes cliniques spécifiques

Diagnostic de l’hypothyroïdie Vu le caractère peu spécifique de la symptomatologie, le diagnostic de l’hypothyroïdie (clinique est le plus souvent posé à l’occasion d’une prise de sang réalisée pour des plaintes aspécifiques Seules les hypothyroïdies sévères peuvent être diagnostiquées sur une base clinique ≠ hyperthyro ï dies

TSH augmentée ne signifie pas fatalement hypothyroïdie subclinique Erreurs de laboratoire Pic de secretion de TSH « Non thyroidal illness » Adénome hypophysaire Résistance aux hormones thyroïdiennes Medicaments (Metoclopropamide, domperidone..)

HYPOTHYROÏDIE PRIMAIRE 1/ Sans goitre –Thyroïdite chronique auto-immunitaire –Thyroïdite atrophique-Hashimoto (femmes âgées, Europe, USA) –Traitement par radioiode –RX thérapie externe –Thyroïdectomie –Dysgénésie (agénésie) de la thyroïde

HYPOTHYROÏDIE PRIMAIRE 2/Avec goitre –Thyroïdite chronique auto-immunitaire –Goitre de Hashimoto (femmes jeunes, Japon) –DEFAUTS DE BIOSYNTHESE THYROÏDIENNE Défauts congénitaux de NIS, peroxydase, synthèse de thyroglobuline, etc… Carence chronique en iode Agents anti-thyroïdiens –Phase hypothyroïdie de thyroïdite de de Quervain –(Thyroïdite de Riedel) –(Sarcoïdose) –(Amyloïdose) –(Hémochromatose)

Thyroïdite lymphocytaire chronique atrophique (Hashimoto) Maladie sujets âgés Surtout chez la femme (25% femmes >60 ans) Infiltration lymphoplasmatocytaire Destruction des follicules Fibrose, atrophie Développement d’une hypothyroïdie Exploration –TSH T4L, –AcTPO, Tg

Symptômes et signes de l’hypothyroïdie par ordre décroissant de fréquence SymptômesSignes Fatigue, faiblesse Peau sèche Peau épaisse et sèche; extrémités froides Frilosité Perte de cheveux Face, mains et pieds gonflés (myxœdème) Difficulté de concentration et perte de mémoire Alopécie diffuse Bradycardie ConstipationOedèmes périphériques Prise de poids avec perte d’appétit Réflexes achilléens retardés Dyspnée Voix rauque Canal carpien Epanchement péricardique et pleural Ménorragie (plus tard oligoménorrhée aménorrhée Paresthésies Troubles de l’audition Coma

Figure Assessment of hypothyroidism by a clinical score in 50 patients with overt hypothyroidism, 80 age-matched controls, 93 patients with subclinical hypothyroidism, 67 hypothyroid patients treated with thyroxine, and an additional 109 euthyroid subjects. T3, triiodothyronine. (From Zulewski H, Müller B, Exer P, et al: Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: Evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab 82: , Copyright © 1997, The Endocrine Society.) Downloaded from: Endocrinology (on 30 November :03 AM) © 2005 Elsevier

Probabilité de développer une hypothyroïdie clinique en fonction du taux de TSH et de la présence d’anticorps antithyroïdiens

Fonction thyroïdienne chez patient avec Ac antithyroïdiens (maladie Hashimoto)

Faut il dépister l’hypothyroïdie subclinique

Dépistage hypothyroïdie subclinique Causes établies –Traitement hyperthyroïdie (Iode 131) –RX Thérapie cervicale, Hypophysaire. Chirurgie hypophysaire –Prise d’amiodarone ou de lithium Intérêt probable –Grossesse, Diabète de type 1 avant grossesse –Infertilité –Syndrome de Turner, Addison –Antécédents de thyroïdite postpartum –Femme > 40 ans avec des plaintes non spécifique Intérêt possible –Antécédents familiaux de thyroïdite autoimmune, obésité

Conséquences de l’hypothyroïdie subclinique

Dépistage des sujets à risque (age, sexe, ATCD, traitement) Dosage de la TSH (en dehors des maladies aiguës) Entre 5 et 10 µU/ml En faveur du traitementContre le traitement Éléments suggérant un bénéfice immédiat: Goitre symptômes Grossesse Hyperlipidémie Éléments suggérant un bénéfice lié à la prévention d ’une hypothyroïdie avérée AC antithyroïdiens positifs Volume thyroïdien réduit (< 6ml) Sexe F Atcd irradiation cervicale Traitement lithium amiodarone Maladies auto-immunes Atcd personnels de dysthyroïdie AC antithyroïdiens négatifs Absence de symptômes Sexe M Anomalies métaboliques minimes Risques associés à hyperthyroïdie iatrogène > 10µU/ml Traitement d’emblée