Intérêt diagnostique et pronostique des biomarqueurs en pathologie thrombo-embolique veineuse Séminaire FMC : Biomarqueurs en pratique clinique, 27/11/2008 Dr C Barro, Laboratoire d’Hématologie, CHU Grenoble

Introduction A une extrémité : pas besoin de test performant pour le patient avec EP hypotension choc cardiogénique A l’autre extrémité : patients avec petits caillots = traités comme TVP proximale En réalité : peu de cas aussi tranchés ; la plupart des patients avec évolution défavorable gardent une bonne TA systolique très peu de temps avant le collapsus cardiovasculaire Nécessité dès l’évaluation initiale de marqueurs performants pour un « tri » le plus précis possible

Quels biomarqueurs / MTEV? 1 ères étapes dans stratégie diagnostique EP : score probabilité clinique (probabilité pré-test) dosage des D-dimères D-dimères : utilité diagnostique, pronostique tests à valeur pronostique : marqueurs cardiaques : troponines NT-proBNP Nouveaux marqueurs

D-dimères : intégration dans la stratégie diagnostique de l’EP : VPN test normal : < 0,5 mg/l exclusion diagnostique MTEV : TVP EP : uniquement si probabilité clinique faible et intermédiaire chez patients à faible probabilité clinique d’EP, VPN > 98% clairement établie De Moerloose et al, Thromb Haemost 1996; 75: 11-3 : cut-off 0,5 mg/l : sensibilité 100%, spécificité 37,6%, VPN 100% (95% CI ), VPP 33.1% Perrier et al, Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: : cut-off de 0,5 mg/l, VPN 99% (95% CI ) ; cut-off de 4 mg/l spécificité pour EP 93.1% études validées : patients ambulatoires « out-patients » : Perrier, Chest 2004; 125: : VPN la plus forte chez out-patients, inutile chez hospitalisés « in- patients »

D-dimères : intégration dans la stratégie diagnostique de l’EP : VPN DDI  si activation coagulation : MTEV aigüe, âge, cancer, grossesse, inflammation… Plus utile chez patients à faible co-morbidité (out patients) incidence EP  facteurs risque, comorbidité : prévalence élevée EP chez in-patients Barro, Bosson et al, Thromb Res 1999; 95: : Etude cas-témoins : validation modèle règles de prescription chez out- et in-patients : dosage DDi patients < 80 ans, sans cancer actif ni chirurgie dans les 30 jours : exclusion faux positifs

Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140:

Taux élevés D-dimères : intérêt ? Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: Étude prospective 1528 in et out-patients suspects EP : 923 (46% in-patients, 54% out-patients) dosage DDI (<80 ans, pas de cancer ni chirurgie dans les 30 j précédents) donc sous-groupe à faible probabilité clinique : EP exclue 49,5% (457) Diagnostic d’EP 12,5% (115) Cut-off 0,5 mg/l : sensibilité 97,4%, spécificité 56,7% Prévalence EP  avec taux D-dimères

Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: Prévalence EP en fonction taux D-dimères

Bosson et al, J Thromb Haemost 2005; 3: 93-99

Un taux élevé de D-Dimères augmente la probabilité d’EP Tick et al, J Int Med 2008; 264: patients, prévalence EP 21% : dosage DDI chez in- et out- patients sans sélection Prévalence x 4 si DDI > 4 mg/l, comparé à DDI de 0,5 à 1 mg/l DDI > 2 mg/l et faible probabilité clinique = prévalence EP 36% comparable à groupe forte probabilité clinique DDI > 4 mg/l : prévalence EP observée très élevée, indépendante score de probabilité clinique  D-Dimères positifs ne signifie pas MTEV

Tick et al, J Int Med 2008; 264:

D-dimères : valeur pronostique Prédiction de l’extension de l’EP Galle et al, Thromb Haemost 2001; 86: DDI > 4,0 mg/l : prédictifs EP étendue avec >50% déficit perfusion (OR 30 95%CI 5,8-155)

D-dimères et étendue EP Ghanima et al, Thromb Res 2007; 120: out-patients EP Association significative DDI / niveau le + proximal d’EP (p< 0,0005) 2,2 mg/l EP sous-segmentaire 1,4 mg/l EP segmentaire 3,8 mg/l EP artères pulmonaires lobaires 9,2 mg/l EP artères pulmonaires principales Association significative DDI/cTnT : cTnT > 0,01µg/l chez 5% patients DDI < 1,8 mg/l cTnT > 0,01µg/l chez 67% patients DDI 12,2 –20 mg/l (p< 0,0005) aucun patient DDI < 1,8 mg/l n’a eu de thrombolyse contre 33% DDI + élevés 12,2 –20 mg/l (p = 0,002) Stratification ultérieure du risque : patients à DDI élevés (> 1,9 mg/l)

DDI/mortalité/localisation plus centrale des embols/comorbidité sévère Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140: patients EP, 3 mois suivi Mesure DDI 262 patients (faible probabilité clinique) : DDI > 3,0 mg/l prédictif mortalité (OR 7-29) DDI élevés corrélés avec : embols pulmonaires centraux : 4,8 mg/l vs 3,2 mg/l segmentaire et 2,0 mg/l sous-segmentaire et mortalité à 15 jours comme conséquence directe de l’EP (p = 0,038)

Klok et al, British Journal of Haematology 2007; 140:

Valeur pronostique des D-dimères chez patients avec EP Aujesky et al, Thromb Haemost 2006; 96: Étude prospective, 366 patients EP Patients décédés : D-Dimères + élevés / survivants : 4,6 vs 2,9 mg/l (p = 0,005) Mortalité 1,1% si DDI 5,5 mg/l (p = 0,049) DDI < 1,5 mg/l : sensibilité 95%, spécificité 26%, VPP 7%, VPN 99% pour prédiction mortalité DDI > 5,5 mg/l : VPP 9% : non prédictif de mortalité

Les taux de D-dimères sont corrélés à la mortalité dans l’EP aigüe Grau et al, Crit Care Med 2007; 35: Étude observationnelle, 588 patients Comparé à DDI 0,5-2,49 mg/l, RR de mortalité globale (OR) : 1,91 (95%CI 0,91-4,09) pour DDI 2,5-4,9 mg/l et de 2,94 (95%CI 1,42-6,25) pour DDI > 5,0 mg/l (p = 0, 032) Patients DDI > 5,0 mg/l risque + élevé décès d’EP fatale (OR 4,4 95%CI 0,5-33) que décès d’autres causes (OR 2,1 95%CI 0,7-6,0) Aucun des 34 patients DDI < 0,5 mg/l n’est décédé au bout de 3 mois 1 mg/l  des DDI associée à  10% mortalité (95%CI 3- 18%, p = 0,032)

Les taux de D-dimères sont corrélés à la mortalité dans l’EP aigüe Grau et al, Crit Care Med 2007; 35: , RIETE registry

2 implications cliniques : Patients EP stabilité hémodynamique et DDI 0,5-2,5 mg/l : candidats au traitement ambulatoire Patients EP submassive et DDI > 5,0 mg/l prédictifs risque accru de mortalité : surveillance étroite et/ou traitement + agressif (thrombolyse )

Troponines cardiaques élevées chez patients avec EP submassive Douketis et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: Étude prospective, de cohorte 458 patients, EP submassive cTnI > 0,5 µg/l : 13,5% (95%CI 10,4-16,7) (lésion myocardique) = élévation chez 1 patient/7 cTnI > 2,3 µg/l : 3,5% (95%CI 2,0-5,6) (lésion myocardique majeure) Risque décès OR 3,5 (95%CI 1,0-11,9) si cTnI > 0,5 µg/l Pas de risque accru de récidive de MTEV Conclusions : 1) considérer EP comme diagnostic différentiel patients avec douleur thoracique ou dyspnée et cTn élevées 2) cTnI et cTnT : valeur pronostique comparable chez patients avec syndrome coronaire aigu et ceux avec EP

Valeur pronostique des troponines dans l’EP aigue : métaanalyse. Beccatini et al, Circulation, 2007; 116: études, 1985 patients Décès : 122/618 Tn élevées, 19,7% (95%CI 16,6-22,8) 51/1367 taux normal Tn, 3,7% (95%CI 2,7-4,7) Taux élevés cTnI et T significativement associés à mortalité à court terme : OR 5,24 (95%CI 3,28-8,38) Décès d’EP : OR 9,44 (95%CI 4,14-21,49) Évènements indésirables (choc, thrombolyse, intubation endotrachéale, catécholamines, réanimation cardiopulmonaire, EP récurrente) : OR 7,03 (95%CI 2,42-20,43) Mortalité élevée dans sous-groupe patients stabilité hémodynamique : OR 5,90 (95%CI 2,68-12,95) Taux élevés cTns identifient patients avec EP à risque de mortalité à court terme et d’évènements indésirables

Beccatini et al, Circulation, 2007; 116: études prospectives, 1527 patients, OR pour décès / taux élevés troponines : 6,33; 95%CI 3,38-10,34)

Métaanalyse Beccatini et al, Circulation, 2007; 116: études prospectives patients TA normale à l’admission; incidence décès : 17,9% (34/190, 95% CI 12,4-23,3) patients Tn élevées 2,3% (17/725; 95%CI 1,2-3,4) patients Tn normale Evénements indésirables : OR 4,12; 95%CI 0,71-23,86.  rôle des troponines dans la sélection des patients hémodynamiquement stables d’évolution défavorable qui pourraient bénéficier d’un traitement/prise en charge plus agressifs.

Pro-Brain natriuretic peptide : taux faibles prédictifs d’évolution favorable dans l’EP aigüe Kucher et al, Circulation 2003; 107: Étude prospective, ProBNP mesuré 73 patients EP, 4 h après l’admission, 59 stabilité hémodynamique dont 19 EP submassive, 14 instabilité hémodynamique 53 : évolution favorable, proBNP + bas (mediane 121; pg/ml) 20 : évolution défavorable (12 EP massive, 6 submassive, 2 non-massive) proBNP : (mediane 4250; pg/ml), p< 0,0001 ProBNP reste prédicteur indépendant évolution défavorable (OR 14,6; 95%CI 1,5-13,9, p = 0, 02) en analyse multivariée après ajustement pour âge, taux Tns, sexe, antécédents insuffisance cardiaque congestive

Pro-Brain natriuretic peptide : taux faibles prédictifs d’évolution favorable dans l’EP aigüe Kucher et al, Circulation 2003; 107: TnT > 0,1 µg/l : supérieures pour détecter patients à risque (VPP 70% vs 45% pour ProBNP) ProBNP < 500 pg/ml : supérieur pour détecter patients à risque faible : VPN 97% (95%CI 84-99) évolution défavorable : vs 91% pour TnT < 0,01µg/l identifie patients prise en charge hospitalière brève ou traitement ambulatoire

NT-proBNP ou troponines suivis par échoCG pour stratification du risque dans l’EP Binder et al, Circulation 2005; 112: patients NT-proBNP pour exclure évolution défavorable dans l’EP : NT-pro BNP cut-off 1000 pg/ml : VPN élevée : 95% pour évolution défavorable, 100% pour mortalité précoce mais NT proBNP ≥ 1000 pg/ml ne prédit pas évolution défavorable PPV 10% pour décès, 25% pour complications Conclusions 1 ère étape dosage cTn ou NT-proBNP Écho CG si taux augmenté de biomarqueur

Elévation persistante du NT-proBNP après EP prédictive de mortalité précoce Kostrubiec et al, Clinica Chimica Acta 2007; 382: Amélioration VPP par dosages répétés à l’admission, 12 h et 24 h Étude prospective,113 patients EP, 10 EP massive Mortalité à 30 jours 15% « survivants » :  NT-proBNP en 24h de 1895 ng/l ( ) à 1007 ng/l ( ), p< 0,001 « non-survivants » : NT-proBNP à l’admission (11491 ng/l : ) restés élevés à 24 h (8139 ng/l : ), p = ns (indicateur de dysfonction VD persistante) 18 patients NT-proBNP >7500 ng/l admission et  <50% à 24 h : taux mortalité de 61% (95%CI 39%-84%) NT-proBNP > 7500 ng/l à admission et  < 50% à 24 h VPP 61% pour mortalité à 30 jours

H-FABP (plasma heart-type fatty acid binding protein) Kaczynska et al, Clinica Chimica Acta 2006; 371 : patients EP 15 décès (19,5%), 10/15 liés à EP 24 (31,2%) complications H-FABP : prédicteur décès par EP, seul prédicteur mortalité à 30 jours en analyse multivariée, marqueur plus sensible lésion myocardique minime que cTnT ou Mb Ne correspond pas aux paramètres echoCG Plus élevé si insuffisance rénale

GDF-15 (growth differentiation factor 15) : valeur pronostique dans l’EP Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: Étude de cohorte, prospective, 123 patients EP aigüe confirmée 1 ère étude sur GDF-15 dans EP aigüe [GDF15] admission : ng/l 82% patients > 1200 ng/l (Nle) : + âgés, + probabilité choc cardiogénique ou insuffisance cardiaque chronique, diabète, cancer ou insuffisance rénale 30 jours : 17 (14%) complications majeures, 14 (11%) décès d’EP Aucun des 22 patients (18%) avec GDF15 < 1200 ng/l n’a développé de complication majeure à 30 jours GDF-15 : prédicteur indépendant d’une évolution défavorable à 30 jours (p= 0,033) Nouveau biomarqueur prometteur pour stratification du risque dans EP

Complications liées à EP dans les 30 premiers jours Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: OR 5,0OR 1,7OR 1,4

Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: OR 3,0 cTnT ≥ 0,04 µg/l + RVD OR 3,7 NT-proBNP ≥ 1000 ng/l + RVD OR 15,9 GDF 15 ≥ 4600 ng/l + RVD Complications à 30 jours

Lankeit et al, Am J Respir Crit Care Med 2008; 21: Taux de base de GDF-15 : prédicteur indépendant de la mortalité à long terme (p<0,001)

Conclusion D-dimères : Exclusion diagnostique EP et TVP (VPN) cut-off 0,5 mg/l In et out-patients si règle prescription (<80 ans, pas cancer ni chirurgie récente) VPP taux élevés DDi pour probabilité EP > 2 mg/l, voire > 4 mg/l taux D-dimères associés à localisation embols et taille caillots Valeur pronostique mortalité à court terme

Valeur pronostique biomarqueurs dans EP Le mieux évalué : troponines cardiaques : excellente VPN et VPP, le + utile pour stratification risque (Goldhaber, Chest 2008; 133: 334-6) : Taux normaux : excellent pronostic Taux élevés : mauvais pronostic pour survie à 30 j NT-proBNP : surtout VPN Taux faibles : indicateurs bon pronostic Nouveaux marqueurs : H-FABP: détection rapide et sensible lésion myocardique minime GDF-15 : indicateur mauvais pronostic, validation par d’autres études cliniques

DISCUSSION