Les marqueurs biologiques de souffrance cardiaque DCEM 1 2007-2008

Les maladies cardiovasculaires ∙ Une des premières causes de mortalité dans les pays industrialisés ∙ Source de recrutement importante pour les services des urgences ∙ Deux pathologies différentes : - Cardiopathies ischémiques qui regroupent - angor stable - angor instable - infarctus du myocarde - Insuffisance cardiaque

A - Les cardiopathies ischémiques ∙ Evolution lente ∙ Alternances de phases de stabilité et d’instabilité ∙ A partir de la rupture de la plaque d’athérome : - activation de la coagulation - diminution des apports en oxygène et en substrats au niveau du myocarde ∙ Le dosage des marqueurs de nécrose en urgence permet : - d’affirmer le diagnostic - d’évaluer le risque - de le stratifier - réaliser une prise en charge ciblée

1 - Continuum physiopathologique Rupture de la plaque Thrombus intracoronaire Asymptomatique Diminution du débit coronaire Angor stable Ischémie myocardique Angor instable Nécrose myocardique Infarctus du myocarde

Si la thrombose devient totalement occlusive IDM 2 - La plaque d’athérome ∙ Début de la formation de la plaque , avec un dépôt de graisse et de cholestérol ∙ Des cellules musculaires entourent ce dépôt ➥ épaississement de la plaque et rétrécissement ou « sténose » Si la thrombose est non occlusive angor instable Si la thrombose devient totalement occlusive IDM

3 - Définition OMS de l’IDM Selon l’OMS, le diagnostic d’IDM est défini par au moins 2 critères parmi les suivants : - Douleur rétrosternale angoissante, constrictive, irradiant dans les mâchoires et le membre supérieur gauche, durant plus de 20 minutes et ne cédant pas à la trinitrine - Electrocardiogramme (ECG) : sus-décalage du segment ST et une onde Q - Signes biologiques (marqueurs)

4 – La syndrome biochimique Déficit d’apport en oxygène ∙ Protéines cytoplasmiques ∙ Enzymes : ASAT, ALAT, LDH, CK ∙ Myoglobine ∙ Protéines de l’appareil contractile Troponines Métabolisme anaérobie Altérations membranaires et cellulaires du myocyte Lésions irréversibles Mort cellulaire Libération des composants intracellulaires dans la circulation

B – Marqueurs biologiques et IDM ∙ Marqueurs anciens : ASAT, ALAT, CPK tot, LDH … ∙ Marqueurs récents : - myoglobine - troponines (I ou T), marqueur spécifique et sensible qui peut rester élevé durant 7 à10 jours après l’IDM ∙ Enzymes : - isoenzymes CK-MB ∙ Dans la plupart des situations, on étudie la cinétique de plusieurs marqueurs (myoglobine, CK MB, troponines), sur plusieurs échantillons successifs de sang, pour affirmer le diagnostic d’IDM

1 – Myoglobine ∙ Hétéroprotéine, groupement prosthétique hémique ∙ Protéine PM = 17 800, localisée dans les cellules musculaires - aucune spécificité cardiaque - élimination exclusivement urinaire - sujets sains : 6-80 ng/l ∙ Intérêt : - marqueur le plus précoce +++ (2 à 3h) - demi vie courte : 1 à 3 heures - 2 seuils : 90 ng/ml : diagnostic de l’IDM 130 ng/ml : indication de thrombolyse ∙ Inconvénients - absence de spécificité - résultats augmentés également dans certaines maladies musculaires dégénératives et inflammatoires

Myoglobine : diagnostic précoce de l’IDM ∙ Marqueur précoce ∙ Sensibilité très supérieure à celle de la CK-MB ou des troponines dès la 2 ou 3° heure après le début des symptômes ∙ Valeur prédicitive négative ++ : une absence d’augmentation peut permettre un diagnostic d’exclusion de l’IDM (répéter les tests) ∙ Permet : - le suivi de reperfusion (pic sérique 1 heure environ après désobstruction par angioplastie) - le diagnostic d’une récidive précoce

2 - Troponines Complexe = 3 protéines non enzymatiques Régulent contraction musculaire (interaction actine-myosine) Localisation : muscle cardiaque et squelettique Troponine T Lie le complexe actine-myosine à la myosine Troponine I Inhibition de l’activité ATPasique du complexe actine-myosine Empêche la contraction musculaire en l’absence de calcium Inhibe l’interaction actine-myosine Troponine C Fixe le Ca ++ Induit la rupture de la liaison entre TnI et actine Permet le contact entre actine et myosine

∙ Plusieurs formes circulantes a - Formes circulantes et métabolismes des troponines ∙ Plusieurs formes circulantes - Troponine T et I : forme libre puis complexée - Troponine I circulante complexée +++ (IC) - Complexe TIC ∙ 3 Isoformes des troponines I et T - Muscle cardiaque - Muscle strié contraction lente - Muscle strié contraction rapide ➔ Distinction par dosage ++ 1 seule isoforme de troponine C (non cardospécifique)

∙ Très grande spécificité +++ b – Troponines et IDM ∙ Très grande spécificité +++ ∙ Concentration élevée (13 fois plus que la CPK-MB) ∙ Non retrouvée dans le sang des sujets sains ∙ Cinétique d’apparition rapide (dès 3-6° heure) ∙ Reste élevée pendant 10 (21) jours ∙ Durée de taux élevés proportionnelle à la taille de la nécrose ∙ Evaluation de la reperfusion ➔ Parmi les différentes troponines, la TnIc est un des meilleurs marqueurs cardiaques

∙ Diagnostic rétrospectif des IDM ∙ Tout type de chirurgie 3 – Autres indications de dosage de troponine Ic ∙ Toutes les atteintes cardiaques avec ischémie et souffrance myocardique (péricardite, myocardique, …) ∙ Diagnostic rétrospectif des IDM ∙ Tout type de chirurgie ∙ Marqueur de rejet transplantation ∙ Toxicité cardiaque des drogues ∙ Atteinte myocardique au cours des péricardites ∙ Contusion mécanique ∙ Pronostic des angors instables Troponine I spécifique du myocarde mais pas de l’IDM ! ➔ Corrélation avec la clinique

Dommages myocardiques IDM* Troponines Ic : seuils décisionnels Intervalle de référence Dommages myocardiques IDM* 0 ng/ml 0.1 ng/ml 1.5 ng/ml 0.6 ng/ml * Diagnostic IDM si exclusion de toute autre cause d’élévation de la TnI

En résumé … ∙ Marqueur le plus cardiospécifique (100%) ➥ Pas de faux positifs en cas de traumatisme des muscles squelettiques ∙ Diagnostic précoce et rétrospectif d’une nécrose myocardique - se positive 3 à 6 heures après le début des douleurs - reste élevée jusqu’à 10 jours après l’infarctus du myocarde ∙ Indications - diagnostic de l’IDM, angor instable et micro-infarctus - infarctus péri-opératoires après chirurgie vasculaire ou non - suivis de reperfusion ∙ Dosage pratique et facile - 5 ml de plasma - résultats réalisés en urgence 24h/24h - délai : 1 heure après réception de l’échantillon

3 - Créatine Kinase : CK MB et isoformes - Structure : Dimère - 2 SU ∙ 3 isoenzymes  CK MM, MB, BB - Distribution : Muscle 99 % CK MM 1 % CK MB Myocarde 60-85 % CK MM 15-40 % CK MB CK BB Cerveau +++, Colon, Vessie Plasma CK MM > 95 % CK MB < 5 % CK BB indétectable (marqueur tumoral) - CPK MB et IDM : Augmentation : 4-6 h Nle : 60-72 h Non spécifique (causes musculaires) Cinétique raccourcie si thrombolyse efficace ➔ Intérêt dans suivi de reperfusion

4 - CRP Reflet de l’état inflammatoire Synthétisée par l’hépatocyte Demi-vie = 8-12 h ➔ Marqueur pronostic (risque de récidive)

Les marqueurs biologiques de la nécrose myocardique ➔ Approche actuelle pour une meilleure efficacité diagnostique Transaminases LDH CK tot Avant Myoglobine Troponines (CK-MB) Maintenant

Cinétique des marqueurs cardiaques au cours de l’IDM Montée Pic Retour normale Myoglobine 2-3 h 8-21h 24-36h Troponines 3-6 h 12-24 h 10-21j CK-MB 4-6 h 18-22h 60-72 h

Quels marqueurs cardiaques utiliser et quand ? Troponine Ic Myoglobine CK MB Spécifique Sensible Large fenêtre diagnostique Précoce Excellente VPN Non spécifique Moins spécifique que TnIc - IDM - Angor instable : stratification de risque - Tout type de chirurgie - Début d’IDM - Exclusion d’IDM - Suivi de thrombolyse - Récidive IDM De plus en plus Remplacée par la TnIc

Recommandations du ESC et ACC ∙ Utiliser un marqueur précoce (myoglobine) et un marqueur plus tardif ∙ La troponine est le marqueur préféré pour le diagnostic des dommages myocardiques ∙ ASAT, LDH et ses isoenzymes ne devraient plus être utilisés dans le diagnostic des atteintes myocardiques ∙ Les prélèvements sanguins devraient être réalisés à l’admission, entre 6 et 9h puis entre 12 et 24h ESC : European Society of Cardiology ACC : American College of Cardiology

Insuffisance cardiaque Pathologie du sujet âgé +++ IC = incapacité de la pompe cardiaque à assurer un débit sanguin adapté aux besoins métaboliques de l’organisme Physiopathologie Lésion muscle cardiaque ∙ diminution de la capacité d’éjection de la pompe ventriculaire gauche ∙ mécanismes compensateurs mécaniques et neuro-hormonaux Réponse hémodynamique : hypertrophie myocardique Réponse périphérique : vasoconstriction, rétention hydro-sodée

Simultanément Contre-régulation vasodilatatrice Augmentation de l’excrétion hydrosodée ➔ Activation de peptides natriurétiques ANP, BNP Principales étiologies - Pathologies coronaires - HTA - Cardiomyopathies - Causes toxiques : OH, chimio, virales - Hémochromatose, Amylose

Classification internationale de l’insuffisance cardiaque NYHA Classe 1 - aucune limitation des activités physiques - ni dyspnée ni fatigue lors des activités de la vie courante Classe 2 - limitation modérée des activités physiques - gêne lors des activités physiques importantes - pas de gêne au repos Classe 3 - Limitation franche des activités physiques - gêne lors des activités, même modérées, de la vie courante Classe 4 - incapacité d’effectuer la plupart des activités de la vie courante sans une gêne importante - gêne au repos

Brain Natriuretic Peptide Le BNP Brain Natriuretic Peptide ∙ Hormone polypeptidique ∙ Produite par les ventricules cardiaques ∙ Sa concentration augmente dans l’insuffisance cardiaque ∙ Corrélation des taux plasmatiques de BNP avec la sévérité de l’insuffisance cardiaque (classification NYHA)

1 - Libération de BNP à partir des myocytes Cardiomyocyte Pré pro BNP (134 AA) Peptide signal (26 aa) Pro BNP (108 aa) Sanguin NT pro BNP (1-76 aa) BNP (32 aa) Fragment terminal biologiquement actif

2 – Rôle physiologique du BNP ∙ Peptide natriurétique à action diurétique et vasodilatatrice, sécrété par le myocyte suite à : - une augmentation de l’étirement ventriculaire - une pression intracardiaque trop forte (hypervolémie) - une hypertension artérielle ∙ Action inhibitrice sur le système rénine-angiotensine-aldostérone : - réduction de la libération de rénine - suppression de l’activité de l’enzyme ACE - blocage de la libération d’aldostérone ∙ Compensation de la surcharge hydrique et de l’hypertension induites par l’insuffisance cardiaque

3 – Intérêt diagnostique du BNP ∙ Diagnostic des dyspnées d’étiologie difficile - dyspnée d’origine cardiaque ou d’origine pulmonaire - forte valeur prédictive négative ∙ Diagnostic des dysfonctions ventriculaires diastoliques ∙ Evaluation du pronostic - sévérité de l’IC - stratification de risque des syndromes coronariens aigus : suivi post-infarctus (pronostic) angor instable ∙ Suivi d’efficacité thérapeutique - marqueur de choix pour évaluer l’efficacité du traitement de l’IC

4 – Doit-on doser le BNP ou le NT-ProBNP ? ∙ Le BNP est la molécule active ∙ Le NT-ProBNP est la molécule inactive résultant du clivage du Pro BNP ∙ La demie vie de NT-ProBNP est de 60 à 120 min contre 20 min pour le BNP ∙ La clearance du NT-ProBNP est dépendante de la fonction rénale ∙ Le BNP est dégradé par fixation sur des récepteurs et par une endopeptidase ∙ Le NT-ProBNP est plus stable in vitro ∙ Le NT-ProBNP est un bon reflet de la concentration de BNP ➔ Bonne valeur prédictive positive et négative pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque