Variation et norme du génome : quelles limites à la différence Ph Jonveaux Bruno Leheup Centre de référence syndromes malformatifs et anomalies du développement CHU de Nancy

Avis 120 du CNE Avril 2013

Le génome humain Déclaration Universelle sur le Génome humain (1997) Le génome humain sous-tend l'unité fondamentale de tous les membres de la famille humaine, ainsi que la reconnaissance de leur dignité intrinsèque et de leur diversité. Dans un sens symbolique, il est le patrimoine de l'humanité.

Le génome humain Déclaration Universelle sur le Génome humain (1997) Article 2 Chaque individu a droit au respect de sa dignité et de ses droits, quelles que soient ses caractéristiques génétiques. Cette dignité impose de ne pas réduire les individus à leurs caractéristiques génétiques et de respecter le caractère unique de chacun et leur diversité.

Le génome humain Déclaration Universelle sur le Génome humain (1997) Article 3 Le génome humain, par nature évolutif, est sujet à des mutations. Il renferme des potentialités qui s'expriment différemment selon l’environnement naturel et social de chaque individu, en ce qui concerne notamment l'état de santé, les conditions de vie, la nutrition et l'éducation.

Le génome humain Déclaration Universelle sur le Génome humain (1997) Article 6 Nul ne doit faire l'objet de discriminations fondées sur ses caractéristiques génétiques, qui auraient pour objet ou pour effet de porter atteinte à ses droits individuels et à ses libertés fondamentales et à la reconnaissance de sa dignité.

La quête du génome humain Années 1950s : caryotype Années 1980s : séquençage et technique d’amplification PCR : séquences variables Années 1990s : projet génome humain séquençage complet du génome humain ( ) Années 2000 et 2010s : technique de Genome Wide Association Studies et nouvelles techniques de séquençage massif et ultra rapide du génome

Le caryotype et ses normes Constitution chromosomique humaine –46,XX et 46, XY Caryotypes anormaux –Syndrome de Down : syndrome de trisomie 21

Caryotype anormal et phénotype normal –Caryotypes variants : 47,XXX, 47,XYY –Translocation équilibrée Chromosome et constitution sexuelle –Femme 46,XY et sport

Mutations … Années 1980s et 1990s : description de mutations reconnues aux locus géniques : Myopathie de Duchenne, Chorée de Huntington, Mucoviscidose

Mutations et variations De la mutation R117H à la variation R117H –Quelle prédiction pour la sévérité au locus CFTR.

Mutations et bénéfices sociétaux Allèle d’hémoglobine muté et résistance au paludisme à l’état hétérozygote Sélection positive de mutations récurrentes en fonction de l’environnement : les populations pygmées

Approche pangénomique … Du séquençage ciblé de quelques gènes au séquençage pangénomique : plus qu’une histoire de coût financier

Génétique et avenir De la Pythie de Delphes à la génétique moléculaire –Caractère monogénique à expression régulière : génétique prédictive –Caractère monogénique à expression variable : prédisposition et génétique –Caractère génétique complexe : héritabilité

Génétique prédictive Chorée de Huntington –Porteur des allèles anormaux expriment en certitude la maladie –Absence de prise en charge thérapeutique –Diagnostic préimplantatoire possible tout en permettant au parent d’ignorer son propre statut

Prédisposition et génétique Cancer du sein et de l’ovaire –Variation d’expression du même allèle en fonction de l’environnement génétique

Maladies complexes Quelle prédiction pour la prédisposition à la maladie d’Alzheimer –Rares formes génétiques « simples » avec mutations dominantes définies –Sur-risque pour certains allèles ou marqueurs biochimiques mais faible prédictivité individuelle

Manolio 2009

La mesure d ’ une héritabilité, à supposer qu ’ elle soit légitime, n ’ est pas une mesure de l ’ importance comparée des facteurs génétiques et des facteurs d ’ environnement dans la physio-pathologie de la maladie. Recommandations de la Société Française de Génétique mars 2010

Une norme pangénomique ? Variations de nombre et prédisposition au retard mental : de la déficience intellectuelle aux troubles psychiatriques

Une norme pangénomique ? Mutation d’un allèle de prédisposition au cancer : quelle limite à l’âge « acceptable » pour un cancer ?

Une norme eugénique ? Avis 120 du CNE Avril 2013

Un choix individuel libre ? Avis 120 du CNE Avril 2013 Perception collective négative d’un handicap ou d’une maladie Préoccupation pour les coûts économiques induits Défaut des capacités d’accueil et d’accompagnement

Norme et grossesse …. A mettre en alinéa Avis 120 du CNE Avril 2013 Principe de non malfaisance : doit on attendre la naissance d’un premier enfant atteint pour « informer » un couple de son risque Principe d’équité : offre à tous les couples des possibilités des techniques nouvelles

Norme et sécurité … Production industrielle et « norme » Conception et éducation sont elles analogues à un mécanisme de production industrielle ? Norme génétique et liberté sont-elles compatibles ?

Avis 120 du CNE Avril 2013