Intérêt des bases de données évolutives en réanimation JF Timsit Hopital Bichat, Paris

Prédiction pronostique Influence de la durée de séjour Modèles dynamiques L’évolution de la gravité est indépendamment reliée au pronostic Ajustement sur la gravité en cours de séjour La gravité initiale des patients ne reflete pas la gravité des patients à T+ dT Relation temporelle  Causalité Evènements multiples et souvent intriqués

Prérequis statistique _ Modèle de régression linéaire – p=  +  X – X est une variable quantitative ou discrète – La variable à expliquer va de 0 à l’infini _ Modèle logistique – On transforme la variable de façon à avoir une réponse [0-1] – Notion de Logit: Log (p/1-p) – On a toujours: Probabilité p [0-1] alors que logit [- , +  ] – Log (p/1-p)) =  +  X – p= exp (  +  X)/ (1+ exp(  +  X)) p X  0

Propriétés du modèle logistique _ Calibration: _ Calibration: Chi 2 de Hosmer - Lemeshow: On coupe en 10 tranches d ’effectifs identiques On compare Proba observés et proba calculés pour chaque tranche par un test du Chi 2 (à 8 ddl) _ _ Discrimination Capacité de p à séparer pour un seuil donné les DCD et les VV. Courbes ROC: Construire courbes Se / 1-Sp en faisant varier le seuil de positivité DC observés (%) DC prédits Se 1-Sp        AUC d

FACTORS INFLUENCING ATTRIBUTABLE MORTALITY OF NOSOCOMIAL INFECTIONS  TYPE OF INFECTION  DELAY OF ACQUISITION  SEVERITY OF THE INFLAMMATORY RESPONSE  TYPE OF MICRO-ORGANISM  CASE-MIX OF THE UNIT - CENTER EFFECT  DIAGNOSTIC STRATEGIES  ANTIBIOTIC MANAGEMENT

Pneumonie nosocomiale: Facteurs de risque de mortalité Prospective cohort study Multivariate analysis : 5 factors OSF  33,4(2,0-5,8)0.001 Non surgical pts2,1(1,3-3,6)0.002 Premorbid lifestyle >21,8 (1,1-2,9)0.015 Late onset VAP3,4(1,2-10,0)0.025 Antacids H2 antagonists1,7(1,0-2,9)0.034 KOLLEF Chest 1995, 108, 1655 Les Pneumonies précoces ne sont pas liées au pronostic 1- Parce qu’elles sont faciles à traiter? 2- Parce qu’elles sont liées à des germes peu virulents? 3- Parce que seules les pn tardives sont le reflet d’une évolution défavorable?

At the VAP onset SAPS< 0.01Timsit 96 OSFI  < 0.01Kollef 95 Shock Torres 90 Inotropic use6,7Rello 97 Respiratory failure Torres 90 Bilateral infiltrates6.3NACelis 98 ARDS Solle Violan 98 Prior intubation Kollef 95 Coma5.80< 0.01Rello 97 Lymphocyte count0.02 Timsit 96 P. aeruginosa, Acineto.1.84Rello 97 Prior AB Rello 93 OR p Risk factor for death

At the BSI onset Age> OSFI  < Inotropic use1, Mechanical ventilation Temperature< °5 to 39°C Prior AB OR p Risk factor for death Pittet Am J Respir Crit Care 1996; 153:684

Pneumonie à P aeruginosa  BREWER Chest 1996, 109, 101  Les pneumonies à Pseudomonas entraîne une augmentation des scores de gravité (APACHE, MODS) chez les décédés et pas chez les survivants BREWER Chest 1996, 109, 101  Rello CID 1996  APACHE II identique entre les PN fatales et celles à évolution favorable… Rello CID 1996

C-VNP = 1 (n=56) C-VNP = 0 (n=56) RR = 1.01, p (logrank) = 0,95 Days Survival (%)

Surmortalité des pneumonies nosocomiales _ Les patients chez qui l'on confirme l'existence d'une pneumonie ont la même mortalité que ceux chez qui celle ci n'est pas confirmée. _ Hypothèses – Les patients ayant des prélèvements distaux négatifs ont une pneumonie. – La pneumonie n'aggrave pas le pronostic – D'autres évènements apparus en cours d'hospitalisation sont des paramètres confondants.

INFECTION NOSOCOMIALE DEVENIR Facteurs de risque Maladie sous jacente Mc Cabe, ASA, Knaus, cancer... Gravité SAPSII, APACHE, MPM... SOFA, LOD, MODS.. Motif d'admission et diagnostic trauma.. Utilisation de procédures invasives Ventilation, KT, CAP… Durée de séjour Durée d'exposition au risque Autres complications DNR

Risk factors for ICU acquired infections APACHE II EPIC Study Vincent JLet al JAMA1995 LOS ICU acquired infections

But de l'appariement ou de l'ajustement… Faire ou prendre des jumeaux parfaits Identiques en tout points sauf… Pour la variable qui nous intéresse

Potential problems with matching or adjustment Potential confounding factors: The "control group" is a preselected sample of the ICU population The number of nosocomial events is related to severity on admission But Severity scores: Useful to predict overall survival mortality But unable to measure individual probability of death of a patient with a nosocomial infection some days latter The evolution of severity scores after admission and before nosocomial event even incubating is a risk factor for nosocomial infections

Discrimination of SAPS according LOS Sicignano et al ICM 1996; 22:1048

SAPS II after prolonged ICU stay Niskanen et al - Intensive Care Med 2000;26:S261 <1 day 41% 8% 21 55* 0.91 <4 days 81% 34% 22 50* 0.87 >7 days 10% 52% 38 43* 0.62 >14 days 4% 33% >30 days 1% 13% % all ICU Pts % ICU days SAPS II alive SAPS II deaths AUC-ROC (*): p<0.05 Finland, Pts, 40.6% Post-op., Med LOS: 1.3 Dys

Cas et contrôles _ 41 patients / 98 infections: _ 1ere infection: 26 urines, 8 PN, 4 bact., 3 inf KTC _ Appariement sur APACHE, Age, Durée d'exposition au risque _ Facteur de risque d'infection: – Dysfonction neurologique à J3 (OR: 1.34 ( )) _ Importante morbidité mais pas d'ajustement – jours en réa – + 10 jours d'antibiotiques – TISS points – Omega points Girou AJRCCM 1998; 157:1151

Les malades qui ne s’améliorent pas…. sont les plus consommateurs de soins… Et font plus d’infections nosocomiales…

MATCHING CRITERIA Diagnosis SAPS II Mc Cabe Length of catheterization Catheter-related septicemia Day 0 Exposed patients Matched unexposed patients = + ICU admission ICU admission Measure of severity scores Day -7Day -3 Day -7Day -3 Death? Soufir et al ICHE, 1999

Evolution of severity and organ dysfunction scores with time SAPS II LOD Score  Exposed Unexposed ** * * Soufir et al ICHE, 1999 Les malades qui vont acquérir une bactériémie ont une gravité déjà plus importante 7 jours avant …

Morbidité et mortalité des ILC _ _ 53 % de choc septiques, 28 % d’augmentation du SAPS II _ _ Taux brut de mortalité très élevé: – – Exposé: 50%, non exposé: 21% _ _ Sur-risque de décès en appariant sur les paramètres pronostiques à l’admission – –RR: 2.01 ( , p=0.03) _ _ Ce sur-risque disparaît lorsque l’on ajuste sur la gravité (LOD) 7 jours avant l’infection – – RR: 1.41 ( , p=0.27) Soufir ICHE 1999;20:396

Primary nosocomial BSI _ Case control study – matched on the severity the day prior to BSI – and sex, age, LOS*, period, diagnosis, chronic health DiGiovine AJRCCM 1999; 160:976

Résultats: Sur-appariement? Death (%) ICU LOS Hosp LOS Cost Survivors ICU LOS Hosp. LOS Cost Infected 35.3% ,650$ ,835$ Uninfected 30.9% ,899$ ,327$ DiGiovine AJRCCM 1999; 160:976

Mortalité et germes multirésistants _ L'infection nosocomiale tue certains patients _ Les GMR augmentent le risque d'infection nosocomiale en l'absence d'AB actifs Association évidente _ Les patients porteurs de GMR sont différents _ Ajuster sur l'évolution des patients _ Scores de gravité inefficace si la durée de séjour augmente Association probablement moins forte que celle publiée

Scores pour les patients hospitalisés plus de 3 jours : Three day Recalibrated Icu Outcome Score (TRIOS) _ _ Rationnel: – –15 à 50% des patients ayant servis à créer les modèles pronostics – –Mais 100% des patients présentant une infection nosocomiale – –Volonté de ne pas créer un modèle de plus mais d’utiliser des modèles existant déjà utilisés – –Utilisation de variables simples, connues et reproductibles _ _ Evolution de la gravité des patients au cours du temps _ _ Lead-time bias Outcomerea database, Intensive Care Med 2001;27:1012

Méthodes _ Construction: 4 centres 893 patients hospitalisés au moins 4 jours – 70% Med, SAPSII:38, LOD 5, DC Réa: 22,7%, DChos: 30% _ Régression logistique _ Validation interne par ré-échantillonnage: Bootstrap _ Validation externe – 24 centres, 312 patients Outcomerea database, Intensive Care Med 2001;27:1012

Composite score for patients hospitalized more than 3 calendar days: TRIO score 893 Pts (268 Hosp. deaths) Outcomerea database, Intensive Care Med 2001;27:1012

Accuracy of SAPS, LOD MPM 72 and TRIO score Outcomerea database, Intensive Care Med 2001;27:1012 External validation: 24 ICUs France

Résultats 2 _ _ L’évolution de la gravité est, indépendamment de la gravité à l’admission reliée au pronostic _ _ En analyse multivariée, c’est la tendance évolutive récente plus que l’ensemble qui prédit le mieux le pronostic.

Outcomerea database, Intensive Care Med 2001;27:1012

La mortalité de la population générale est différente…. Rue et al - Crit Care Med 2001;29:45

Recalibration du MPM _ 1ere étape: recalibration du modèle publié _ 2eme étape: – On ne modifie plus les coefficients qui sont attribués aux variables mais juste la constante du modèle Après un certain temps, les modèles semblent se stabiliser  si le MPM ne change pas, la probabilité de décès non plus… Rué et al – CCM 2000;28:2819

L ’évaluation de la gravité dépend de l ’évolution des patients au cours du temps DS>7 jours n=463 Rue et al - Crit Care Med 2001;29:45

Facteurs contribuant à APACHE III j 3 _ _ Diagnostic à l’admission 15% _ _ Age 13,3% _ _ Maladies chroniques: 5,3% _ _ APS à l’admission : 5,1% _ _ APS à J3: 54% _ _ Changement de APS entre J2 et J3 : 3,2% Wagner et al : CCM 1994; 22:1359

Qu’est ce qui explique la gravité à J3 Wagner et al : CCM 1994; 22:1359

Daily LOD score and prognosis 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% >7 Deaths (%) Day1 (n=1685)Day2 (n=1570)Day3 (n=1336)Day4 (n=1125)Day5 (n=949)Day6 (n=811)Day7 (n=700) Base Outcomerea: n=1685 Pts

N=700 Discrimination du LOD J1,2,3 et 7 chez les patients hospitalisés plus de 7 jours

Validation des scores de dysfonctions d ’organes recalibrés Outcomerea database n=1685 Pts

SAPS II Mortalité et durée de séjour % DC Outcomerea 2000

Evolution du SOFA score en cours de séjour _ 1449 PATIENTS, 313 DC Réa _ 544 patients en réa au moins 7 jours Le SOFA augmente chez 44% des DCD Mais _ Uniquement chez 20% des survivants (p<0.001) Vincent JL et al – CCM 1998;26:1793

Prédiction du décès dans les chocs septiques: Scores maximum _ _ Le score initial est incapable de distinguer VV et DCD _ _ Le score maximal est associé au pronostic Jacobs et al – CCM 1999; 27:741 N=39 (24 DCD)

Utilisation du score maximum: SOFA _ 1449 malades, 40 unités _ Discrimination du SOFA max: AUC ROC: 0,842 (SE: 0.012) _ À confirmer Moreno R – ICM 1999;25:686