Denis OUZAN Institut A. Tzanck, Saint-Laurent du Var Cas clinique Denis OUZAN Institut A. Tzanck, Saint-Laurent du Var

Conflits d’intérêts Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead, Janssen, Bohringer Ingelheim Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011

Historique Homme de 35 ans Cadre d’une entreprise aéronautique En cours de négociation pour travailler au Canada

Usage de drogues unique à 19 ans Connait son statut VHC depuis 8 ans Vient pour un traitement par trithérapie dont il a entendu parler

ALAT 3N Charge virale 6,4 log UI Génotype 1a Fibroscan : 5,4 kPa Fibromètre : A1,F0 Pas de comorbidités

Il veut être traité sur une période courte Il veut un maximum de chances Il veut commencer rapidement. En effet il sait qu’il ne pourra pas s’installer au Canada avec une charge virale positive

Critères d’évolutivité Hépatite chronique C Fibrose F0-F1 F2-F3-F4 Si critères Motivation Critères d’évolutivité Symptômes http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465

Je le traite en bithérapie Je le traite en trithérapie J’ai besoin d’informations complémentaires

Je le traite en bithérapie Je le traite en trithérapie J’ai besoin d’informations complémentaires

Le typage génétique IL-28B Résultat :CT Recommandations AFEF 2011 http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465

G1 naïf caucasien F0-F1-F2 CC CT TT 83 45 33 TT CC CT Bithérapie TT CT 20 40 60 80 100 RVS* (%) CC 83 33 45 G1 naïf caucasien F0-F1-F2 12% 37% TT CC CT 51% Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

ADVANCE (telaprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B CC CT TT SVR (%) Key Point In ADVANCE, telaprevir improved SVR rates across all IL28B genotypes versus PR alone. Specifically, telaprevir more than doubled the rates of SVR in CT/TT patients (71–73%) versus PR alone (23–25%), and substantially increased SVR rates in those with the CC genotype, as compared with PR therapy alone.1 Notes Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the IL28B gene region have been strongly associated with SVR in genotype 1 HCV-infected patients treated with PR.2–6 In general, and as seen in ADVANCE, SVR rates are lower in PR-treated patients with the CT and TT genotypes. High SVR rates were seen with telaprevir-based regimens in ADVANCE irrespective of IL28B genotype, suggesting that IL28B is not a strong baseline predictor of SVR with telaprevir in treatment-naïve patients. The results of this retrospective subgroup analysis of ADVANCE should be viewed with caution because of the small sample size and potential differences in demographic or clinical characteristics of the substudy population relative to the overall trial population. References 1. Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542. 2. Ge D, et al. Nature 2009;461:399–401. 3. Suppiah V, et al. Nat Genet 2009;41:1100–4. 4. Tanaka Y, et al. Nat Genet 2009;41:1105–9. 5. Rauch A, et al. Gastroenterol 2010;138:1338–45 . 6. McCarthy JJ, et al. Gastroenterol 2010;138:2307–14. PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE SVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

SPRINT-2 (boceprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B CC CT TT SVR (%) Key Point In SPRINT-2, boceprevir improved SVR rates versus PR alone in the CT and TT IL28B genotypes. However, in patients with the CC IL28B genotype, SVR rates were similar between the boceprevir and PR48 treatment arms.1 Notes Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the IL28B gene region have been strongly associated with SVR in genotype 1 HCV-infected patients treated with PR.2–6 In general, and as seen in SPRINT-2, SVR rates are lower in PR-treated patients with the CT and TT genotypes. Versus PR alone, boceprevir more than doubled the rates of SVR in CT/TT patients. However, among boceprevir-treated patients, SVR rates were lower in those with CT and TT genotypes. This suggest that IL28B may be a predictor of SVR with boceprevir in treatment-naïve patients. In patients with the IL28B CC genotype, response rates were similar amongst the boceprevir treatment arms (80–82%) and PR 48 control (78%), suggesting a limited additional benefit with boceprevir in these patients. The results of this retrospective subgroup analysis of SPRINT-2 should be viewed with caution because of the small sample size and potential differences in demographic or clinical characteristics of the substudy population relative to the overall trial population. References 1. Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6. 2. Ge D, et al. Nature 2009;461:399–401. 3. Suppiah V, et al. Nat Genet 2009;41:1100–4. 4. Tanaka Y, et al. Nat Genet 2009;41:1105–9. 5. Rauch A, et al. Gastroenterol 2010;138:1338–45 . 6. McCarthy JJ, et al. Gastroenterol 2010;138:2307–14. PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 Samples were available for 653/1048 (62%) patients enrolled in SPRINT-2 Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

Recommandations AFEF 2011 Patient G1 naïf F0-F1-F2 IL28B CC Non - CC Bithérapie 4 semaines Tri thérapie RVR Non RVR Bi thérapie Tri thérapie http://www.afef.asso.fr/

Recommandations AFEF 2011 Patient G1 naïf F0-F1-F2 IL28B F3-F4 CC Non - CC Bithérapie 4 semaines Tri thérapie Tri thérapie RVR Non RVR Bi thérapie Tri thérapie http://www.afef.asso.fr/

RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B et la charge virale initiale Une bithérapie courte est possible en cas de génotype IL28B favorable, de charge virale basse et de RVR RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B et la charge virale initiale 20 40 60 80 100 IL28B favorable ARN < 600 000 UI/ml IL28B favorable ARN > 600 000 UI/ml 24 sem. 48 sem. 95 99 70 97 RVS en cas de RVR (%) p = 0,21 p < 0,001 Traitement Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé

PROPHESYS : Bithérapie: RVS en fonction de la RVR selon le génotype Etude internationale, 7 163 patients VHC+, naïfs , 63 % G1, 29 (F3, F4) Traités en majorité par PegIFN2a +RBV 100 85 80 74 74 68 76 63 60 Réponse virologique (%) 40 40 26 Prophesys est une étude internationale à laquelle la France a participé. La prescription de PEG-IFN et de la RBV s’effectue selon les recommandations de chaque pays et à la discrétion de chaque investigateur. La RVS est légèrement inférieure à celle des études randomisées en partie liée à une perte de suivi des patients. Parmi les résultats significatifs, 26,5 % de G1 ont présenté une RVR, chez ces patients le taux de RVS était de 68,4 %. 25,5 % de patients G2 ont présenté un ARN VHC négatif à S2 et 84,7 % un ARN VHC négatif à S4. Cette étude confirme donc les facteurs prédictifs de RVS des études randomisées. 20 RVR RVS RVR RVS RVR RVS RVR RVS G1 n = 4 520 G2 n = 1 025 G3 n = 1 259 G4 n = 317 Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 984 actualisé

Ordonnance: PEG-IFN Ribavirine : 1000mg/J Télaprévir : 2cps à 375mg 3 fois par jour avec de la nourriture S2 et S4 (le matin de la 3ème et de la 5ème injection) Avec charge virale (PCR temps réel) à chaque fois.

Suivi S5 Charge virale indétectable à S2 et S4 Neutrophiles 1500 Hb 10,4 g/dL Erythème eczématiforme ,modéré prurigineux sur le thorax

J’arrête le télaprévir Je continue le télaprévir

Je continue le télaprévir Je traite l’éruption cutanée et le prurit: Dermocorticoïdes (diprosone) à posologie progressivement décroissante Emollient Antihistaminique (Atarax)

Régression sans disparition de l’érythème eczématiforme Diminution du prurit

Après une amélioration Renforcement du prurit Apparition d’un œdème du visage et du cou avec érythème

J’arrête le télaprévir Je continue le télaprévir

J’arrête le télaprevir Je poursuis l’interféron et la ribavirine jusqu’à S24 A S8 , S12 , S36 Charge virale indétectable <15 UI /ml

Patients naïfs de génotype 1 ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1 RVR : 66%,68%,9% % eRVR : 57%,58%,8% Sem 8 Sem 12 Sem 24 Sem 48 Sem 72 TVR + PR* (n = 364) eRVR† : PR* Suivi Pas d’eRVR : PR* Suivi Patients naïfs de génotype 1 (n = 1 088) TVR + PR* (n = 363) eRVR† : PR* Suivi ADVANCE est une étude de phase III évaluant l’efficacité et la tolérance du TVR administré pendant 8 (en bleu) ou 12 (en orange) semaines en association avec l’interféron alpha-2a (180 µg/sem.) et avec la ribavirine (1000-1200 mg/j) administrés pendant une durée totale de 24 ou 48 semaines. La durée du traitement par PegIFN + RBV (PR) dans les bras TVR était adaptée à la réponse. C’est le concept de traitement guidé par la réponse (TGR). Pas d’eRVR : PR* Suivi PR* (n = 361) Suivi *TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12) Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 26

Patients naïfs de génotype 1 ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1 Sem 8 Sem 12 Sem 24 Sem 48 Sem 72 RVS : 83 % 50 % 89 % 54 % 44 % TVR + PR* (n = 364) eRVR† : PR* Suivi Pas d’eRVR : PR* Suivi Patients naïfs de génotype 1 (n = 1 088) TVR + PR* (n = 363) eRVR† : PR* Suivi Ainsi, les deux traitements contenant le télaprévir (T8PR24/48 et T12PR24/48) en association avec l’interféron pégylé alpha-2a et la ribavirine étaient significativement plus efficaces que le traitement standard (PR48) en ce qui concerne la RVS (réponse virologique soutenue). Les deux durées de traitement de télaprévir, respectivement 8 (T8) et 12 (T12) semaines en triple combinaison, testées dans cet essai de phase III ont donné des résultats comparables (RVS 69 % versus 75 %). Pas d’eRVR : PR* Suivi PR* (n = 361) Suivi *TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12) Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 27

ILLUMINATE (telaprevir): RVS en fonction de la durée du traitement chez les patients qui ont reçuT12PR (N=540) Durée du traitement en fonction de la eRVR RVS <20 weeks 18% n=100 eRVR+* eRVR– 60%* 22% n=322 n=118 Key Point In ILLUMINATE, 60% of patients had an eRVR (undetectable HCV RNA at Weeks 4 and 12) and would be eligible for a shorter duration of telaprevir-based treatment (24 weeks versus 48 weeks). In addition, there was no clinical benefit of extending telaprevir-based therapy beyond 24 weeks in patients with an eRVR. Notes In ILLUMINATE, eRVR-positive patients were randomized to receive 24 weeks of treatment or to continue PR until Week 48. In total, 60% of patients in ILLUMINATE achieved an eRVR and were eligible for randomization to a shorter duration of treatment. Overall, the 24-week telaprevir-based regimen (T12PR24) was shown to be non-inferior to a 48-week telaprevir-based regimen (T12PR48) in patients with an eRVR. Among patients achieving an eRVR, 92% versus 88% of patients in the T12PR24 and T12PR48 arms, respectively, achieved an SVR. References Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24. Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48 weeks* 48 weeks <20 weeks (due to premature treatment discontinuation) eRVR+ T12 PR24 eRVR+ T12 PR48 eRVR– T12 PR48 <20 weeks Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24

ADVANCE : RVR % Malades avec RVS 75% 69% 44% P<0,0001 271/363 250/364 158/361 n/N = 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 T12PR T8PR PR Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16

ADVANCE : échec virologique Échec virologique global 20 T8PR T12PR 16 13 % 12 8 % 8 4 Échec virologique pendant la période de trithérapie Échec virologique durant la période de bithérapie 20 5 16 4 3 % 3 % 12 10 % 3 8 2 5 % 1 4 Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16

Monitorage virologique PCR sensible (< 15 UI/ml) Charge virale de départ S2 Prédiction réponse S4 Prédiction réponse – Règle d’arret si ARN >1000UI/ml S8 S12 Prédiction réponse – Règle d’arrêt si ARN >1000 UI/ml S16 S 24 Règles d’arrêt si ARN détectable S72 Guérison si ARN non détectable

Profils de réponse virologique Semaines RVS 0 2 4 8 12 16 20 24 48 Taux d’ARN-VHC Limite de détection Traitement Key Point Outcomes of direct-acting antiviral-based treatment include sustained virologic response, relapse and breakthrough. Notes This slide shows some of the virologic response patterns seen during antiviral therapy. The term sustained virologic response, SVR, is used for patients who achieve an undetectable viral load during treatment and maintain this until at least 24 weeks after completion of treatment. This equates to a cure, with total eradication of HCV. Relapse occurs when a patient achieves an undetectable viral load during treatment that is maintained to the end of treatment, but experiences a subsequent increase in HCV RNA after treatment is stopped. Viral breakthrough occurs when a patient achieves undetectable levels of HCV RNA during treatment, but experiences a re-emergence of HCV prior to the end of treatment, as seen by a subsequent increase in HCV RNA. Boceprevir and telaprevir clinical trials use different definitions of viral breakthrough. 32

Profils de réponse virologique à la trithérapie Taux d’ARN-VHC Limite de détection Key Point Outcomes of direct-acting antiviral-based treatment include sustained virologic response, relapse and breakthrough. Notes This slide shows some of the virologic response patterns seen during antiviral therapy. The term sustained virologic response, SVR, is used for patients who achieve an undetectable viral load during treatment and maintain this until at least 24 weeks after completion of treatment. This equates to a cure, with total eradication of HCV. Relapse occurs when a patient achieves an undetectable viral load during treatment that is maintained to the end of treatment, but experiences a subsequent increase in HCV RNA after treatment is stopped. Viral breakthrough occurs when a patient achieves undetectable levels of HCV RNA during treatment, but experiences a re-emergence of HCV prior to the end of treatment, as seen by a subsequent increase in HCV RNA. Boceprevir and telaprevir clinical trials use different definitions of viral breakthrough. RVS Traitement 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Semaines 33

Télaprévir Bocéprévir Effets secondaires Télaprévir Bocéprévir Rash (55% vs 33%) Anémie x 2 (≈50% vs 25%) Sévère 5% Anémie x 2 (32% vs 15%) Dysgeusie (45% vs 18%) prurit anal (26% vs 6%) Neutropénie (24% vs 14%) Arrêt pour effets secondaires Arrêt pour effets secondaires 8 -14% vs 4% 8-16% vs 2-16% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838. Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28. Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716. Poordad F. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206. Bacon BR., et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.. .

Eruption cutanée Eruption cutanée Pas d’interruption du traitement. Légère Dermatite ecxématiforme Localisée ±Prurit <50% surface corporelle Modérée Eruption cutanée Arrêt immédiat du télaprévir. Si persistance , arrêt de la ribavirine . En cas de suspicion de (DRESS ou Stevens-Johnson), arrêt immédiat de tous les traitements. Sévère SCARs SCAR= Severe Cutaneous Adverse Reaction

Antiviraux à action directe (AAD) chez les malades de génotype 1 naïfs Etudes de phase II : Antiviraux directs + PegIFN +RBV 100 80 85 85 86 83 84 83 7555 75 71 76 68 60 65 63 61 SVR (%) 56 50 53 40 42 38 20 BOC TVR(1,2] BI 335[3] NLP[5] VNP [7] FLB [8] TGB [9] DNV[4] TMC435[6] ALSP [11] DCT [10] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-17. 6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. PolS. ICAAC 2011. Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.

Quadrithérapie chez les patients en échec (Réponse nulle) Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) + asunaprevir (inhibiteur de NS3) ± pegIFN/RBV pendant 24 semaines Etude US [1] Etude Japonaise [2] Daclatasvir + Asunaprevir Daclatasvir + Asunaprevir + PR 100 90 90* 80 * Malades de genotype 1b 60 SVR24 (%) 40 36 20 N/A 1. Lok A, et al. NEJM 2012. 2. Chayama K, et al. Hepatology 2011.

Quelle association (sans IFN) pour le futur ? Durée courte Schéma simple Bien toléré Tout Oral