QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)

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1 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)
Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs Schéma de l’étude Semaines Traitement guidé par la réponse S0 S24 S48 S72 S12 PR Suivi SMV 150 mg QD + PR Placebo + PR Poolée (n = 521) Poolée (n = 264) Le simeprevir (SMV) est un inhibiteur de protéase NS3/NS4 avec une activité antivirale sur les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6. Dans QUEST 1, les patients étaient majoritairement des américains du nord, des européens et une faible proportion d’australiens et de néozélandais. Le PEG-IFN était du PEG-IFNα-2a. Dans QUEST 2 les patients étaient en grande majorité des européens avec approximativement 20 % d’américains du nord et 15 % de sud américains. Le PEG-IFN était α-2a ou 2b. Les caractéristiques des patients étaient : SMV + PEG/RBV : 45 % femmes, âge médian 47 ans, 29 % IL28 B CC, 51 % G1b, 9 % cirrhose. PEG/RBV : 43 % femmes, âge médian 47 ans, 30 % IL28 B CC, 51 % G1b, 12 % cirrhose. La RVS12 était de 80 % (delta de 30 % par rapport à PEG-IFN/RBV ; p < 0,001). Le polymorphisme Q80K entraine une moins bonne RVS (G1a avec Q80K 58 % versus 84 % sans Q80K). Ce polymorphisme est plus fréquemment rencontré en Amérique du Nord. Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

2 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (2)
RVS12 des 2 études poolées RVS12 pour les patients ayant satisfait le critère de « traitement guidé par la réponse virologique » (459/521 ; 88 %) Proportion patients (%) 80 50 20 40 60 100 SMV/PR 419/521 132/264 Placebo/PR p < 0,001 Proportion patients (%) 88 20 40 60 80 100 SMV/PR 405/459 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

3 QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (3)
Réponse virologique soutenue à 12 semaines Selon IL28B Selon METAVIR Proportion patients (%) 84 73 60 55 34 20 40 80 100 F0-F2 F3 F4 317/378 106/192 60/82 29/48 38 15/40 11/32 Proportion patients (%) 95 78 61 80 42 21 20 40 60 100 CC CT TT 144/152 63/79 228/292 61/147 47/77 8/38 Selon le génotype SMV/PR Placebo/PR Proportion patients (%) 75 58 84 85 47 52 43 53 20 40 60 80 100 G1a G1a avec Q80K G1a sans Q80K G1b 191/254 138/165 228/267 62/131 23/44 36/83 70/133 49/84 Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé

4 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)
53 Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude RVS12 S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 L’etude de phase II, ATOMIC, a montré que la trithérapie associant PEG-IFN + RBV + sofosbuvir (SOF) [inhibiteur nucléotidique de NS5B (polymérase) du VHC qui a une activité pangénotypique et une barrière de résistance élevée, dose quotidenne de 400 mg en 1 prise] était associée à des taux de RVS élevés et similaires pour 12 et 24 semaines de traitement. Le but de cette étude de phase III, NEUTRINO, a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de cette trithérapie pendant 12 semaines chez 327 malades naifs. L’étude n’était pas controlée mais il était prévu de comparer l’efficacité à celle d’une série historique (RVS de 60 %). Principales caractéristiques des malades : - Age moyen : 52 ans, - IMC moyen : 29, - IL28B CC : 29 %, - Génotype 1 : 89 %, - Cirrhose : 17 % avec plaquettes > Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

5 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2)
54 Réponse virologique 91 % 99 % 90 % 20 40 60 80 100 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 299/327 321/325 326/327 295/327 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Critère principal : RVS12. 91 % et 99 % des malades avaient un ARN VHC < 25 UI/ml à S2 et en fin de traitement (S12), respectivement. Globalement, le taux de RVS12 était de 90 % et de 89 %, 96 % et 100 % pour les génotypes 1, 4, 5 et 6, respectivement. Il n’y avait de différence de réponse pendant le traitement entre les malades avec et sans cirrhose, mais le taux de RVS était moins élevé chez les cirrhotiques : 80 % versus 92 %, lié à une fréquence plus importante de rechute qui n’était pas liée à la sélection de variants résistants (S282T). Les deux facteurs liés à l’echec thérapeutique était la cirrhose et le génotype 1b (fréquence plus faible d’IL28B CC chez les malades infectés par un génotype 1b, raison ?). En revanche, il n’existait aucune relation entre la cinétique de décroissance virale et la RVS. Le profil de tolérance était similaire à celui observé au cours d’un traitement comprenant du PEG-IFN. En résumé, la trithérapie PEG-IFN + RBV + SOF pendant 12 semaines pourrait devenir prochainement le nouveau traitement de référence chez les malades naïfs infectés par les génotypes 1, 4, 5 et 6. La durée de 12 semaines n’est peut être pas optimale chez les malades cirrhotiques et la prolongation du traitement devrait être étudiée pour augmenter le taux de RVS en prévenant la rechute. Eu égard aux faibles taux de RVS chez les malades de génotype 3 avec la combinaison orale de 12 semaines SOF + RBV, cette trithérapie pourrait être testée chez les malades de génotype 3. * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

6 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)
55 RVS12 en fonction du génotype 90 % 89 % 96 % 100 % 20 40 60 80 100 Population totale Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 295/327 261/292 27/28 7/7 RVS12 (%) Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

7 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)
56 RVS12 en fonction du stade de fibrose 91 % 99 % 100 % 92 % 93 % 96 % 80 % 20 40 60 80 100 S2 S4 S12/ Fin de traitement RVS12 249/273 269/271 267/267 252/273 50/54 52/54 53/53 43/54 Pas cirrhose Cirrhose Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

8 FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1)
24 Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Schéma de l'étude RVS12 PEG-IFN + RBV S0 S12 S24 S36 SOF + RBV n = 256 n = 243 RBV : mg/j RBV : 800 mg/j Sofosbuvir : - Inhibiteur nucléotidique de polymérase du VHC, - Activité pangénotypique, - Barrière de résistance très élevée, - Un comprimé par jour (400 mg). Ribavirine : à mg par jour dans le bras traité par sofosbuvir et 800 mg par jour dans le bras traité par PEG-IFN. Particularités de cet essai : Pas de limite d’âge ni d’IMC, Traitement substitutif autorisé, Cirrhotiques autorisés (si taux de plaquettes > /mm3). Principales caractéristiques des malades : Age moyen : 48 ans, Hommes : 64 à 67 %, Caucasiens : 87 %, IMC moyen : 28 kg/m², Génotype 3 : 72 %, IL28B CC : 43 à 44 %, ARN VHC à l’inclusion : 6 log10 (UI/ml), Cirrhose : 20 à 21 %. Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

9 FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3)
26 RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose 20 40 60 80 100 RVS12 (%) 98 82 91 62 61 71 34 30 SOF + RBV PEG-IFN + RBV Cirrhose Pas de cirrhose Génotype 2 Génotype 3 58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 97 78 Global 68/70 52/67 56 63 102/183 110/176 RVS12 selon le génotype (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Génotype 2 : % versus 78 % - Génotype 3 : % versus 63 % Un séquençage virologique a été effectué chez 79 des malades traités par sofosbuvir + ribavirine qui n’ont pas eu de RVS12. Aucune mutation S282T n’a été observée. Les effets indésirables suivants ont été rapportés (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Prévalence : % vs 96 % - Effets indésirables de grade > 3 : 7 % vs 19 % - Arrêt pour effet secondaire : 1 % vs 11 % - Hémoglobine < 10 g/dl : 9 % vs 15 % - Hémoglobine < 8,5 g/dl : < 1 % vs 2 % - Neutropénie < 750/mm3 : 0 vs 15 % - Plaquettes < /mm3 : 0 % vs 7 % Autres effets indésirables : (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Fatigue : % vs 55 % (p < 0,0001) - Céphalées : % vs 44 % (p < 0,0001) - Nausées : % vs 29 % (p = 0,006) - Insomnie : % vs 29 % (p < 0,0001) - Rash : % vs 17 % (p = 0,005) - Diarrhée : 9 % vs 17 % (p = 0,007) - Irritabilité : % vs 17 % (p = 0,03) - Anorexie : 7 % vs 18 % (p < 0,0001) - Myalgies : 8 % vs 17 % (p = 0,006) - Prurit : % vs 17 % (p = 0,0009) - Syndrome pseudo-grippal : 3 % vs 18 % (p < 0,0001) Les résultats complets de cette étude sont consultables dans le New England Journal of Medicine du 23 avril Lawitz E et al. N Engl J Med 2013;April 23. Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

10 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)
27 Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine Schéma de l'étude RVS12 SOF + RBV S0 S12 S24 S28 n = 103 n = 98 S16 Pbo Inclusion de malades G2/G3 en échec d’un précédent traitement par PEG-IFN + ribavirine. Etude de phase III en double aveugle, versus placebo. Dose de sofosbuvir : 400 mg par jour en une prise. Ribavirine : à mg par jour. Particularités de cet essai : - Pas de limite d’âge ou d’IMC, - Cirrhoses incluables si plaquettes > /mm3, pas de limite inférieure pour les neutrophiles, - % cible de cirrhose : 30 %. Principales caractéristiques des malades : Age moyen : 54 ans Hommes : 68 % à 71 % Caucasiens : 85 % à 88 % IMC moyen : 28 à 29 kg/m² IL28B CC : 30 % à 31 % Génotype 3 : 62 % à 64 % Cirrhose : 33 % à 35 % Rechuteurs : 75 % à 76 % ARN VHC à l’inclusion : 6,5 log10 (UI/ml) Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

11 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)
29 RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose 20 40 60 80 100 RVS12 (%) Cirrhose Pas de cirrhose Génotype 2 96 25/26 23/23 78 6/10 7/9 Génotype 3 37 63 14/38 25/40 19 61 14/23 5/26 SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines Global 86 94 31/36 30/32 30 62 19/64 39/63 p < 0,001 RVS12 selon le génotype (12 semaines vs 16 semaines) : - Génotype 2 : % vs 94 % - Génotype 3 : % vs 62 % (p < 0,001) Séquençage des 73 malades avec rechute. Pas de mutation S282T observée. effets indésirables (12 semaines vs 16 semaines) : - Prévalence : % vs 88 % - effets indésirables de grade 3 ou 4 : 8 % vs 4 % - Arrêt pour effet secondaire : 1 % vs 0 - Hémoglobine < 10 g/dl : 10 % vs 5 % - Hémoglobine < 8,5 g/dl : 2 % vs 0 - Neutropénie < 750/mm3 : 1 % vs 0 - Plaquettes < /mm3 : 2 % vs 0 Effets indésirables les plus fréquents (12 sem vs 16 sem) : - Fatigue : % vs 47 % - Céphalées : % vs 33 % - Insomnie : % vs 29 % - Nausées : % vs 20 % - Irritabilité : % vs 11 % - Toux : % vs 13 % - Diarrhée : % vs 6 % - Arthralgies : % vs 9 % - Prurit : % vs 7 % - Rash : 7 % vs 12 % - Anémie : % vs 4 % Pas de différence significative entre les deux groupes. Les résultats complets de cette étude ont été publiés le 23 avril 2013 dans le New England Journal of Medicine Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013; April 23. Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

12 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1)
Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines VALENCE : protocole amendé SOF + RBV (n = 250) SOF + RBV (n = 73)* G2 G3 RVS12 S0 S12 S24 S36 S16 Le sofosbuvir est un antipolymérase nucléotidique. Il a une activité pangénotypique (G1-6). Il a une haute barrière de résistance. Il est administré à 400 mg (1 cp) une fois par jour. Initialement, il s’agissait d’une étude randomisée 12 semaines (SOF + RBV mg/j) versus placebo. Compte-tenu des résultats concernant les patients G3 qui pourraient tirer bénéfice d’un traitement > 12 semaines, l’étude a été amendée. Les patients G2 ont été traités 12 semaines et les patients G3, 24 semaines. Le nombre de cirrhose a été limité à 20 %. La RVS a été excellente chez les patients G2 et chez les patients G3 naïfs. Pour les patients G3 non répondeurs à un précédent traitement par PEG-IFN + RBV, la RVS était de 60 % chez les patients cirrhotiques et de 87 % chez les non cirrhotiques. Le traitement SOF + RBV était bien toléré. Aucune résistance n’a été détectée chez les patients ayant rechuté sous SOF + RBV. 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour l’efficacité, ils étaient analysés séparément Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

13 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2)
RVS12 chez patients G2 traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines 20 40 60 80 100 RVS12 (%) 97 29/30 Non cirrhotiques naïfs Cirrhotiques naïfs 2/2 91 Non cirrhotiques déjà traités 30/33 Cirrhotiques déjà traités 7/8 88 20 40 60 80 100 RVS12 (%) 94 86/92 Non cirrhotiques naïfs 92 Cirrhotiques naïfs 12/13 87 Non cirrhotiques déjà traités 87/100 Cirrhotiques déjà traités 27/45 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

14 RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose
Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV mg/j pendant 12 semaines RVS12 selon le génotype RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose Sans cirrhose Cirrhose 100 G2 G3 RVS12 (%) 83 93 20 40 60 80 13/14 10/12 9/9 G2 G3 Tous RVS12 (%) 89 96 83 20 40 60 80 100 22/23 20/24 42/47 Malgré un nombre restreint de malades, cette étude est très informative car elle est complémentaire de l’étude VALENCE notamment pour les patients G3. Il semblerait qu’une trithérapie P/R/SOF de 12 semaines fasse aussi bien voire mieux qu’un traitement SOF + RBV de 24 semaines avec un coût nettement moindre. Le profil de tolérance est celui d’un traitement par PEG-IFN/RBV. Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé

15 Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines
Non cirrhotiques Cirrhotiques Naïfs Génotype 2 92 % (145/158) 92 % (48/52) Prétraités Génotype 2 94 % (64/68) 81 % (26/32)

16 SVR12 Rates Across SOF-Based Studies
HCV GT 3 Patients Noncirrhotic Cirrhotic Treatment-Naïve Treatment-Experienced 61% 87% 60% SVR12 (%) 89/145 86/92 Fusion SOF RBV 16 wk Valence SOF + RBV 24 wk LONESTAR-2 SOF + PegIFN + RBV 12 wk 87/100 14/23 83% 10/12 92% 94% 12/13 25/40 63% 27/45 68% 21% 34% 0% 20% 40% 80% 100% FISSION SOF + RBV 12 wk VALENCE SOF + RBV 24 wk 13/38 POSITRON 57/84 3/14 HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12 weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience Lawitz E, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #1085. Jacobson IM, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Lawitz E, et al. AASLD Washington, DC. Oral #LB-4.

17 Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (1)
Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure antivirale Schéma de l’étude SOF + RBV (n = 29) SOF + RBV (n = 31) S0 S12 S24 S36 RVS24 S48 RVS4 RVS12 Les patients avaient une forte charge virale (46 à 100 % ≥ 6 log UI/ml), un IMC élevé (67 à 100 % ≥ 30 kg/m2), étaient IL28B non CC (57 à 100 %). 23 % avaient une cirrhose. Dans le bras 12 semaines, la RVS12 étaient de 79 % chez les patients naïfs et de 59 % chez les patients déjà traités. Dans le bras 24 semaines, la RVS4 étaient de 100 % chez les patients naïfs et de 93 % chez les patients déjà traités. Le schéma SOF + RBV était bien toléré. Aucun effet indésirable de grade 4 et aucune anomalie biologique de grade 4 n’ont été observés. SOF 400 mg/j + RBV mg/j Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

18 Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (2)
Réponse virologique 20 40 60 80 100 ARN-VHC indétectable 79 11/14 12 semaines SOF + RBV 59 10/17 14/14 24 semaines NA 93 14/15 Patients naïfs Patients déjà traités RVS4 RVS12 NA : non applicable Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé

19 Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (1)
Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH) G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %) Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j, Child-Pugh >7, MELD > 17 Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %) Schéma de l’étude SOF 400 mg + RBV mg (n = 40) S0 S12 S24 S36 RVS12 Réponse virologique Fin de traitement* S4 100 50 40/40 39/39 RVS4** 77 27/35 L’efficacité et la tolérance des traitements actuellement disponibles dans le traitement de la récidive virale C sur le greffon est médiocre. Le sofosbuvir, inhibiteur nucléotidique de la polymérase, actif sur les génotypes 1 à 6 avec une haute barrière à la résistance, administré à la dose de 400 mg/j, a été testé chez plus de patients dans le cadre des études cliniques chez le non-transplantés. Les résultats préliminaires d’une étude prospective multicentrique américaine : 40 patients ayant présenté une récidive virale C entre 6 et 150 mois post-TH, naïfs ou traités antérieurement, pendant 12 semaines par du sofosbuvir (SOF) 400 mg/j et de la ribavirine débutée à la dose de 400 mg/j puis augmentée jusqu’à mg/j en fonction du taux de l’hémoglobine. Les critères de non-inclusion étaient une cirrhose décompensée (Child-Pugh > 7, MELD > 17) ou un traitement par corticoïdes > 5 mg/j. Aucun patient ne présentait d’hépatite fibrosante cholestatique. Les patients avaient un âge médian de 59 ans (49-75), génotype 1 (83 %), génotype 3 (15 %) et génotype 4 (3 %), une fibrose avancée > F3 (63 %), un IL28B CC (33 %) et comme traitement immunosuppresseur : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %) pour l’inhibiteur de la calcineurine. 88 % des patients avaient reçu un traitement antérieur. La médiane d’introduction du traitement par rapport à la transplantation était de 4,3 ans (1,02-10,6). La réponse virologique à S4, en fin de traitement et à 4 semaines après la fin du traitement est illustrée ci-dessus. Un patient était encore sous traitement et 4 autres n’avaient pas atteint la visite à S28. A ce stade de l’étude, 9 patients avaient rechuté virologiquement et ont été comparés aux 26 patients qui n’avaient pas rechuté. Il n’a pas été retrouvé de différence en termes de RVS selon l’âge, le sexe, la race, le génotype, le génotype IL28, l’antériorité d’un traitement antiviral, le début du traitement et la dose de ribavirine journalière. Il n’a pas été rapporté d’interactions entre le sofosbuvir et le traitement immunosuppresseur. 4 patients ont eu une augmentation de la dose du tacrolimus durant l’étude. En conclusion, 100 % des patients difficiles à traiter ont eu une réponse virologique à la semaine 4 et 77 % ont eu une RVS 4 semaines après la fin du traitement. *1 patient est encore sous traitement **4 patients n’ont pas atteint la visite S28 Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé

20 Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (2)
Tolérance n (%) SOF + RBV (n = 40) Effets indésirables graves 6 (15) Effets indésirables chez > 15 % des patients Fatigue 11 (28) Céphalée 10 (25) Arthralgie 9 (23) Diarrhée Toux 7 (18) Nausée Anémie Aucun décès, perte de greffons, ou d’épisode de rejets de greffe n’ont été rapportés. Pas de décès, perte de greffon ou d’épisode de rejet rapportés Cette étude démontre l’efficacité et la bonne tolérance de la combinaison sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après transplantation hépatique Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé

21 Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1)
Etude prospective multicentrique (16 centres) 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14) Traitement antérieur 46 patients (75 %) 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable Schéma de l’étude S0 S12 S24-48 S36-60 SOF 400 mg + RBV mg (n = 61) 12 semaines post-transplantation Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe L’efficacité et la tolérance des traitements actuellement disponibles de la récidive virale C sur le greffon est médiocre. Le sofosbuvir, inhibiteur nucléotidique de la polymérase, actif sur les génotypes 1 à 6 avec une haute barrière à la résistance et administré à la dose de 400 mg/j, a été testé chez plus de patients non-transplantés dans le cadre des études cliniques. Le but de cette étude est de traiter les patients ayant un CHC sur cirrhose virale C qui ont les critères de Milan et qui sont en attente d’une transplantation avec un donneur cadavérique et ayant un score de Child-Pugh < 7 avec une bithérapie sofosbuvir et ribavirine. Initialement, le protocole prévoyait un traitement pendant 24 semaines ou jusqu’à la transplantation. Il a été amendé pour prévoir une durée de 48 semaines ou jusqu’à la transplantation. Le critère principal était la réponse virologique 12 semaines après la transplantation chez les patients qui ont été traités au moins 12 semaines et qui avaient une charge virale indétectable au moment de la greffe. Le traitement immunosuppresseur comportait une triple thérapie corticoïdes, MMF et tacrolimus. Taux de réponse virologique (%) * 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe 41/44* 25/39* Au moment de la transplantation 12 semaines post-transplantation Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

22 Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2)
Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4 Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation > 30 jours d’ARN VHC indétectable > 30 jours d’ARN VHC indétectable Pas de récidive : 95 Récidive : 5,5 p < 0,001 Pas de récidive (n = 28) Récidive (n = 10) 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 41 patients ont été transplantés avec un taux indétectable au moment de la greffe, 10 patients ont arrêté le traitement, et les 10 autres n’ont pas été inclus pour diverses raisons : en attente de TH (4), progression de CHC (2) et autres raisons (3). 93 % des patients avaient un taux indétectable au moment de la greffe. La réponse virologique à 12 semaines de la transplantation était de 25/39 (64 %). Dans l’analyse multivariée, les facteurs associés à la récidive étaient l’IL28B CC versus non-CC OR = 3 (IC 95 % = 243-infini), le fait d’avoir un génotype non-1b versus génotype 1b OR = 2,225 (IC 95 % = 258) et le nombre de jours avec un ARN VHC indétectable avant la transplantation OR = 1,042 (IC 95 % = 1,012-1,083). La figure ci-dessus rapporte le nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la greffe et le risque de récidive virale C en post-greffe. Le temps médian de charge virale indétectable était de 95 jours pour les patients qui n’ont pas récidivé en post-greffe versus 5,5 jours pour ceux qui ont rechuté (p > 0,001). Faut-il retarder la greffe ?! Dans les effets secondaires rapportés dans l’étude, 5 patients sont décédés (2 avant et 3 après la greffe). Aucun effet indésirable grave n’était rapporté par les investigateurs comme lié à la prise de sofosbuvir. Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé

23 Co-infection

24 VHC/VIH: P+R+Telaprevir Réponse virologique
28/ / 22 Lancet Infect Dis 2013

25 Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
Etude pilote 69 patients : 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < UI/ml à S8 Suivi des patients Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane Age Hommes IMC ≥ 25 kg/m2 50 55 (80 %) 26 (38 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 630 ( ) 68 (99 %) VHC-GT1a ARN VHC log10 UI/ml 48 (70%) 6,2 (5,8-6,7) F0-F2 F3 F4 42 (61 %) 11 (16 %) 16 (23 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls 27 (39 %) 15 (22 %) 21 (30 %) Échappeurs 6 (9 %) 80 patients dépistés Exclus : 8 Retrait de consentement : 2 70 patients inclus Traitement jamais débuté : 1 69 patients traités Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3 - EI cutanées : 3 - EI hématologiques : 1 - Echec virologique : 1 L’étude ANRS HC-26 (TELAPREVIH) est la première étude conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 en échec de traitement par PR. Cette étude incluait tous les types d’échec au traitement par PR ainsi que tous les stades de fibrose mais les patients ne pouvaient pas être à la fois répondeurs nuls et cirrhotiques. 80 patients ont été inclus dans l’étude, mais 69 patients ont été traités : 50 ans d’âge moyen, 80 % hommes, 38 % avec IMC > 25 kg/m2. 70 % de la cohorte était G1a. 39 % des patients étaient rechuteurs, 22 % répondeurs partiels et 30 % répondeurs nuls. 61 % des patients étaient F0-F2, 16 % F3 et 23 % F4. Tous les patients de la cohorte étaient sous tenofovir/emtricitabine. C’est une étude ouverte, un schéma thérapeutique unique avec une PIB de 4 semaines suivie d’une trithérapie de 12 semaines puis une bithérapie par PR de 36 semaines avec un traitement supplémentaire de 24 semaines de PR chez les patients qui à S8 avaient un ARN VHC quantifiable et < UI/ml. Règle d’arrêt : ARN > UI/ml à S8 ou S12. Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2 - Décès (hémorragie intracérébrale) : 1 - Autres EI : 4 - Echappements virologiques : 3 % arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 % Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

26 Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2) Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69] 1,40 74 87 88 86 83 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48 (%) Les résultats à la semaine 48 sont encourageants et sont comparables à ceux observés chez les mono-infectés. Cependant la tolérance des traitements reste difficile. Un patient est décédé d’une hémorragie intra-cérébrale secondaire à une thrombocytopénie auto-immune. Quatorze patients ont présenté au moins un EI de grade 4. Deux patients ont développé une infection sévère. Quatre patients ont eu une hémoglobine < 7 g/dl et 3 une neutropénie < 750 g/l, malgré l’utilisation d’EPO chez 45 patients et de GCSF chez 4 patients. Seize patients ont été transfusés et 30 ont eu une réduction de dose de la ribavirine. Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

27 Réponses virologiques selon les sous-groupes
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3) Réponses virologiques selon les sous-groupes Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV 20 40 60 80 100 F1-2 F3-4 83 81 79 90 86 85 78 76 84 88 71 1a 1b CC CT TT Rech. Échap R. partielle R. nulle ATV/r EFV RAL (%) Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

28 VHC/VIH: P+R+Boceprevir Réponse virologique
Ann Intern Med 2013

29 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
Suivi des patients Etude pilote 64 patients : 4 semaines de PIB puis 44 semaines BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < UI/ml à S8 69 patients dépistés 64 patients inclus Echec inclusion : 2 Retrait consentement : 3 62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB Traitement arrêté avant S4 : 2 - EI : 1 (insuffisance cardiaque) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté avant S16 : 10 - EI : 3 - malaise général : Infection : 1 (EIG) Décision du patient : 7 Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19 - EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG) - Echecs virologiques : 9 - Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40) Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane Age Hommes IMC ≥ 25 kg/m2 49 48 (75 %) 18 (28 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 728 ( ) 61 (95,3 %) VHC- G1a ARN VHC > UI/ml 50 (78 %) F0-F2 F3 F4 39 (61 %) 14 (22 %) 11 (17 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Echappeurs 20 (31 %) 21 (33 %) 5 (8 %) L’étude ANRS HC-27 (BOCEPREVIH) est la première étude conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 en échec de traitement par PR. Cette étude incluait tous les types d’échec au traitement par PR ainsi que tous les stades de fibrose mais les patients ne pouvait pas être à la fois répondeurs nuls et cirrhotiques. 64 patients ont été inclus dans l’étude, 49 ans d’âge moyen, 75 % hommes, 28 % avec IMC > 25 kg/m2. 78 % de la cohorte était G1a et 75 % des patients avaient une forte charge virale > UI/ml. 31 % des patients étaient rechuteurs, 28 % répondeurs partiels et 33 % répondeurs nuls. 33 % des patients étaient F0-F1, 28 % F2, 22 % F3 et 17 % F4. 89 % de la cohorte était sous tenofovir/emcitrabine. C’est une étude ouverte avec un schéma thérapeutique unique avec une PIB de 4 semaines suivi d’une trithérapie de 44 semaines avec un traitement supplémentaire de 24 semaines de PR chez les patients qui à S8 avaient un ARN VHC quantifiable et < UI/ml. Les règles d’arrêt étaient plus souples que celles recommandées dans l’AMM avec un arrêt de traitement si l’ARN VHC > 100 UI/ml à S16, ou si l’ARN VHC était détectable à S28 ou en cas d’échappement. Sous traitement à S48 : 33 patients Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

30 Réponses virologiques (n = 64)
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques (n = 64) 2 25 44 61 64 65 63 56 10 20 30 40 50 60 70 S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48 (%) Les résultats à la semaine 48 sont encourageants et sont comparables à ceux observés chez les mono-infectés. Cependant la tolérance des traitements reste difficile. 19 patients ont présenté au moins un EI de grade 4. 4 patients ont développé une infection sévère. 3 patients ont eu une hémoglobine < 7 g/dl et 4 une neutropénie < 750 G/l, malgré l’utilisation d’EPO chez 38 patients et de GCSF chez 7 patients. 7 patients ont été transfusés et 9 ont eu une réduction de dose de la ribavirine. Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

31 Réponses virologiques selon les sous-groupes
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques selon les sous-groupes 59 50 55 79 90 61 33 44 70 60 20 40 80 100 F0-2 F3 F4 1a 1b Rech. Echap.. R. partiel R nul ATV/r RAL Autre (%) Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

32 Patients avec ARN/VHC < LLOQ (%)
Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1 Patients co-infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42) ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine Arrêt pour EI, n = 7 EIG : 7 % Patients sans RVS (n = 38) Rechute (n = 37) : 22 % G1 0 % G2 29 % G3 Echappement par non adhérence au Trt, n = 2 Pas de résistance Réponse virologique Patients avec ARN/VHC < LLOQ (%) 100 96 98 76 88 67 20 40 60 80 G1 G2 G3 Fin de Trt RVS12 SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem. 103 87 114 22 23 26 30 28 42 PHOTON-1 est la première étude de traitement sans interféron chez les patients co-infectés VIH-VHC. Le sofosbuvir est un inhibiteur nucléotidique de la NS5B qui a une activité pan génotypique et qui en association avec la ribavirine a permis d’obtenir une RVS chez 68 % des patients G1 mono-infectés après 24 semaines de traitement (NIH spare study) et chez 56 % des patients G3 et 97 % des patients de G2 après 12 semaines de traitement (Etude Fission, Lawitz E et al NEJM 2013;368: ). Dans cette étude les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de traitement VHC ont été traités par bithérapie sofosbuvir 400 mg/j et ribavirine pendant 24 semaines pour les patients G1 et 12 semaines pour les patients de G2 ou G3. L'âge moyen des patients était de ans (24-71) avec plus de 80 % d’hommes, 25 % d’afro-américains. 12 patients (6,5 %) étaient cirrhotiques. Les taux moyen de CD4 à l’inclusion étaient d’au moins 559 c/ml. La RVS12 est excellente chez les patients de génotype 1 et 2. Chez les patients de génotype 3 la RVS est supérieure à celle de la bithérapie pégylée. Cependant, une durée plus prolongée de traitement est sans doute souhaitable. La tolérance du traitement est bonne avec cependant une fatigue observée chez 35 % des patients. 7 patients ont arrêté le traitement pour : une perte de poids, une insomnie avec agitation, une pneumonie, une tentative de suicide, la sensation d’un objet dans la gorge, une anxiété croissante et une dyspnée. Un patient est décédé par suicide 9 jours après la fin du traitement avec des ATCD de dépression. La tolérance hématologique est bonne avec 29 patients (16 %) qui ont eu une hémoglobine < 10 g/dl et 3 patients avec une hémoglobine < 8,5 g/dl. 2 patients ont présenté en cours de traitement un échappement transitoire de l’ARN VIH en rapport avec une non observance du traitement par ARV. Aucune modification des CD4 en cours de traitement. En conclusion, ces résultats sont très encourageants pour les patients naïfs de traitement VHC. Des études sont en cours avec le sofosbuvir ou l’association sofosbuvir et ledipasvir (anti-NS5A) plus ribavirine chez les patients co-infectés en échec (essai ANRS SOFTRI). Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé

33 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir
Etude monocentrique 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2 G3, 1 G4 ARV permis: Truvada + Efavirenz Atazanavir/ritonavir Raltegravir Darunavir/ritonavir ou Rilpirivine RVS12 S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV SOF

34 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir Réponse virologique
22/ / / / / 23

35 VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir RVS12 génotypes 1
13/15 4/4

36 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV
Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs, répondeurs partiels ou nul 93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC Schéma de l’étude Semaines Traitement guidé par la réponse S0 S24 S48 S72 S12 PR Suivi SMV150 mg QD + PR Naif /rechuteur Non cirrhotique Répondeur partiel ou nul ou cirrhotique Le simeprevir (SMV) est un inhibiteur de protéase NS3/NS4 avec une activité antivirale sur les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6. Dans QUEST 1, les patients étaient majoritairement des américains du nord, des européens et une faible proportion d’australiens et de néozélandais. Le PEG-IFN était du PEG-IFNα-2a. Dans QUEST 2 les patients étaient en grande majorité des européens avec approximativement 20 % d’américains du nord et 15 % de sud américains. Le PEG-IFN était α-2a ou 2b. Les caractéristiques des patients étaient : SMV + PEG/RBV : 45 % femmes, âge médian 47 ans, 29 % IL28 B CC, 51 % G1b, 9 % cirrhose. PEG/RBV : 43 % femmes, âge médian 47 ans, 30 % IL28 B CC, 51 % G1b, 12 % cirrhose. La RVS12 était de 80 % (delta de 30 % par rapport à PEG-IFN/RBV ; p < 0,001). Le polymorphisme Q80K entraine une moins bonne RVS (G1a avec Q80K 58 % versus 84 % sans Q80K). Ce polymorphisme est plus fréquemment rencontré en Amérique du Nord. Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12

37 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12
42/ / / /28

38 VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12
54/61 (89%) traitement court: 87% RVS RVS12: Géno 1b 16/18 (89%) Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K Metavir F0-F2: 80 % Metavir F3-F4: 64 %

39 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)
Schéma de l’étude Bras A (n = 123) Bras B (n = 187) Faldaprevir 120 mg/j + PR Faldaprevir 240 mg/j + PR PR PR (TGR) RVS12 J1 S12 S24 S48 310 patients VIH/VHC, G1 Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %) F4 (15 %) G1a (79 %) CD4 moyen : 537 c/mm3 Cette étude de phase III conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 a inclus 310 patients dont 308 ont débuté un traitement. C’est l’étude de co-infection qui a inclus le plus grand nombre de patients. Les patients ont reçu une trithérapie avec le faldaprevir (FDV) (inhibiteur de protéase de BI) en association avec l’interféron pégylée alpha 2a et ribavirine à la dose habituelle. La durée de trithérapie était de 24 semaines (FDV 120 mg/j) ou 12 semaines (FDV : 240 mg/j). Les patients traités 12 semaines étaient randomisés à S12 en 2 groupes soit arrêt de la trithérapie et poursuite du traitement par PR soit poursuite de la trithérapie sur 12 semaines. Le traitement guidé par la réponse (TGR), déterminant la durée du traitement par PR (24 ou 48 semaines), dépendait de la réponse à S4 (ARN VHC < 25 UI/ml) et à S8 (ARN VHC indétectable). La dose de FDV dépendait du type d’antirétroviraux utilisés. J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48. RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8 Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

40 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2)
Schéma de l’étude Dose de FDV en fonction ARV Pas ARV Raltegravir ou maraviroc Efavirenz Darunavir/r ou atazanavir/r Régime ARV Randomisé Dose allouée 120 ou 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j Dose faldaprevir Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

41 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3)
Réponse Virologique Soutenue (RVS4) (RVS4) Sous-groupes Cirrhose : 34/45 (76 %) Pas cirrhose : 194/261 (74 %) Naïfs : 169/239 (71 %) Rechuteurs : 60/69 (87 %) G1a : 178/242 (74 %) G1b : 51/66 (77 %) IL28B CC : 89/100 (89 %) CT/TT : 135/202 (67 %) 20 40 60 80 100 Proportion de patients avec RVS4 (%) 89/123 66/84 72/86 140/185 229/308 72 79 84 76 74 FDV 120 mg 24 sem. FDV 240 mg 12 sem. FDV 240 mg 24 sem. FDV 240 mg Total Total La réponse virologique soutenue précoce à S4 est plus importante que celle obtenue chez les patients coinfectés G1 traités par PR (14 à 38 %) (1.Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351:438-50, Chung RT, et al. N Engl J Med 2004;351:451-59, Carrat F, et al. JAMA 2004;292: , Laguno M, et al. AIDS 2004;18:F27-36). Cette réponse est comparable à celle observée chez les patients mono infectés. La tolérance de la trithérapie est comparable à celle des autres trithérapies. Les effets secondaires gastroentérologiques sont présents chez un malade sur 3 et peuvent constituer un point négatif comparé à d’autres associations. Tolérance EIG : 10 %, 1 décès Nausées : 37 %, diarrhée : 27 % Hyper bilirubinémie : 19 % Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

42 The different family of DAAs
Prochaines étapes dans le développement clinique Nuc NS5b inhibitor Protease inhibitor NonNuc NS5b inhibitor NS5a inhibitor

43 The ideal interferon-free treatment Few drug-drug interactions
Easy to take Few pills, QD Fair price High potency SVR ≥ 90 % (Cirrhotics,Null responders) Few drug-drug interactions Easy to use Short duration, without stopping rules Pan –genotypic Safe

44 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1)
Schéma de l’étude Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2) Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4) Randomisation 2:1:2:1 S0 Bras 1 SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV mg/j SMV + SOF + RBV Suivi SMV + SOF Bras 2 Bras 3 Bras 4 S4 S12 S24 S36 S48 COSMOS est une étude de phase IIa, randomisée, ouverte évaluant la combinaison SMV/SOF + RBV. Nous rapportons ici les résultats RVS12 pour tous les bras de la cohorte 1 et les résultats RVS4 pour les bras traités 12 semaines de la cohorte 2. Cette combinaison donne une excellente RVS 12 et RVS 4 pour les 2 cohortes. La RBV ne semble pas nécessaire. 12 semaines de traitement donnent des RVS comparables à un traitement de 24 semaines. Cette combinaison est bien tolérée. Une anémie et une augmentation de la bilirubine sont observées dans les schémas avec RBV. Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

45 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (2)
RVS12 pour cohorte 1 Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2 78 % G1a ; 50 % Q80K 6 % IL28B CC 59 % F2 RVS12 pour G1a/Q80K : 89 % Parmi les patients sans RVS (n = 8) 3 rechutes : tous G1a/Q80K 4 arrêts prématurés 1 décès mais RVS4 obtenue 12 sem. 24 sem. 13/14 19/24 26/27 14/15 SMV/SOF/RBV SMV/SOF 96,3 92,9 79,2 93,3 25 50 75 100 (%) Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

46 Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBV chez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (3)
RVS4 pour cohorte 2 Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs et répondeurs nuls avec METAVIR F3-F4 78 % G1A, 40 % Q80K 47 % cirrhose 54 % répondeurs nuls RVS 4 pour les groupes traités 12 semaines seulement Cirrhotiques : 91 % SMV/SOF 12 sem. SMV/SOF + RBV 12 sem. 100 93,3 7/7 14/15 12/12 25 50 75 (%) 100 Naïfs Répondeurs nuls Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé

47 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1)
Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine chez les patients G1 naïfs ou déjà traités Schéma de l’étude S0 S6 S12 G1 déjà traités F4 SOF/LDV (n = 10) Randomisation SOF/LDV + RBV (n = 10) F3/F4 SOF/LDV + RBV (n = 25) RVS12 Le ledipasvir est un inhibiteur NS5A. La combinaison SOF/LDV est prise sous forme d’un comprimé par jour (SOF 400 mg/LDV 90 mg). GS-9669 est un inhibiteur non nucléosidique NS5B. Il est pris per os, un comprimé/j. Les caractéristiques des patients sont les suivantes : Patients G1 déjà traités : âge médian ans, % hommes, % G1a,15-40 % IL28B CC, % cirrhose ; Patients naïfs : âge médian 51 ans, 52 % hommes, 84 % G1a, 20 % IL28B CC. La combinaison SOF/LDV + RBV ou GS-9669 était généralement bien tolérée. La durée optimale de traitement par SOF/LDV + RBV chez les patients G1 naïfs est > 6 semaines. L’efficacité de SOF/LDV n’est pas réduite par la présence de variants de résistance NS5A. Randomisation SOF/LDV + GS-9669 (n = 25) G1 naïfs F0/F1/F2 SOF/LDV + RBV (n = 25) Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

48 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (2)
RVS12 chez les patients G1 déjà traités avec fibrose extensive/cirrhose 70 100 20 40 60 80 SOF/LDV SOF/LDV + RBV F4 seul RVS12 (%) 7/10 9/9 Durée (sem.) 12 100 20 40 60 80 SOF/LDV + RBV SOF/LDV + GS-9669 F3/F4 RVS12 (%) 25/25 26/26 12 Contrairement aux bras contenant de la ribavirine, la combinaison SOF/LDV/GS-9669 n’induit pas de diminution de l’hémoglobine. Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

49 RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (3) RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques 20 40 60 80 100 RVS12 (%) Durée (sem.) SOF + LDV + RBV SOF/LDV + RBV 25/25 21/21 12 8 68 6 De façon surprenante, les auteurs rapportent dans cette présentation les résultats de différentes durées de traitement avec SOF/LDV/RBV chez les génotypes 1 F0-F2. Certains résultats ont été présentés à l’EASL 2013 (bras 12 sem. et 8 sem.). Une durée de 6 semaines de traitement est insuffisante dans cette population. Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé

50 Réponse virologique soutenue
Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine chez les patients de génotype 1 : LONESTAR Réponse virologique soutenue RVS12 Patients GT1 naïfs de traitement non cirrhotiques (n = 60) SOF/LDV + RBV 8 semaines ou SOF/LDV 12 semaines Patients non répondeurs à trithérapie avec IP, (n = 40) Cirrhose, n = 22 SOF/LDV + RBV pendant 12 semaines Sans RVS (n = 3) Perdu de vue (n = 1) Rechute virale (n = 2) Pt naïf, traité 8 semaines Pt cirrhose en échec de trithérapie avec IP sans RBV Pt naïf a été retraité Aucun arrêt de traitement dû à EI 95 100 20 40 60 80 - + 8 12 RBV Durée de Trt (sem.) 19/20 21/21 18/19 Naïf de traitement IP échec (50 % cirrhose) Cette étude de phase II a évalué l’intérêt de la combinaison sofosbuvir (400 mg) et ledipasvir (90 mg) dans un seul comprimé avec ou sans ribavirine chez les patients de génotype 1 soit naïfs de traitement soit en échec d’une trithérapie avec anti-protéase de première génération (boceprevir et telaprevir). L’âge moyen des patients était de 50 ans (21-73), 66 % étaient des hommes, 15 % IL28B CC, 87 % G1a. La tolérance du traitement était bonne. 6 patients uniquement dans le groupe avec ribavirine ont eu des EI grade 3-4. 4 patients ont présenté des EIG (ulcère peptique, fracture avec compression de la moelle, délire et idée suicidaire). Aucun patient n’a arrêté le traitement à cause d’un EIG. Les résultats parlent d’eux même et l’étude SIRIUS menée en France chez 150 patients cirrhotiques en échec de trithérapie devrait confirmer ces résultats préliminaires. Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés

51 Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325 chez les patients naïfs G1 (1)
166 patients G1 naïfs Schéma de l’étude DCV 30 mg x 2/j + ASV 200 mg x 2/j + BMS mg x 2/j Suivi 12 semaines Suivi supplémentaire jusqu’à RVS48 n = 80 DCV 30 mg x 2/j + ASV 200 mg x 2/j + BMS mg x 2/j n = 86 Daclatasvir est un puissant inhibiteur NS5A. Il est donné à 60 mg/j. Asunaprevir est un inhibiteur de protéase NS3 actif sur les génotypes 1, 4, 5 et 6. Il est donné sous forme de cp 200 mg x 2/j. BMS est un inhibiteur non nucléosidique NS5B actif sur les génotypes 1, 3, 4, 5 et 6. Deux posologies sont évaluées dans cette étude 75 mg ou 150 mg x 2/j. Au total, 166 patients ont été inclus : âge moyen 54 ans, 67 % hommes, 82 % G1a, 33 % IL28B CC, 18 % cirrhose. Le traitement était bien toléré (céphalées, diarrhée, fatigue, nausée). Un élévation importante d’ASAT (grade 3) a été observée. S0 S12 S24 Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé

52 Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325 chez les patients naïfs G1 (2)
RVS12 ARN VHC indétectable (% patient) 100 91 71 94 25 50 75 Cirrhose Sans cirrhose G1a G1b BMS 75 mg 150 mg 8 8 5 7 63 69 72 77 59 65 62 68 12 15 16 La RVS12 était > 90 % chez ces malades G1 naïfs, majoritairement G1a et F3F4 dans 44 % des cas. Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé

53 Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBV chez les patients G1 naïfs (1)
65 patients G1, naïfs non cirrhotiques Schéma de l’étude MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (20 mg) + RBV ; G1a et G1b Suivi (n = 25) MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) + RBV ; G1a et G1b Suivi (n = 27) MK-5172 (100 mg) + MK-8742 (50 mg) G1b Suivi MK-5172 est un puissant inhibiteur de protéase NS3/4A. Il est donné à la dose de 1 cp à 100 mg/j. MK-8742 est un puissant inhibiteur NS5A. Cette étude rapporte les résultats de cette première combinaison MK MK RBV chez les patients G1 naïfs. 65 patients ont été randomisés selon 3 bras : 46 % hommes, 48 % G1a, tous non cirrhotiques (F0-F2). La RVS12 était excellente. La ribavirine ne semble pas nécessaire pour les génotypes 1b. Aucun arrêt n’a été observé pour effets indésirables. Les effets les plus fréquemment signalés étaient des céphalées, une fatigue et des nausées. Il y a eu une rechute virologique : patiente G1a avec variants de résistance NS5A (Y93N) au début du traitement et lors de la rechute et NS3 (Y56H) et D168A/D lors de la rechute. (n = 13) J0 S4 S12 RVS4 RVS8 RVS12 RVS24 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé

54 Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBV chez patients G1 naïfs (2)
Réponse fin de traitement/RVS12 Fin de traitement RVS12 Patients (%) 20 40 60 80 100 96 24/25 13/13 93 25/27 89 24/27 MK-5172/MK-8742 (20 mg) + RBV MK-5172/MK-8742 (50 mg) + RBV MK-5172/MK-8742 (50 mg)/pas de RBV Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé

55 Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (1)
Génotype VHC Schéma traitement J0 S12 S24 n GT4 ABT-450/r + ABT-267 Naïfs Groupe 1 40 GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs Sous-étude 1 : patients sans cirrhose Groupe 2 40 GT1b ABT-450/r + ABT-267 Répondeurs nuls Groupe 3 40 GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBV Naïfs Groupe 4 40 GT4 ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs Groupe 5 40 GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBV Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs Groupe 6 40 ABT-450 est un inhibiteur de protéase boosté avec le ritonavir 100 mg (ABT-450/r). ABT-267 est un inhibiteur de la NS5A. Les 2 composés ont montré une activité antivirale sur les génotypes 1-4 et 6. Dans cette sous étude PEARL-1, sont présentés les résultats d’efficacité et de tolérance d’un schéma sans IFN et sans ribavirine avec ABT-450/r + ABT-267 chez des patients infectés par le génotype 1b. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : Patients naïfs (n = 42) : âge moyen 55,8 ans ; 59,5 % hommes ; 31,7 % IL28B CC ; 50 % F0-F1. Patients répondeurs nuls (n = 40) : âge moyen 53,4 ans ; 37,5 % hommes ; 5 % IL28B CC ; 75 % F0-F1. La RVS12 était de 95,2 % chez les patients naïfs et de 90 % chez les répondeurs nuls. Le traitement était généralement bien toléré. Il n’y a pas eu d’arrêt de traitement dû aux effets indésirables ou anomalies biologiques. Sous-étude 2 : patients avec cirrhose compensée GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs Groupe 7 40 GT1b ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs Groupe 8 40 ABT-450/r 150/100 mg/j ; ABT mg/j ; RBV mg ou mg/j Patients suivis jusqu’à 48 sem. post-traitement Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé

56 Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (2)
Efficacité : patients naïfs, ITT 100 97,6 42/42 41/42 40/42 95,2 Réponse virologique (%) 20 40 60 80 RVS4 RVS12 S4 S12 (Fin Trt) Aucun échec virologique n’a été observé chez les patients naïfs, 2 patients n’avaient pas eu de RVS12 car étaient perdus de vue Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé

57 Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (3)
Efficacité : patients répondeurs nuls, ITT 97,5 92,5 90,0 RVS4 RVS12 S4 S12 (Fin Trt) Réponse virologique (%) 20 40 60 80 100 39/40 37/40 36/40 4 patients antérieurement répondeurs nuls ont présenté un échec virologique (1 échappement, 3 rechutes). La recherche de variants de résistance a donné les résultats suivants : Inclusion : 0/4 variants de NS3 ; 2/4 variants de NS5A : Y93H et P58S + Y93H. Après échec virologique : 4/4 variants de NS3 : 3 D168V et 1 Y56H + D168A ; 4/4 variants de NS5A : 2 Y93H et 2 P58S + Y93H. Un patient avait échappé et 3 patients avaient rechuté Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé