Immunopathologie de l’infection VIH Tentatives de vaccination Et Tentatives de vaccination Selon Pr Brigitte AUTRAN Hôpital Pitié-Salpétrière Université Pierre et Marie Curie, Paris brigitte.autran@psl.aphp.fr

HIV - SIDA : les dates 1981: 1ers cas de SIDA: Californie, NYC, France… 1983: isolement du LAV : I Pasteur Sérologie LAV (VIH) 1984: CD4 récepteur du HIV 1ers candidats vaccins (chimpanze) 1986: HIV-2 1987: AZT CTL anti-HIV 1993: bithérapies: AZT + ddI 1994: 1ers essais vaccinaux / homme 1ers essais IL-2 1996: « 1eres trithérapies »: 2 RTI + 1 PI co-récepteurs: CCR5………. 1997: reconstitution CD4 sous ARV 1998: stratégies thérapeutiques ……………….. 2001 - 7 : 1ers inhibiteurs d’entrée, d’intégrase ……….: vaccins ??? BA/HIV/99

Infection VIH et Immunopathologie Mécanismes de l’infection du système immunitaire Mécanismes de la lymphopénie CD4 Réponses Immunes anti-VIH Correction thérapeutique du déficit immunitaire Vaccins? Années mois CD4 virus BA/VIH/99

Le VIH infecte les Lymphocytes CD4+ Auxiliaires pièces centrales du système immunitaire CD4 VIH champignons parasites bactéries virus cancers NK CD8-K LB PN mono BA/VIH/90

LES RECEPTEURS et co-récepteurs du VIH sur les lymphocytes CD4 Ly T CD4 CD4 RCT VIH CD4 = récepteur du HLA => liaison du VIH mais pas l’entrée Ly T CD4 CD4 RCT CXCR4 CCR5 CCR5 : récepteur de Chimiokines RANTES MIP-1a, 1b CXCR4: Récepteur de SDF-1 VIH-1 à tropisme M VIH-1 à tropisme T VIH à double tropisme BA/VIH/99

HIV : Entrée dans l’organisme et dissemination VIH DC DC + CD4 Ly < 24 Heures Organes Lymphoïdes

Réplication / dissémination VIH Destruction des lymphocytes PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION VIH Pénétration du VIH dans les cellules cibles Réplication massive continue (1 à 10 milliards/j) Activation des CD4 Activation CD8 cytotoxiques Déficit de Production CD4 Réplication / dissémination VIH Destruction des lymphocytes CD4 GC/VIH/99

HIV infecte la lignée T CD4 Prédomine dans le thymus et les Ly T CD4 mémoires Le VIH se réplique dans les Ly CD4 mémoires induisant leur destruction Taux de CD4 Cellules CD4 mémoires Cellules CD4 naïves (réservoir) Thymus (source) 4 8 années

Trois types de progression GC/VIH/99 Virus CD4 CD8 Standard  sida en 8-10 ans Rapide  sida en moins de 3 ans : 2% Lente  plus de 8 ans <5%

LE DEFICIT CD4 CONDUIT VERS LE SIDA candida zona VIH kaposi lymphomes pneumocystis toxo 200 CMV MAC Années Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA mois GC/VIH/99

Immunopathologie de l’infection HIV: Déficit CD4 malgré l’induction de puissantes réponses Immunes anti-HIV CD4 counts HIV load Immune responses 200 BA/11.98 anti-HIV killers + antibodies, anti-HIV CD4 cells, Immune Activation BA EACS03

Echappement du VIH aux Anticorps Neutralisants Sites de Neutralisation sur enveloppe : Boucle V3 de gp120 Site de liaison au CD4 et gp41 = Caché aux Ac Neutralisants 1- CD4 binding site: changements conformationels après liaison CD4, 2- Epitopes induits par CD4 3- Rare épitopes Neutralisants de surface CD4 gp120 gp41 Y Pb : accessibilité du CD4bs, gp41 CD4 binding site conserved Chemokine-R 2G12 site Variable, glycosylated regions BA VaccHIV05

Preferential infection and destruction of HIV-specific CD4 Th cells (Douek, Nature, 2001) IFN-, RANTES…. Th1 IL-12 IFN- IL-2 CTL CMH TCR Dendritic Cells HIV-specific CD4 T cells HIV-specific CD8 T cells Pathogen-specific T cells B.Autran, At, 01

Echappement aux défenses immunitaire: VIH: Intégration immédiate dans la cellule cible: 1 Y Y Y Obstacles: Accessibilité du site de fixation du VIH sur CD4 = limite aux Ac Neutralisants 2. Intégration et quiescence cellulaire 3. Inhibition expression des Ag sur cellules infectées = limite l’efficacité des cellules tueuses Y Pénétration Retrotranscription Integration du provirus 2 Production de particules Silent Integrated state Inhibition d’expression des HLA 3 BA VaccHIV07

Echappement par Variabilité (enveloppe) dans le monde: Groupe B Groupe B (A,C,CRF) Groupes C E, F Groupes A, C, CRF(A/G…) D, E, F, M, N,O HIV-2 Groupes B C F 1ères stratégies vaccinales : Env groupe B Nouvelles stratégies : Gag, Nef, Env, RT + Env de groupe C +/-B BA VaccHIV05

Variabilité du VIH dans le monde et chez un patient Séquences HIV BA VaccHIV05

ECHAPPEMENT DES VARIANTS VIH AUX REPONSES CTL SPECIFIQUES Réponse CTL globale Années Primoinfection Maladie asymptomatique SIDA mois ECHAPPEMENT DES VARIANTS VIH AUX REPONSES CTL SPECIFIQUES GC/VIH/99 CTL spécifiques de variants viraux

Benefices Immunologiques des antiretroviraux virus CD4 500 200 AIDS Opportunistic Events ART 0 0.3 8 0 0.5 years BA EACS03

Vaccins Préventifs et Thérapeutiques anti- VIH => Mémoire Immunitaire (Ac) avant l’infection Vaccin préventif = Pas d’infection ou De SIDA => Amplifier défenses pendant l’infection Anti-viraux + Vaccins Infection VIH Arrêt des antiviraux Vaccin Thérapeutique = Pas de SIDA Autran, Katlama et ORVACS: Nat Rev. Immunol., 2003, Expert Rev Vacc, 2004, Science 2004

Les vaccins contre le VIH: Les obstacles Difficultés d’obtention d’un vaccin anti-VIH protecteur contre l’infection illustrées par l’absence de guérison spontanée de l’infection dues à l’Echappement du VIH au système Immunitaire: Variabilité du virus Faible efficacité des anticorps neutralisants Intégration Immédiate et Définitive du virus dans les Ly CD4 BA VaccHIV05

Les vaccins contre le VIH: Les Raisons de l’Espoir Evolution Naturelle de l’infection: Primo-infection : Contrôle partiel par Ly T CD4 et CD8 Protection Naturelle : Contre l’Infection: Sujets « Hautement Exposés Non Infectés » Contre le SIDA: « Non Progresseurs à Long Terme » VIH+: BA VaccHIV05

Etapes des recherches de Vaccins préventifs anti-VIH 1983 1ere Vaccine Recombinante pour l’enveloppe 1990 Vaccin: protéine Envelope Protèction des chimpanzes MAIS PAS / HIV hétérologue 1991 Vaccin: SIV inactivé : Protection des macaques MAIS PAS si produit dans Ly Macaques 1992 1994 Vaccin SIV Attenué: Protection des macaques contre SIV pathogène MAIS Pathogène chez NxNés macaques 1995 - 2005 Progrès et Developpement de stratégies combinées «  prime-boost « Obstacles aux Ac Neutralisants => Importance Cell T Prise en compte des groupes Non B 2000 -2003 Vaccins recombinants MVA +/- ADN : Protection Macaques / maladie SHIV MAIS : PAS contre SIV pathogène immunogénicité insuffisante 2002-04 1er Essai phase III : gp120 : PAS de protection 2003 -… Intensification des Essais Humains de Vecteurs Recombinants, Peptides , ADN….