Chapitre IV Formes Galéniques à usage ophtalmique Elias Fattal UMR CNRS 8612 Institut Galien Paris-Sud

1. Définition des Préparations à usage ophtalmique Sont des préparations liquides, semi-solides ou solides stériles destinées à être appliquées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou à être introduites dans le sac conjonctival (Ph. Eur)

Catégories (Ph. Eur) Les Collyres Les Solutions pour lavage ophtalmique Les Poudres pour collyres et les poudres pour lavage ophtalmique Les Préparations ophtalmiques semi-solides Les Inserts ophtalmiques

L’œil: Anatomie Antérieur Postérieur

Sites d’administration des préparation à usage ophtalmique Conjonctive Antérieur Postérieur

2. Les collyres 2.1 Définition Sont des solutions ou des suspensions stériles, aqueuses ou huileuses, contenant un ou plusieurs principes actifs et destinées à l’instillation oculaire.

2.1. Structure de la cornée et de l’épithélium cornéen Epithélium cornéen ≈ 50µm Cellules basales Mucus Film lacrymal aqueux 4-10 µm Air Film lipidique ~ 0-1 µm Cellules Superficielles Microvillosités La cornée est une membrane transparente qui est comme un hublot dans l’ouverture de la sclére. La limite entre la cornée est la sclére est le limbe. La cornée a un diamètre de 11 mm à l’age de 11ans, elle a une épaisseur de 1 mm en périphérie et ½ mm au centre. Sa surface est de 1,3 cm2 soit 7% de la surface du globe oculaire. La cornée est formée de 5 couches : La plus externe qui n’est pas une couche c’est le film lacrymal qui humidifie la couche inférieure et permet la transparence de la cornée.  1) Sous le film lacrymal se situe l’épithélium. Ce tissu a un rôle de recouvrement, il est constitué de 5 à 7 assises de cellules qui se renouvèlent régulièrement. Elles se créent à partir d’une membrane plus interne ( la membrane basale) et évoluent vers l’extérieur. L’épithélium fait 50 à 60 microns d’épaisseur et représente 10% de l’épaisseur de la cornée. Sous l’épithélium se situe la membrane de Bowman qui est synthétisée pendant la vie embryonnaire. Elle ne se renouvelle jamais et par conséquent une lésion de celle-ci est définitive. C’est une membrane de collagène diffus.  2) le stroma occupe 90% de l’épaisseur de la cornée, c’est une substance avec peu de cellules. Il est formé de plus de 200 lamelles de collagènes empilées les unes sur les autres. Il est transparent car à l’intérieur des lamelles, il y a une organisation en réseaux qui laisse passer la lumière. Il assure donc la transparence de la cornée et la cohésion du globe oculaire. 3) et 4) Une membrane basale d’une couche cellulaire « la membrane de Descemet » qui recouvre l’endothélium et un endothélium.  La cornée baigne dans l’eau, cette eau ne doit pas pénétrer dans le stroma sinon il devient opaque (l’œdème de la cornée la rend laiteuse). L’endothélium qui côtoie l’humeur aqueuse a donc un rôle de déturgescence de la cornée. La cornée est innervée par le 5ème nerf trijumeau qui innerve la face. Elle est l’organe périphérique le plus innervé du corps (300 fois plus que la peau) . Cette innervation permet le réflexe de clignement. La cornée est un organe avasculaire, l’oxygène qui lui est nécessaire provient de l’eau de l’humeur aqueuse ou du film lacrymal. Il diffuse donc par l’épithélium ou l’endothélium.

2.2. Passage à travers la conjonctive Volume du cul de sac 10 µl Extrêmement vascularisée

2.3 Biodisponibilité des collyres Objectif: Traitement des affections du segment antérieur de l’œil Problème: Volume 30µl. Moins de 5% du principe actif est absorbé. Barrières: Cornée Clairance précornéenne Turn-over des larmes Clignement des paupières Absorption systémique: Muqueuse conjonctivale et nasale Métabolisme in situ: Muqueuse conjonctivale contient des protéases

2.4 Propriétés des collyres Stérilité Tolérance et Irritation Principes actifs et adjuvants pH Isotonie Viscosité Particules

2.4.1 Stérilité Exigences de stérilité Sources de contamination Pharmacopée Européenne Si multidoses: agent conservateur Péremption après ouverture (Pharmacopée) < 4 semaines en général 15 jours Sources de contamination Fabrication: Matières premières: Eau et autres matières Locaux Personnels Après fabrication: contamination par le patient à l’ouverture du conditionnement

2.4.1 Stérilité Nature des contaminants Après fabrication: Bactéries Gram – En cours d’utilisation: bactéries de la flore cutanée ou microorganismes de l’environnement Conséquences de la contamination Infections locales ou générales Modifications des propriétés de la préparation

2.4.2 Tolérance et Irritation Conséquences: Larmoiement réflexe Clignement réflexe Contribue à l’élimination de la fraction retenue sur la cornée Hypersensibilité de type IV: allergie

2.4.2 Tolérance et Irritation Principes actifs et adjuvants: Nature de la substance Antibiotiques, Antiviraux, Antiglaucomateux Derivés mercuriques Anesthésiques locaux Agents conservateurs Agents viscosifiants Tensioactifs Concentration de la substance Principes actifs

2.4.2 Tolérance et Irritation B) Le pH pH des larmes: 6,9-7,5 Liquide lacrymal: faible pouvoir tampon. Si pH différent: sensation de douleur et irritation Neutralisation par les larmes dépend du pouvoir tampon (20 minutes)

2.4.2 Tolérance et Irritation C) L’Isotonie s’exprime par l’osmolarité ou l’abaissement cryoscopique 0,236 à 0,446 mOsmoles/l (augmente dans la journée) Si osmolarité du mélange est différente de celle des larmes  inconfort et irritation Augmentation de la sécrétion lacrymale Augmentation de la fréquence de clignement Si hypotonie, entrée d’eau vers les cellules épithéliales, si hypertonie: inverse Osmolarité rétablie 1 ou 2 minutes après instillation

2.4.2 Tolérance et Irritation D) La viscosité Si viscosité supérieure à celle du liquide lacrymal: sensation d’irritation E) Les particules Emploi de suspensions: Effet abrasifs sur les cellules épithéliales Dépend de la forme (Angles et arêtes) Taille maximale tolérée de 30 à 50µm

2.5 Formulation des collyres Principe actif Véhicule: Si aqueux (99% des cas) Eau purifiée Eau PPI Solvants huileux très peu utilisés Tensio-actifs Non ioniques facilite l’étalement Améliore la solubilité du PA Polysorbate 20, 60, 80 Polyoxyethylene 40 stérarate Tyloxapol

2.5 Formulation des collyres Adjuvants: Mélanges tampons (à base d’acide borique) Tampons pH Acide Borique 5 Acide Borique/Borate de sodium 7,6 - 9,1 Acide Borique/Acétate de sodium 5,0 - 7,6 Acide Borique/Propionate de sodium 5,0 - 8,2 Phosphate monosodique/Phosphate disodique 5,4 – 8,0 Acide acétique/Acétate de sodium 4,0 – 6,6

2.5 Formulation des collyres Isotonisants: Chlorure de sodium Sulfate de sodium Nitrate ou chloure de potassium Antioxydants: metabisulfite ou pyrosulfite de sodium Thiosulfate de sodium Sulfite de sodium Acide ascorbique cystéine ou acétylcystéine EDTA

2.5 Formulation des collyres Agents conservateurs: Les Ammoniums quaternaires (Chlorure de benzalkonium 0,01%) Les sels de Mercure (Thiomersal 0,004%) Les Alcools: Chlorambutanol 0,5% Les Ethers d’acide parahydroxybenzoïque: Méthyl parahydroxybenzoate 0,003% Les Amidines: Chlorhexidine Les Complexes Hydrochlorés Stabilisés Toxicité directe sur les cellules épithéliales Effet détergent Hypersensiblisant.

2.6 Fabrication Dissolution Filtration clarifiante PA et conditionnement sensibles à la température PA et conditionnement insensibles à la température Dissolution Filtration clarifiante Filtration stérilisante Conditionnement aseptique Dissolution Filtration clarifiante Conditionnement Stérilisation à la chaleur humide

2.7 Conditionnement des collyres Protéger la solution ou la suspension = Polyéthylène de basse densité et Silicones = Verre de type I Être adaptés à l’administration Instillation d’une goutte avec volume maximal de 30 ml Diamètre extérieur de la surface de l’embout doit être adapté au volume Récipients multidoses Récipients unidoses ou monodoses Récipients sans conservateur

Flacons sans conservateur Le système COMOD® consiste en un flacon exempt d'air et d’un conditionnement interne souple. Abak flacon contenant un filtre de 0,22 µm

2.8 Contrôles des collyres Stérilité (2.6.1) pH et pouvoir tampon Mesure de la viscosité Taille des particules si suspensions [Examen optique]

eau purifiée, benzalkonium chlorure. TOBREX 0,3 % collyre Fiche descriptive abrégée du médicament : TOBREX 0,3 % collyre par 100 ml collyre tobramycine 300 mg Excipients : acide borique, sodium sulfate anhydre, sodium chlorure, tyloxapol eau purifiée, benzalkonium chlorure.

XALACOM collyre Fiche descriptive abrégée du médicament : XALACOM collyre par 1 ml latanoprost 50 µg timolol maléate 6,8 mg   soit timolol 5 mg sodium chlorure, benzalkonium chlorure, phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique anhydre acide chlorhydrique qsp pH = 6, sodium hydroxyde solution qsp pH = 6, eau ppi.

3. Facteurs pouvant modifier les modalités de l’absorption oculaire Augmentation de la rétention de la forme pharmaceutique: Bioadhésion Utilisation de promoteurs d’absorption Préparations ophtalmiques semi-solides

3.1 Augmentation de la rétention: Bioadhésion Elimination et Clairance Epithélium Immobilisation de la formes pharmaceutique en favorisant les interactions avec le mucus Prolongation de la durée de contact Augmentation de la concentration locale Augmentation de la quantité absorbée

Exemples de polymères bioadhésifs Adhésivité Carboxymethylcellulose Excellente Acide poly(acrylique) (Carbopol®) Poly(methyl methacrylate) Alginate de sodium Polyacrylamide Bonne Dextran Povidone® Faible

3.2 Promoteurs d’absorption Augmente la perméabilité des membranes cellulaires Augmente le passage au niveau des jonctions étroites Agit sur les deux paramètres

NYOGEL LP 0,1 % gel opht Fiche descriptive abrégée du médicament : NYOGEL LP 0,1 % gel opht par 100 g timolol maléate 137 mg   soit timolol 100 mg Excipients : benzalkonium chlorure, sorbitol, alcool polyvinylique carbomère 974 P, sodium acétate trihydrate, lysine monohydrate, eau ppi.

4. Les préparations ophtlamiques semi-solides Pommades, crèmes ou gels stériles destinées à être appliquées sur les conjonctives ou les paupières. Elles contiennent une ou plusieurs substances actives dissoutes ou dispersées dans un excipient approprié. Elles présentent un aspect homogène.  Pommades ophtalmiques

4. 1 Qualités Tolérance oculaire Granulométrie Stérilité Caractère rhéologique

4. 2 Excipients Lipophiles Vaseline Paraffine liquide Cholestérol Lanoline L'atteinte oculaire peut se traduire par une allergie de contact. L'allergie de contact (hypersensibilité de type IV à médiation cellulaire) est très fréquente en ophtalmologie (9). Elle se manifeste notamment par une kératoconjonctivite (prurit, rougeur). Les principes actifs les plus allergisants sont les anesthésiques locaux, l'idoxuridine, les antibiotiques (néomycine, gentamicine, pénicilline, chloramphénicol), les mydriatiques (atropine, phényléphrine), les myotiques (10-11) et certains conservateurs (dérivés mercuriels). De plus, les pommades ophtalmiques seraient plus allergisantes que les collyres. L'allergie de contact est de gravité modérée à sévère. La sensibilisation persiste définitivement. Le traitement est essentiellement la suppression du médicament en cause, éventuellement l'administration d'antihistaminiques pour leur effet antiprurigineux.

4.3 Excipients hydrophiles (Gels) Hydrogels Préformés Carboxymethylcellulose Acide poly(acrylique) (Carbopol®) Acide Hyaluronique Formés in situ: pH, température, ions Poloxamères L'atteinte oculaire peut se traduire par une allergie de contact. L'allergie de contact (hypersensibilité de type IV à médiation cellulaire) est très fréquente en ophtalmologie (9). Elle se manifeste notamment par une kératoconjonctivite (prurit, rougeur). Les principes actifs les plus allergisants sont les anesthésiques locaux, l'idoxuridine, les antibiotiques (néomycine, gentamicine, pénicilline, chloramphénicol), les mydriatiques (atropine, phényléphrine), les myotiques (10-11) et certains conservateurs (dérivés mercuriels). De plus, les pommades ophtalmiques seraient plus allergisantes que les collyres. L'allergie de contact est de gravité modérée à sévère. La sensibilisation persiste définitivement. Le traitement est essentiellement la suppression du médicament en cause, éventuellement l'administration d'antihistaminiques pour leur effet antiprurigineux.

Pas systématiquement introduits dans les formulations 4.4 Conservateurs Pas systématiquement introduits dans les formulations Parabens parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) parahydroxybenzoate de propyle (E 216) Chlorobutanol Organomercuriels

4.5 Fabrication Les pommades ophtalmiques sont préparées par une méthode qui assure leur stérilité et évite l’introduction de contaminants ainsi que la croissance de microorganismes

Fabrication de pommades ophtalmiques Excipent1 fondu Excipent2 fondu Préfiltration Préfiltration Liquide Conservateurs Antioxydants … Filtration Stérilisante Dispersion Principes actifs solubles ou pulvérulent Substances auxiliaires stériles Fabrication Classique

4.6. Conditionnement Petits tubes flexibles, stérilisées, comportant une canule et contenant au plus 5 g de PA. Récipients de forme appropriée, dont le contenu est destiné à être utilisé en une seule fois. Etudes de stabilité et d’interactions contenant contenu

Stérilisation dans le conditionnement définitif Impossibilité de stériliser à l’autoclave Sensibilité des principes actifs Stabilité des excipients émulsionnés Irradiation g Principes actifs non altérés Propriétés de l’excipient non modifiées Stabilité du produit fini inchangée

CIDERMEX Forme : pommade ophtalmique par 100 g triamcinolone acétonide 100 mg néomycine sulfate 350000 UI Excipients : paraffine liquide, vaseline.

4.7 Contrôles de la Ph. Eur Contrôle granulométrique: microscopie optique sur 10 µg 20 particules Ø > 25 µm 2 particules Ø > 50 µm 0 particules Ø > 90 µm Contrôle de la stérilité Filtration sur membrane d’un échantillon dissous. Ensemencement d’un milieu par la membrane Ensemencement direct d’un milieu de culture par un échantillon émulsionné dans un diluant stérile 14 jours 30-35°C: bactéries 20-25°C: champignons

4.8 Autres contrôles Extensibilité: capacité d’étalement Rhéologie Facilité d’étalement sur l’œil Tolérance oculaire

Site d’administration conjonctive Humeur vitrée Cul de sac conjonctival Face interne des paupières Etalement à la surface de la cornée par le clignement des paupières

5. Les inserts 5.1 Définition des inserts: Préparations stériles solides ou semi-solides, d’une taille et d’une forme appropriées, destinées à être insérées dans le cul de sac conjonctival en vue d’une action sur l’œil. conjonctive Humeur vitrée

5. Les inserts 5.2 Composition Support à base de polymère où le PA est incorporé sous forme de solution ou de dispersion Inserts insolubles Inserts solubles Inserts biodégradables

Lacrisert ® HydroxyPropyl Cellulose

Mydriasert® Mydriasert®, conçu pour obtenir une mydriase préchirurgicale Mydriasert® est une matrice insoluble recouverte d’une membrane semi-permeable qui controle la libération des principes actifs mydriatiques (phenylephrine and tropicamide)

6. Les solutions pour lavage ophtalmique Solutions aqueuses stériles destinées à rincer ou à laver les yeux ou à imbiber des compresses stériles. Conditionnées en récipients multidoses contenant un conservateur antimicrobien. Conditionnement monodoses

7- Poudres pour collyre ou poudres pour solutions pour lavage ophtalmique Les poudres pour collyres et poudres pour solutions pour lavage ophtalmique sont des préparations sèches stériles à dissoudre ou à disperser dans un liquide approprié au moment de  l’emploi. Elles peuvent contenir des excipients destinés à faciliter la dissolution ou la dispersion, à empêcher l’agrégation des particules, à ajuster le pouvoir osmotique, à adapter ou stabiliser le pH ou stabiliser la préparation.

8- Les implants Administration intravitréale= administration parentérale conjonctive Humeur vitrée Administration dans le segment postérieur Ne peut être répété souvent Nécessité de traitements prolongés

8. Les Implants Système à base de polymères dégradables (le plus souvent) qui libère lentement le médicament. L'implant, segment postérieur de l'œil, permet la diffusion du produit dans la cavité vitréenne, pendant une période de plusieurs mois.

OZURDEX® (implant intravitreal de Dexamethasone) OZURDEX® est présenté dans une séringue stérile à usage unique permettant l’administration intravitréale de l’implant dans l’humeur vitrée. OZURDEX™ is preloaded into a single-use, specially designed DDS® applicator (pictured here) to facilitate injection of the rod-shaped implant directly into the vitreous. The applicator produces a self-sealing wound. L’implant est constituté de 0,7 mg (700 μg) de Dexamethasone dispersé dans une matrice biodegradable de Poly (D,L-lactide-co-glycolide) PLGA qui produit de l’acide lactique et glycolique au fur et à mesure qu’il se dégrade.

OZURDEX® (implant intravitreal de Dexamethasone) L’implant se fissure Matrice avant implantation Au bout de 3 semaines Fond d’œil avant et après implantation