Mortalité attribuable aux infections nosocomiales en réanimation prise en compte de l'évolution de la gravité en réanimation Jean-François TIMSIT

Infection nosocomiale en réanimation: Indicateur de qualité? Événement fréquent Morbi-mortalité importante Événement facile à détecter de diagnostic aisé et reproductible Surveillance simple Évitable Quality indicator study group; ICHE 1995;16:308

Indicateur de qualité Evénement fréquent Morbi-mortalité importante Événement facile à détecter de diagnostic aisé et reproductible Surveillance simple Évitable Quality indicator study group; ICHE 1995;16:308

Études exposés non exposés appariés (*) Études appariées sur la gravité à l’admission uniquement (†) Études appariées sur la gravité à l’admission et sur la durée d’exposition au risque † † † † Résultats discordants: nombreuses sources de variabilité

Causes possibles de désaccord La définition utilisée Cook 1998 Intensité de la réponse inflammatoire de l'hôte Bonten 1997 Le micro-organisme en cause Kollef 1993 Fagon 1996 L'adéquation de l'antibiothérapie Iregui 2002

Risque de décès: variabilité des estimations En fonction de la qualité de la prise en compte des facteurs confondants Non apparié/apparié/ajusté Facteurs d’appariement En fonction du type d ’étude: Cas/témoins, Exposés/non exposés ou cohorte

En fonction du type d’estimateur: Odds Ratio/Hazard Ratio/Risk Ratio R 0 1% 5% 10% 15% 20% 25%   Valeur du risque relatif Valeur de l’odds ratio  OR est a peu pres égal à HR si période de suivi courte maladie peu fréquente et bien sûr pas de censure sur la période de suivi HR egal RR si fonction de risque constante et risque absolu faible

Régression logistique ou modèle de Cox ? Modèle de Cox: Durée de suivie variable  modèles pour données censurées préférables A condition que la censure soit « non informative » (les individus censurés à t ont la même probabilité de développer un événement après t que les individus non censurés) Régression logistique: Période de suivi finie identique pour tous les sujets

Gravité de la maladie aiguë: facteur de confusion DC Gravité Inf.Noso

Maladie sous jacente Mc Cabe, ASA, Knaus, cancer... Gravité SAPSII, APACHE, MPM... SOFA, LOD, MODS.. Utilisation de procédures invasives Ventilation, KT, CAP… Gravité de la maladie aiguë: facteurs de risque d’infection nosocomiale et de décès  DC

Nécessité de prise en compte de la gravité à l’admission…Mais Ajustement sur la gravité initiale est insuffisante car Les scores ne sont pas adaptés aux populations étudiées L’évolution de la gravité est aussi un facteur de confusion

La discrimination du SAPSII diminue pour les durées de séjour longues… Suistomaa M et al- Intensive Care Med 2002; 28:

Pneumonie à P aeruginosa Rello CID 1996 APACHE II identique entre les PN fatales et celles à évolution favorable… * *

Gravité évolutive et risque d’infection nosocomiale 41 patients: 1ere infection: 26 Infections urinaires 8 Pneumonies 4 bactériémies 3 infection liées aux cathéters Appariement (1:1) sur APACHE II, Age, Durée d'exposition au risque Girou et al AJRCCM 1998; 157:1151

DC:44% DC: 14.6% Girou et al AJRCCM 1998; 157:1151

Gravité évolutive et risque de décès Ferreira et al – JAMA 2001; 1754Rué et al – Crit Care Med 2001; 45 Indépendamment de la gravité à l’admission, l ’évolution de la gravité en cours de séjour est un facteur pronostique

But de l'appariement ou de l'ajustement… Faire ou prendre des jumeaux parfaits Identiques en tout points sauf… Pour la variable qui nous intéresse

2 Axes de recherche Validation des Scores de gravité évolutifs Scores adaptés aux malades pouvant développer une infection nosocomiale: TRIO score Intensive Care Medicine 2001 Validation et calibration du SOFA et du LOD score Critical Care Medicine 2002 Prise en compte de l’évolution de la gravité dans l’estimation Surmortalité des pneumonies tardives Cohorte/ Cox Intensive Care Medicine 2001 Surmortalité des bactériémies sur cathéter Ajustement sur l'évolution de la gravité Exp/non Exp/ Cox Infect Control Hosp Epidemiol 1999 Surmortalité des pneumonies à germes réputés peu pathogènes Exp/ non exp/ Logistique Chest 2002

Méthodes Base de données OUTCOMEREA 5 services, Saisie journalière, médecin senior, définitions communes Audit Patients hospitalisés au moins 4 jours calendaires Modèle pronostique tenant compte des variables à l'admission et de leur évolution dans les 3 premiers jours Évolution des scores (colinéarité) Régression logistique Validation interne (Bootstrap) et externe (24 centres)

Modèle final

Validation de modèles pronostiques plus adaptés Score pronostique adapté à une population « à risque d ’infection nosocomiale » Three-day Recalibrated Icu Outcome score TRIO score Intensive Care Med 2001; 27: outils manifestement colinéaires apportent de l ’information L ’évolution « récente » de la gravité reste un paramètre pronostique indépendant

Méthodes 1506 patients de plus de 48 heures, 6 services de réanimation Mesure quotidienne Calibration et discrimination de 2 scores de dysfonction d'organes sur une population hospitalisée au moins un jour de plus Recalibration: 1- Logit score dysfonction d’organes (J n)=  n +  n (total score à J n). 2- Logit score dysfonction d’organes (J n) =  n +  n (cardiovascular) +  n (pulmonary) +  n (neurologic) +  n (hematologic) +  n (renal) +  n (hepatic).

Validation de la mesure journalière des dysfonctions d ’organes Calibration et discrimination du SOFA et du LOD journaliers Discrimination correcte et identique des 2 scores de J1 à J7 ASC ROC: à « Poids » respectif des dysfonctions d ’organes variables Défaillance hématologique pour le LOD Défaillance neurologique pour le SOFA Crit Care Med 2002; 30:2003

Méthodes Étude exposés-non exposés 1 exp: 2 non exposés Infection septicémique liées au cathéter Appariement sur la durée d’exposition au risque, la gravité initiale, l’age et le sexe Analyse: modèle de Cox tenant compte de l’appariement (MULCOX2, Lin DY 1993)

MATCHING CRITERIA Diagnosis SAPS II Mc Cabe Length of catheterization Catheter-related septicemia Day 0 Exposed patients Matched unexposed patients = + ICU admission ICU admission Measure of severity scores Day -7Day -3 Day -7Day -3 Death? Soufir et al ICHE, 1999

Gravité avant la bactériémie: évolution au cours du temps SAPS II  Exposed Unexposed * * Soufir et al ICHE, 1999;20:396 Les malades qui vont acquérir une bactériémie ont une gravité déjà plus importante 7 jours avant … Estimations: Non ajustée: HR 2.06 ( ) Ajustée sur les variables pronostiques à l’admission: HR=2.01 ( ) Ajustement sur gravité J-7 HR=1.41 ( ) Ajustement sur gravité J-7 et J-3 HR= 1.3 ( ) 53% chocs septiques Taux brut de mortalité: Exposés: 50%, Non exposés: 21%

Méthodes Cohorte prospective, Base OUTCOMEREA Hospitalisation en réanimation au moins 5 jours Évaluation des paramètres pronostiques des 4 premiers jours d’hospitalisation Acquisition de la pneumonie nosocomiale tardive introduite comme covariable dépendante du temps dans un modèle de Cox. Stratification par centre Interaction entre effet centre et RR de décès utilisant le test de Gail et Simon

754 Pts >5j – 89 PN tardives

First model b Second model c pvalueHR (95% CI)pvalueHR (95% CI) MacCabe score >1< ( )< ( ) SAPS II score< ( )< ( ) Increase in SAPS between D1 and D2 d ( )< ( ) Increase in SAPS between D2 and D3 d < ( )< ( ) Increase in SAPS between D3 and D4 d < ( ) ( ) Late-onset pneumonia occurrence b ( )-- Late-onset pneumonia appropriately treated c ( ) Late-onset pneumonia inappropriately treated c ( ) Moine et al – ICM 2002; 28:154 Mortalité « attribuable »: Influence de l’adéquation de l’antibiothérapie initiale

Late-onset pneumonia in four different ICUs * P aeruginosa or Acinetobacter species

CONCLUSIONS Les pneumonies nosocomiales tardives de réanimation sont associées à un HR de DC de 1.54 Ce risque est variable en fonction des centres même après ajustement sur les principaux facteurs confondants (gravité, germes en cause, adaptation du traitement initial). Ce résultat pourrait expliquer une partie des discordances dans les résultats retrouvés dans la littérature

Méthodes Pneumonies (Andrews) + Brosse > 10 3 cfu/ml et/ou LBA > 10 4 cfu/ml Jugement de 3 experts en aveugle sur le diagnostic, la confiance dans le diagnostic, la décision thérapeutique Étude Exposés/non exposés (1:2) appariés sur la gravité (SAPSII) la durée d’exposition au risque Évolution des dysfonctions d’organes entres les exposés et les non exposés Régression logistique conditionnelle, (appariement: SAPS II, ajustement LOD J-3)

29 Pneumonies (53 germes) 12/29: > 5% Cellules infectées 4/29: Pneumonies certaines (autopsie 2, épanchement pleural 2) 14/29: Pneumonie selon les 3 experts 16/29: Traitement entrepris par les 3 experts

 Mortalité non diférente même après ajustement SAPS II  Ou pour SAPSII adm et LOD J-3 OR : 1.19 [0.21 – 3.46]p = 0.8

DC Gravité Antibio. Pneumonie noso Dépendance/confusion/compétition Terrain Pathologie aiguë Procédures Charge en soins Évolution Autres IN Autres évènements BMR ?

Perspectives Appréciation du risque de décès: Prise en compte de la possibilité d’une censure informative: Modèles à risque compétitifs Quel risque est compétitif? Comment tenir compte des covariables temps dpdtes? Prise en compte de la multiplicité des événements Cas/contrôles (base OUTCOMEREA) Appariement (gravité, durée de séjour?) Homogénéisation des définitions enquêtes: nosoref, Iatroref Élaboration de scores de risque d ’évènements indésirables Échelon collectif: Outils de benchmarking Échelon individuel: Prévention