ALLERGIE IgE DÉPENDANTE Hypersensibilité de type I Partie I Djidjik Réda Université d’Alger Benyoucef Benkhedda Faculté de Médecine d’Alger Laboratoire d’immunologie

INTRODUCTION Immunité concept fort ancien :   1) 1000 ans avant l’ère chrétienne, les chinois variolisation. 2) Jenner (1799) : Protection contre la variole vaccination. 3) Deuxième moitié du 19ème siècle Pasteur Metchnikoff Behring et Kitasato DOGME IMMUNITE = PROTECTION

ANAPHYLAXIE ALLERGIE Introduction Charles Richet Clemens Von Pirquet The Nobel Prize 1913 Clemens Von Pirquet 1906 (1874-1929)

INTRODUCTION Trois faits expérimentaux , au début du 20ème siècle ont mis en évidence des manifestations jusqu’alors inconnues :   1) Richet et Portier (1902) : découverte chez le chien d’un phénomène paradoxal contraire à l’immunité protectrice Anaphylaxie. 2) Maurice Arthus (1903) : description d’un phénomène paradoxal chez le lapin immunisé, différent de l’anaphylaxie Réaction d’Arthus.  3) Clemens Von Pirquet (1906) : un individu immunisé par une substance réagit différemment lors de la réintroduction de cet antigène Allergie.

1913 Charles Richet (1850-1935) Paul Portier (1866-1962)

Maurice Arthus (1862-1946)

LES ETATS D’HYPERSENSIBILITE Anaphylaxie Phénomène d’Arthus Allergie UN POINT COMMUN  Réactivité de l’organisme vis à vis de l’antigène SENSIBILISANT pouvant donner lieu à des désordres physiopathologiques suite aux réactions inflammatoires provoquées par l’Ag Type de réaction dénommée HYPERSENSIBILITE.

Définition Les états d’hypersensibilité ensemble d’états pathologiques, en général à manifestation aiguë, et qui sont la conséquence d’une expression inadéquate de réactions immunitaires vis à vis d’ antigènes de l’environnement aboutissant à des réactions inflammatoires et à des lésions tissulaires. Deux phases : une phase sensibilisante cliniquement muette, une phase déchaînante manifestations cliniques très variées.

Classification En raison de leur grande diversité, Gell et Coombs (1963) classification en 4 types fondamentaux ( I, II, III, IV ) qui peuvent être isolés ou associés : - les 3 premiers sont dûs à des anticorps, - le 4ème, appelé hypersensibilité retardée, est à médiation cellulaire et correspond au terme d’allergie de Von Pirquet. Actuellement allergie = maladie allergique phénomènes d’HS = réactions allergiques.

Réactions d’hypersensibilité – Classification de Gell et Coombs (1963) Pr Robin Coombs (1921–2006) Réactions d’hypersensibilité – Classification de Gell et Coombs (1963)

Hypersensibilité de type I Allergie IgE dépendante Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines » Réaction d’anaphylaxie passive Ishisaka et al. (1967) Découverte de l’immunoglobuline E

Hypersensibilité de type I Allergie IgE dépendante Phénomène IgE dépendant , lié à la libération de médiateurs pharmacologiquement actifs par les mastocytes et basophiles et regroupant : La réaction anaphylactique généralisée qui peut aller jusqu’au choc anaphylactique expression systémique majeure de l’HS immédiate ( aliments, médicaments, venins d’hyménoptères ). Toutes les réactions anaphylactiques locales ATOPIE.

LES REACTIONS ATOPIQUES a- Définition Atopie = forme anormale de réactivité immunologique avec hyper-production d’IgE spécifiques d’allergènes inhalés, ingérés ou injectés par des cellules localisées dans les formations lymphoïdes des muqueuses. b- Les différentes maladies atopiques l’asthme allergique, la rhinite non saisonnière allergique, la pollinose ou rhume des foins (Hay Fever), l’urticaire chronique, la dermatite atopique, la conjonctivite allergique. certains troubles digestifs ( oedème de Quincke, etc… )

Hypersensibilité de type I Allergie IgE dépendante Allergies IgE dépendantes – Asthme/Rhinite Parmi les pathologies chroniques les plus fréquentes Maladies inflammatoires complexes Prévalence en augmentation constante Véritable problème de santé publique .

Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type I

Allergie IgE dépendante Définitions selon l’EAACI (2004) Hypersensibilité « Provoque des symptômes ou des signes cliniques reproductibles objectivement, initiés par une exposition à un stimulus défini, à une dose tolérée par des sujets normaux . » Allergie «Réaction d’hypersensibilité initiée par des mécanismes immunologiques. Médiation humorale ou cellulaire. » Atopie « Tendance personnelle ou familiale à produire des anticorps IgE en réponse à de faibles doses d’allergènes, généralement des protéines, et à développer des symptômes typiques, comme l’asthme, la rhinoconjonctivite, ou l’eczéma / la dermatite. »

Allergie IgE dépendante Classification selon l’EAACI (2004) IgE dépendante Autres Piqûre d’insectes Helminthes Médicaments Non atopique Lymphocytes T : Par exemple dermatite de contact Éosinophile : Par exemple gastroentéropathie IgG dépendante : Par exemple alvéolite allergique Hypersensibilité Hypersensibilité allergique (Mécanisme immunologique défini ou fortement suspecté) Hypersensibilité non allergique (Mécanisme immunologique exclu) Non IgE dépendante atopique

Allergie IgE dépendante Classification selon l’EAACI (2004) Anaphylaxie Anaphylaxie allergique Anaphylaxie non allergique Anaphylaxie IgE dépendante Anaphylaxie non IgE dépendante Allergie Allergie IgE dépendante Allergie non dépendante

Augmentation de la perméabilité vasculaire Collapsus circulatoire Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Anaphylaxie systémique Médicaments Sérums Venin d’insectes Cacahuètes Fruits de mer… Intraveineuse (soit directement, soit après absorbsion orale et passage dans le sang) Œdème Augmentation de la perméabilité vasculaire Occlusion trachéale Collapsus circulatoire Mort

Abeille Frelon Guèpe

Anaphylaxie localisée Rhinite allergique

Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczema Poussière Latex peau Eruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vascualire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Anaphylaxie localisée Rhinite allergique Asthme

Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczema Poussière Latex peau Eruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vasculaire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Anaphylaxie localisée Rhinite allergique Asthme Allergies alimentaires

Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczema Poussière Latex peau Eruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vascualire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Anaphylaxie localisée Rhinite allergique Asthme Allergies alimentaires Dermatite atopique Eczema

Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczema Poussière Latex peau Eruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vasculaire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Dermatite atopique chez 3% à 15% des personnels de santé

Réactions allergiques dépendantes des IgE Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczema Poussière Latex peau Eruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vasculaire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Urticaire associé avec une allergie à l’ampicilline

Deux phases successives: Phase de sensibilisation induite par un premier contact avec l’allergène: Réponse immunitaire T dépendante production d’IgE fixation des IgE produites sur les récepteurs de haute affinité pour les IgE ,appelés RFcεI, sur les mastocytes (et autres types cellulaires) Phase effectrice au 2nd contact avec l’allergène •Précoce: dès les 1ères minutes; résulte de la fixation des épitopes de l’allergènes sur les IgE. •Tardive: ds les heures suivantes; résulte de l’afflux de cellules et médiateurs de l’inflammation.

Allergie IgE dépendante C. M.Hawrylowicz 2005

Allergie Déséquilibre de la balance Th1 et Th2 en pathologie IL-4 IL-5 IFN-γ TNF-α STAT4 T-bet STAT6 GATA-3

Cytokines Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux IL-5 synthèse d’IgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

IL-4 et IgE

IFN-g et IgE

Amplification par l’IL-4 L’IL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour l’IL-4, la présence d’IL-4 lors de leur activation initiale les oriente vers une différenciation Th2

Kimishige and Teruko Ishizaka

IgE

IgE faible concentration dans le sérum (beaucoup plus faible que les autres classes), même chez les atopiques concentration exprimée en UI/l et non g/l Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs

Deux types de récepteurs pour les IgE Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles Mastocytes et basophiles

Les cellules FceRI+ sont les acteurs de l’atopie : mastocytes et basophiles

Catégories de produits Molécules libérées par les mastocytes lors de leur activation Catégories de produits Exemples Effets biologiques Enzymes Tryptase,chymase, cathepsine G, carboxypeptidase Remodèle la matrice du tissu conjonctif Médiateurs toxiques Histamine, héparine Toxique pour les parasites Augmente la perméabilité vasculaire Induit la contraction des muscles lisses Cytokines IL-4, IL-13 IL-4 IL-4, IL-5, GM-CSF IL-6 TNF-a (une partie est stockée dans des granules préformées) Stimule et amplifie la réponse cellulaire TH2 Augmente la production d’IgE par les cellules B Induit le recrutement des éosinophiles et leur activation Fièvre, production des protéines de la phase aigüe de l’inflammation Induit l’inflammation, stimule la production des cytokines par de nombreux types cellulaires, active l’épithélium

Catégories de produits Molécules libérées par les mastocytes lors de leur activation Catégories de produits Exemples Effets biologiques Chimiokine CCL3 (MIP-1a) Attire les monocytes; les macrophages et les neutrophiles Médiateurs lipidiques Leucotriènes C4, D4, E4 Facteur activant les plaquettes Induit la contraction des muscles lisses Augmente la perméabilité vasculaire Stimule la sécrétion du mucus Attire les leucocytes Augmente la production des médiateurs lipidiques Active les neutrophiles, les éosinophiles et les plaquettes D’après: Immunobiology C.A. JANEWAY, P. TRAVERS, M. WALPORT, M. SHLOMCHIK: Garland, 2005 (6ème Edition)

Histamine

Histamine Constituant majeur des granules Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

Glutathion-S-Transférase) Les leucotriènes « leucocytes triènes » la voie de la 5-Lipoxygénase ACIDE ARACHIDONIQUE COOH Phospholipides Phospholipase A2 5-Lipoxygénase Corey et Samuelsson: Prix Nobel 1983, caractérisation chimique complète OOH COOH 5-HpETE 5-Lipoxygénase COOH Glutathion-S-Transférase) LTA4 O OH COOH LTC4 LTA4 Hydrolase S CH 2 C H H2O Les leucotriènes « leucocytes triènes » Activité biologique connue depuis les années 40 sous le nom de SRS-A ou slow-reacting substance of anaphylaxis. Le LTA4 est le précurseur de deux types de LTs, le LTB4 et les cystéinyl-leucotriènes. Les leucotriènes sont des acides gras biologiquement actifs et leurs rôle dans l’asthme et dans les réactions allergiques est soupçonné et décrit depuis presque 20 ans. Les leucotriènes cystéinés (LTC4, LTD4, LTE4) sont synthétisés à partir de cellules clés telles que les mastocytes, les macrophages et les éosinophiles. Ils entrent en interaction avec au moins 2 types distincts de récepteurs membranaires, de haute affinité, dénommés cysLT1 et cysLT2. Les récepteurs cysLT1 sont impliqués dans la plupart des effets biologiques des leucotriènes qui intéressent le poumon (constriction bronchique, oedème, hypersecrétion de mucus, recrutement d’éosinophiles). 5 11 CHCONHCH COOH 2 NHCOCH CH CHCOOH 2 2 LTB4 NH HO 2 OH COOH …LTD4, LTE4

Activités biologiques des leucotriènes OH C5H11 S CH2 COOH CHCONHCH2 NHCOCH2 CHCOOH NH2 OH COOH HO LEUCOTRIÈNE B4 (LTB4) LEUCOTRIÈNE C4 (LTC4) Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire Activation & Chimiotaxisme des phagocytes Augmente la perméabilité vasculaire

Cellules impliquées dans la synthèse des leucotriènes Cellules exprimant la 5-lipoxygénase : Neutrophiles LTB4 Eosinophiles LTC4 Basophiles LTC4 Monocytes LTB4 + LTC4 Macrophages alvéolaires LTB4 Mastocytes LTB4 + LTC4

Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4. Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4. Expression : voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5). Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD4 et LTE4. Expression : présent sur les vaisseaux Cys-LT3

Leucotriènes et muqueuse bronchique PHASE IMMEDIATE PHASE RETARDEE Réponse inflammatoire Vasodilatation augmentation de la perméabilité vasculaire œdème sécrétion mucus désorganisation des battements ciliaires Dysrégulation locale du système nerveux non adrénergiques et non cholinergique HRB non spécifique Cys-LT Bronchoconstriction soutenue et puissante Région distale 1000 fois sup que l’histamine chimiotactisme PNE,PNN,CD : profil Th2

Catégories de produits Enzymes et protéines toxiques présentes dans les granules des éosinophiles et sécrétées Catégories de produits Exemples Effets biologiques Enzymes Peroxydase de l’éosinophile Collogénase de l’éosinophile Toxique pour ses cibles par des réactions d’halogénation Remodèle la matrice du tissu conjonctif Protéine toxique Protéine basique majeure Protéine cationique de l’éosinophile Neurotoxine provenant des éosinophiles Toxique pour les parasites et les cellules de mammifères Toxique pour les parasites Neurotoxique D’après: Immunobiology C.A. JANEWAY, P. TRAVERS, M. WALPORT, M. SHLOMCHIK: Garland, 2005 (6ème Edition)

Catégories de produits Médiateurs inflammatoires sécrétés par les éosinophiles Catégories de produits Exemples Effets biologiques Cytokines IL-3, IL-5, GM-CSF Augmente la production des éosinophiles par la moelle osseuse Induit l’activation des éosinophiles Chimiokines IL-8 Induit l’afflux des leucocytes Médiateur lipidique Leucotriènes C4,D4,E4 Facteur activant les plaquettes Induit la contraction des muscles lisses Augmente la perméabilité vasculaire Induit la sécrétion du mucus Attire les leucocytes Amplifie la production de médiateurs lipidiques Active les neutrophiles, les éosinophiles et les plaquettes D’après: Immunobiology C.A. JANEWAY, P. TRAVERS, M. WALPORT, M. SHLOMCHIK: Garland, 2005 (6ème Edition)

Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes d’hypersensibilité immédiate?

Maladies allergiques  maladies complexes Désordres multifactoriels ou traits influencés par de multiples gènes interagissant avec des facteurs environnementaux

Hygiene Hypothesis: Immunologic Framework Microbes Environmental Exposures Allergens TH1 TH2 IL-2, IL-12, -IFN IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 Strachan. BMJ 1989; 299:1259 Shirakawa. Science 1997; 275:77 Reidler. Clin Exp Allergy 2000; 2:194 Gereda. Lancet 2000; 355:1680 Braun-Fahrlander. NEJM 2002; 347:869 No Asthma Asthma

Système immunitaire chez le nouveau-né et le jeune enfant Plusieurs infections Réponse Immune Th1 Th2 Th2 Age Équilibre Th1/Th2 à ~2ans Naissance: prédominance du profil Th2

Défaut de maturation de la capacité Th1 Peu d’infections – hygiène, famille peu nombreuse etc. Réponse Immune Th1 Th2 Age Déséquilibre Th1/Th2 Prédominance Th2 ~2ans Établissement de réponses de type Th2 aux antigènes de l’environnement (allergènes) après une longue période.

Vie à la ferme et conséquence sur l’asthme et l’allergie dans l’enfance: Un modèle de travail sur l’immunobiologie de l’exposition à la ferme Contact avec de multiples animaux de ferme Age scolaire Consommation de lait de ferme Risque d’asthme et de rhinite Cellules Treg INF-γ Exposition aux microbes TLR2,TLR4, CD14 Réponse anticorps dépendante deTh2 Immunité antivirale D’après E.K.Mutius et D.Vertelli, Nature Review Immunology, 2010

Limites de l’hypothèse hygiéniste Bach J-F.NEJM;2002, 347:911-920

Allergie STAT6 GATA-3 Autoimmunité STAT4 T-bet Tolérance immune Fox-P3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-13 IL-25 IL-10 / TGFβ IFN-γ TNF-α,β TReg Th1 Th2 Allergie STAT6 GATA-3 Autoimmunité STAT4 T-bet Tolérance immune Fox-P3

Lymphocytes T reg

Lymphocytes T reg Les 4 principales voies du contrôle de la réponse spécifique aux allergènes par les cellules T reg Akdis et col 2006

Th2 Treg Th1 Normal Atopie Allergie Exacerbation Variation de la représentation respective des trois types d’activation T: de l’état normal à l’atopie, de l’atopie à l’allergie et de l’allergie aux exacerbations Treg Th2 Th1 Normal Atopie Allergie Exacerbation Magnan 2006

Magnan 2007

A- Missing immune déviation The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? A- Missing immune déviation P=0,02 Pc=0,04 SERGIO ROMAGNANI Immunology 2004

B- Reduction of immune suppression The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? B- Reduction of immune suppression SERGIO ROMAGNANI Immunology 2004