Les herpesvirus humain : Herpesviridae En allant de l’infiniment petit à l’infiniment grand le chapitre va nous permettre d’étudier: - Les virus - La cellule infectée - L’homme infecté

Liste limitée pendant longtemps à Puis entre 86 et 92 sont découverts La famille des Herpesviridae comprend plus de 100 représentants infectant de nombreuses espèces vivantes Les Herpesviridae infectant l’homme: Liste limitée pendant longtemps à Virus Herpes Simplex ou HSV-1 et HSV-2 Virus de la Varicelle et du Zona ou VZV Cytomégalovirus ou CMV Virus d’Epstein-Barr ou EBV Puis entre 86 et 92 sont découverts Herpesvirus humain de type 6 ou HHV-6 Herpesvirus humain de type 7 ou HHV-7 Herpesvirus humain de type 8 associé au sarcome de Kaposi ou HHV-8 Virus présent chez les vertébrés et les invertébrés Qui ont une structure identique au moins sur les 4 principaux éléments que l’on verra dans 2 diapo HHV6 : exanthème subit chez l’enfant, patho opportuniste chez l’immunodep HHV7 : est une énigme…..il donne la meme chose que HHV6 probablement HHV8 : kaposi, castelman; et lymphome des séreuses (proche de EBV)

Structure de la particule virale Enveloppe + glycoprotéines virales Tégument de structure fibrillaire Capside icosaédrique (100 nm) Nucléoïde central = ADN bicaténaire linéaire enroulé autour de protéines - enveloppe HSV au moins 11 GP et plusieurs prot.non glycosylée -Tégument ou matrice -Nucléoide ou core Adn taille variable de 125 kbp (vzv) à 230 kbp (cmv) et codant pour 70 à 200 prot avec 40 gènes homologues - transmission par contact oraux ou sexuels sauf vzv à transmission aerienne (donne des épidémies dans les collectivités) 150 à 200 nm Virus enveloppé: virus fragile et sensible aux agents physico-chimiques => transmission par contact étroit

Cycle réplicatif des Herpesviridae humains (au niveau cellulaire) Le cycle productif et lytique est complexe à différents niveaux: Lors de la transcription et de la traduction qui ont lieu de manière séquentielle, avec une régulation très fine des différentes étapes Lors de la migration cytoplasmique des particules virales, car il existe 2 modèles Production virale ou latence Le cycle de l’infection latente: S’interrompt avec accumulation de certaines protéines

Pénétration dans le noyau Liaison au récepteur et fusion Libération de la nucléocapside Pénétration dans le noyau Transcription Traduction en 3 phases successives Réplication par des enzymes viraux protéines très précoces protéines précoces protéines tardives Le génome code pour 50 protéines L’ADN viral riche en G+C => sa réplication se fait par des enzymes viraux comme une thymidine kinase et une ADN polymérase

Migration des protéines structurales et assemblage Encapsidation La sortie des herpesvirus après le bourgeonnement à partir du feuillet interne de la membrane nucléaire fait appel à 2 modèles: Modèle de désenveloppement- réenveloppement (dans le Golgi) Sortie du virus par la voie de l’exocytose Transcription Réplication Traduction Migration des protéines structurales et assemblage Encapsidation ADN néosynthétisés Bourgeonnement Réticulum endoplasmique Vacuoles lysosomales Appareil de Golgi Le cycle est lytique en moins de 10h Lyse cellulaire

Lors d’une infection latente Liaison au récepteur et fusion Libération de la nucléocapside et des protéines du tégument dans le cytoplasme Migration de la nucléocapside vers le noyau et libération de l’ADN Lors d’une infection latente Il n’y a pas de réplication de l’ADN viral Et soit on observe une production de quelques protéines précoces et très précoces Soit on n’observe que des transcrits viraux particuliers = ARN antisens Circularisation de l’ADN Synthèse d’ARN antisens: LAT Traduction de ces protéines Transcription de certaines protéines très précoces et précoces Accumulation de ces protéines dans le cytoplasme

Production virale et latence au niveau d’un patient Réponse Immunitaire Primo-infection = production virale intense Après la primo-infection le virus se maintient dans la population La latence: ADN viral sous forme d’épisome L’infection échappe aux antiviraux Primo-infection Infection latente Réactivation Multiplication virale: +++ pas de mutation 0 + Expression clinique: +++ 0 +

Exemple de latence et physiopathologie Primo-infection HSV Réactivation HSV Infection latente dans le corps cellulaire des neurones sensitifs ADN viral sous forme d’épisome Réservoir = les personnes infectées abritent le virus dans les ganglions sensitifs Excrétion par intermittence au niveau oral ou génital Transmission par contacts interpersonnels rapprochés

Classification des herpesviridae humains Sous famille a herpesvirinae  herpesvirinae  herpesvirinae Représentant HSV-1 HSV-2 VZV CMV HHV-6 HHV-7 EBV HHV-8 Humain Site de ganglions sensitifs monocytes lymphocytes B Latence cellules endothéliales vasculaires et glandes salivaires et progéniteurs médulaires Au total: Ces herpesvirus humains ont des caractéristiques communes et des caractéristiques propres à chacune des espèces virales

Épidémiologie Vers l’age de 15 ans HSV-1 HSV-2 VZV EBV CMV HHV-6 HHV-7 HHV-8 La prévalence des AC HSV-1 est inversement proportionnelle au niveau socio-économique

Virus enveloppé + réservoir humain + production intermittente Épidémiologie Virus enveloppé + réservoir humain + production intermittente Transmission par contact direct: Contact cutané ou muqueux ou maternage (HSV CMV) Rapports sexuels et accouchement (HSV, CMV, HHV-8) Transmission in utero Transfusion ou greffe d’organe Primo-infection apparente ou inapparente Les sujets sont excréteurs de virus de façon intermittente

Protéines de structure Protéines du tégument - - + ARNm des gènes a très précoces Protéines très précoces + ARNm des gènes  précoces ARNm des gènes  tardifs Protéines nécessaires à la réplication de l’ADN viral Protéines précoces réplication du génome + - + Protéines tardives: Protéines de structure Un arrêt de cycle après la phase précoce correspond à la latence

Exemple de latence: HSV Lors de la primo-infection: Le virus se réplique au niveau de la porte d’entrée dans les cellules épithéliales Le virus atteint les terminaisons nerveuses sensitives Les capsides migrent par voie neuronale centripète vers le ganglion de Gasser Puis certaines cellules restent infectées Infection latente dans le corps cellulaire des neurones sensitifs ADN viral sous forme d’épisome capacité de ces virus a se maintenir indéfiniment dans l’organisme infecté = ce virus persiste à vie dans l’organisme=> une infection « dormante » s’établit L’éradication de l’infection latente est impossible Comportement original: capacité de ces virus à se maintenir indéfiniment dans l’organisme infecté

Exemple de latence: HSV suite Sous l’influence de différents facteurs déclenchants: Stimulus, grossesse, immunodépression Réactivation de la réplication virale au niveau du ganglion de Gasser et migration vers le site périphérique de la primo-infection Et de nouveau multiplication et excrétion virale au niveau des muqueuses (avec ou sans lésions) Stimulus: stress, UV, fièvre, facteurs hormonaux… Pouvoir pathogène original: alternance de périodes asymptomatiques et de récurrences