Cytokines M. Alessandra Rosenthal-Allieri – décembre 2011

Les cytokines La réponse immunitaire est la résultante d’interactions complexes entre plusieurs types cellulaires qui communiquent entre eux par : - molécules de surface - médiateurs solubles : cytokines et chimiokines Noms différents : - interleukines : entre les leukocytes - lymphokines : issues des lymphocytes - monokines : issues des monocytes Cytokines Domaines d’activité : - action sur le système immunitaire - action sur l’hématopoïèse - action sur la réponse inflammatoire

Les cytokines : domaines d’activité

Les cytokines : caractéristiques Glycoprotéines de PM > 10 000 D Synthétisées de novo en réponse à une activation spécifique (Ag) ou non spécifique (mitogènes) Leur production ne s’accompagne pas nécessairement d’une réponse proliférative des cellules : elle nécessite la synthèse d’ARN mais pas celle d’ADN La production d’une cytokine donnée peut être modulée de façon positive et négative par des nombreux facteurs et par d’autres cytokines : réseau des cytokines Double ubiquité au niveau de : la cellule productrice : un même facteur peut être produit par différents types cellulaires et une cellule donnée produit plusieurs cytokines différentes de la cellule cible : un même facteur est responsable d’activités biologiques variées sur des cellules différentes : pléiotropie et une activité biologique donnée peut résulter de l’effet de molécules différentes : redondance

Réseau des cytokines

COMPARAISONS ENTRE CYTOKINES ET HORMONES ___________________________________________________________________________________________________ Sources Cibles Activité Mode d’action Hormones sécrétées principalement spécificité vis à vis d’une essentiellement endocrine par un seul type de cellule cellule cible principale unique spécialisée et localisée Cytokines produites par plusieurs cellules hématopoïétiques large spectre autocrine types cellulaires et nombreuses autres et redondance juxtacrine paracrine endocrine

Les récepteurs des cytokines Les cytokines agissent sur leurs cellules-cibles par un mécanisme analogue à celui des hormones peptidiques : - Fixation sur un récepteur membranaire - Mise en action de seconds messagers intracellulaires - Induction d’une séquence d’évènements biochimiques aboutissant à l’effet spécifique de la cytokine Un grand nombre de récepteurs sont composés de deux ou trois chaînes a, b et g dont l’association forme le récepteur de haute affinité capable de transmettre le signal (ex : récepteur pour l’IL-6) La démonstration de récepteurs composés de plusieurs sous-unités, dont certaines sont communes à plusieurs récepteurs, mous permet de mieux comprendre la redondance des activités biologiques de certaines cytokines

Composition multimérique des récepteurs des cytokines Les cellules expriment le plus souvent un récepteur de faible affinité qui ne transmet pas le signal (mis à part les récepteurs des facteur de croissance avec activité tyrosine kinase intrinsèque) La plupart des récepteurs des cytokines sont composés de 2 ou 3 chaînes distinctes a : qui assure la spécificité vis à vis du ligand b et/ou g : qui ne reconnaissent pas la cytokine, mais s’associent pour former le récepteur de haute affinité et transmettre le signal

Redondance structurale et fonctionnelle des récepteurs des cytokines Redondance : une même action biologique peut être due à plusieurs cytokines différentes : partage d’une chaîne commune entre différents récepteurs IL-3 utilisent la même chaîne b qui s’associe à la chaîne a spécifique GM-CSF pour former le récepteur à forte affinité et transmettre le signal IL-5 Gp130 chaîne b du récepteur de l’IL-6, commune à CNTF, LIF, IL-11 IL-2 IL-4 IL-7 chaîne a spécifique et chaîne g commune 1L-9 IL-15 IL-12 p40 IL-23

Récepteurs des cytokines : classification Récepteurs des hématopoïètines (type I) Récepteurs des IFN (type II) Récepteurs du TNF (type III) Récepteurs apparentés à la famille des Ig Récepteurs des chimiokines Autres

Récepteurs des cytokines Type I Type II Type III Type Ig Type CK

Le système immunitaire Immunité naturelle : - défense contre les pathogènes Immunité adaptative : - spécificité antigénique - mémoire différenciation Ag-spécifique de lymphocytes en cellules effectrices Th1 et Th2 avec un pattern de production cytokinique différente, orientées par les cytokines produites par les cellules de l’immunité innée, activées par les pathogènes

Mosmann et Coffman (1987) Th1 -activation macrophagique et immunité médiée par les cellules -hypersensibilité retardée -production d’IFNg (activation macrophages) →→ clearance de pathogènes intracellulaires Th2 -activation cellules B (commutation de classe) et réponse humorale -hypersensibilité immédiate -production d’IL-4 et IL-5 et IL-13: switch pour IgG1 et IgE et recrutement éosinophiles Chaque type de cellules CD4+ potentialise son développement en inhibant celui de l’autre, par la sécrétion de cytokines Rares dans le répertoire T normal, nécessitent la différentiation déclenchée par l’Ag et l’expansion clonale de cellules « naïves » Th1 : IFNg Th2 : IL-4