Puberté normale ou pathologique ? Dr Marc Fillion, MD, FRCPC Endocrinologue-Pédiatre CHUL Cours niveau externat-pédiatrie

Objectifs du cours Connaître la physiologie de la puberté Connaître les principaux changements physiologiques accompagnant la puberté Différencier la puberté normale des variantes physiologiques Puberté précoce Retard pubertaire Faire un diagnostic différentiel des causes de retard pubertaire et de puberté précoce

Quiz… #1. Quel est le 1er signe de développement pubertaire chez la fille? A. Pubarche B. Pic de croissance C. Thélarche D. Ménarche E. Pilosité axillaire

Quiz… #2.Quel est le 1er signe de développement pubertaire chez le garçon ? A. ↑ Volume pénis B. ↑ Volume testiculaire C. Pic de croissance D. Changement de la voix E. Pilosité pubienne

Quiz… #3. Quelle est la cause principale de puberté précoce chez la fille ? A. Hamartome hypothalamique B. Tumeur cérébrale C. Idiopathique D. Hypothyroïdie E. Tumeur ovarienne

Quiz… #4. Quelle patiente, parmi les suivantes, présente un retard pubertaire ? A. Aménorrhée primaire à 14 ans B. Absence de thélarche à 12 ans C. Absence de pic de croissance à 14 ans D. Absence de pubarche à 13 ans E. Aucune de ces patientes

Quiz… #5. Quelle association , parmi les suivantes, est FAUSSE ? A. Syndrome de Turner-Courte taille B. Syndrome de Klinefelter-Anosmie C. Syndrome de Kallmann-Gynécomastie D. Syndrome de Turner-Coarctation de l’aorte E. Syndrome de Klinefelter-Infertilité

Quiz… #6. Tous sont des causes de retard pubertaire, sauf un. Lequel ? A. Sx Klinefelter B. Sx McCune-Albright C. Hyperprolactinémie D. Hypothyroïdie E. Sx Cushing

Quiz… #7. Tous les éléments suivants sont caractéristiques d’un retard pubertaire constitutionnel, sauf un. Lequel ? A. Retard de maturation osseuse B. Histoire familiale positive C. Plus fréquent chez le garçon D. Taille finale normale E. Vélocité de croissance anormale

Quiz… #8. Tous les tests suivants sont pertinents dans l’évaluation d’une puberté précoce chez une jeune fille de 6 ans, sauf un. Lequel ? A. Âge osseux B. Échographie pelvienne C. CT-scan cérébral D. Dosage FSH, LH, estradiol E. Bilan thyroïdien

Quiz… #9. Tous sont caractéristiques du syndrome de Turner, sauf un. Lequel ? A. Bicuspidie aortique B. Thyroïdite de Hashimoto C. Reins en fer-à-cheval D. Lymphoedème congénital E. Retard intellectuel

Puberté normale ou physiologique ? En général, elle survient: Chez la ♀ : entre 8 et 13 ans Chez le ♂: entre 9 et 14 ans

Physiologie Quiescence de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique au cours de la période prépubertaire Sensibilité du gonadostat au rétrocontrôle négatif par les stéroïdes sexuels Réamplification de la pulsatilité de GnRH Pulsatilité: caractéristique intrinsèque des neurones à GnRH Baisse de la sensibilité du gonadostat ↑ de l’amplitude et de la fréquence des pics Phénomène d’abord nocturne, ensuite diurne

Hypothalamus Hypophyse GnRH LH FSH #1. ↑ LH nocturne (Amplitude > Fréquence) GnRH Hypophyse LH FSH Testicules Ovaires A. Cellules de Leydig A. Thèque Testostérone Ovulation; corpsjaune B. Cellules de Sertoli B. Granulosa Spermatogénèse; volume testis Folliculogénèse; Estrogène

Physiologie Facteurs impliqués dans le déclenchement de la puberté: GH Facilite le début et le déroulement de la puberté Corrélation entre le stade pubertaire et la maturation osseuse État nutritionnel Masse adipeuse Leptine

Régulation de la puberté… Facteurs génétiques Puberté parents ? Origine ethnique ? Environnement État nutritionnel Obésité Activité neurones GnRH + - -Glutamate -Dopamine -Noradrénaline -Leptine -GABA -NPY

Définitions Thélarche Pubarche Adrénarche Ménarche Début du développement pubertaire des seins Pubarche Début d’apparition des poils pubiens Adrénarche Déclenchement de la sécrétion, par le cortex surrénalien, des hormones androgéniques Ménarche Apparition de la première menstruation

Caractéristiques auxologiques de la puberté La puberté se caractérise par: Une poussée de croissance L’apparition des caractères sexuels secondaires

Puberté chez la fille Âge moyen de début de la puberté: 10,5/11 ans 1. Apparition des bourgeons mammaires (1er signe de puberté) = THÉLARCHE 2. Pilosité pubienne = PUBARCHE 3. Poussée de croissance 4. Pilosité axillaire 5. MÉNARCHE En moyenne 12,7 ans (+/- 2,5 ans) En moyenne 2 ans post-thélarche

Tanner: échelle M M1: Prépubertaire; papille élevée M2: Bourgeons mammaires M3: Élargissement et saillie de l’aréole M4: Projection en avant de l’aréole et du mamelon M5: Aréole pigmentée et seul le mamelon fait saillie

Tanner: échelle P P1: Prépubertaire P2: Pilosité pubienne débutante le long des grandes lèvres P3: Pilosité plus dense, foncée, frisée Dépasse la symphyse pubienne P4: Pilosité adulte, répartition incomplète P5: Répartition adulte, sur les cuisses

Puberté chez le garçon Âge moyen de début de la puberté: 11,5-12 ans 1. Augmentation du volume testiculaire (1er signe de puberté) 2. Augmentation taille du pénis 3. Pilosité pubienne 4. Poussée de croissance 5. Pilosité axillaire

Stades pubertaires selon Orchidomètre de Prader Marshall et Tanner: Échelle G Stade prépubertaire

Croissance et puberté: chronologie ♀ Filles Stade M2-M3 8.3-11.5 cm/an En moyenne vers 12 ans Garçons Stade G3-G4 9.5-13.5 cm/an En moyenne vers 14 ans ♂

Puberté : quelques variantes Puberté pathologique Puberté précoce Retard pubertaire Variantes physiologiques Thélarche précoce Pubarche précoce

Thélarche précoce isolée Situation fréquente chez la jeune fille Développement mammaire avant 8 ans Surtout fréquent entre 18-24 mois Développement mammaire sans AUCUN autre signe de puberté Peut être unilatérale ou bilatérale, symétrique ou asymétrique Mécanisme +/- connu

Thélarche précoce Caractéristiques cliniques Pas d’accélération de la croissance Pas de maturation osseuse Muqueuse vaginale non oestrogénisée Couleur non violacée Mamelons non stimulés; non pigmentés Stade Tanner < 3 Aucun autre signe de puberté

Thélarche précoce isolée Suivi clinique important S’assurer que pas de progression vers une vraie puberté < 20 % évolueront vers une vraie puberté Pas d’investigation nécessaire Résolution spontanée avant 3 ans

Adrénarche précoce Variante de la normale Production d’androgènes surrénaliens plus précoce < 8 ans Survient en général entre 6-8 ans Plus fréquent chez la jeune fille Mécanisme inconnu ↑ Activité 17,20 lyase surrénalienne ? DHEA-s > Androsténedione > Testostérone

Adrénarche précoce Caractéristiques cliniques Pas d’accélération franche de la croissance Pas de maturation osseuse significative Pas de signes de virilisation Hirsutisme, acné, clitoromégalie Pas de progression vers une vraie puberté précoce

Pubertés pathologiques Puberté précoce Retard pubertaire

Puberté précoce Chez la ♀: Chez le ♂: Apparition des bourgeons mammaires avant l’âge de 8 ans Définition en changement ??? < 7 ans chez Caucasiennes < 6 ans chez Noires Chez le ♂: Augmentation du volume testiculaire avant l’âge de 9 ans

Puberté précoce Définitions actuelles Fille: Garçon Apparition des bourgeons mammaires avant l’âge de 8 ans Garçon ↑ volume testiculaire avant l’âge de 9 ans ET s’accompagne de : Accélération de la vitesse de croissance Progression de la maturation osseuse

PP: diagnostic différentiel Centrale Périphérique Activation axe HHG GnRH-dépendant Ø Activation axe HHG GnRH-indépendant

Puberté précoce centrale FILLE GARÇON IDIOPATHIQUE > 80 % cas CAUSE ORGANIQUE > 50% cas

Cas clinique Jeune fille de 410/12 ans Origine Marocaine Référée pour puberté précoce Début de la puberté noté x 6 mois Stade M3-P3 Accélération de la croissance depuis Taille actuelle : 112 cm (90ep) Taille à l`âge de 4 ans : 104 cm (75ep)

Diagnostic : puberté précoce idiopathique (PPC)

Étiologies PPC Idiopathique (> 80 % chez fille, < 50 % chez garçon) Tumeurs SNC Hamartome, astrocytome, adénome, gliome, dysgerminome Malformations ou anomalies cérébrales Infections SNC Post-méningite, encéphalite Trauma crânien Iatrogénique (radiothérapie) Malformations SNC Hydrocéphalie, kystes arachnoïdien, Sx selle turcique vide Neurofibromatose

Étiologies PPP Hyperplasie congénitale des surrénales Tumeurs sécrétantes (androgènes, oestrogènes) Tumeurs surrénaliennes, ovariennes Tumeurs granulosa, thèque, leydig Tumeurs produisant hCG Choriocarcinome, dysgerminome, hépatoblastome, gonadoblastome Exposition exogène androgènes + oestrogènes Kystes ovariens Testotoxicose familiale Hypothyroïdie Syndrome de McCune-Albright Tâches café-au-lait, dysplasie fibro-osseuse, puberté précoce

Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Transmission autosomale récessive Cause #1 insuffisance surrénalienne primaire génétique Forme la + fréquente= déficit 21-hydroxylase > 90 % des cas d’HCS Déficit 21-hydroxylase Déficit enzymatique situé sur la voie de synthèse du cortisol + aldostérone Accumulation en amont des métabolites androgéniques Augmentation ACTH ⇒ Hyperplasie surrénalienne ACTH ⇑ ↓Cortisol ↑ ACTH ↑ Rénine (↓ Aldo) ↑ Androgènes ↑17OH-progestérone 21-hydroxylase ⇓ Cortisol + Aldostérone

Déficit 21-hydroxylase (HCS) Forme classique sévère (1/16.000) Présentation néonatale 75% perte de sel (salt-wasting) Déficit minéralocorticoïdes 25 % sans perte de sel - Forme virilisante, ambiguïté sexuelle Forme non classique 0.2 % population (1-2% chez Juifs Europe Est) Déficit moins sévère, bloc partiel Présentation post-natale Accélération de la croissance Pseudopuberté précoce Diagnostic Dosage ↑ 17OH-progestérone (test le + important) Dosage ↑ Androgènes DHEAs, androsténedione,testostérone

HCS non classique Déficit 21-hydroxylase Dx= 51/2 ans Accélération de la croissance Maturation osseuse «pseudo-puberté» précoce

Éléments diagnostiques ↑ Vitesse de croissance Maturation osseuse : âge osseux avancé Bilan sanguin: LH, FSH Estradiol Androgènes (testostérone, DHEAs, androsténedione, 17OH-progestérone) TSH, T4 libre Échographie pelvienne (♀) Stimulation utérus (ligne endométriale), corps > col # Follicules ovariens

Éléments diagnostiques Test LHRH (GnRH) Δ LH > Δ FSH Si pas de réponse Réponse prépubère Puberté précoce périphérique (PPP) GnRH-indépendant IRM hypothalamo-hypophysaire Si puberté précoce centrale R/O tumeur ou lésion PPC

Traitement PPC Agoniste LnRH Buts du traitement Lupron-dépôt Intra-musculaire q 28 jours Effets secondaires Menstruations après 1ère ou 2e injection Abcès stériles Céphalées, bouffées de chaleur Buts du traitement Empêcher la progression de la puberté Augmenter taille finale adulte Motifs psychologiques Éviter menstruations trop tôt

Retard pubertaire: définitions 2,5% des adolescents en santé Absence de développement des caractères sexuels secondaires: Après 13 ans chez la fille Après 14 ans chez le garçon Aménorrhée primaire Ø Ménarche à 16 ans avec traits sexuels 2nd Ø Ménarche à 14 ans sans traits sexuels 2nd Ø Ménarche +5 ans post-thélarche

Retard pubertaire constitutionnel Cause la + fréquente de retard pubertaire Ratio Gars/Fille 8:1 Motif de consultation fréquent chez ♂ Histoire familiale de puberté retardée Impact psychologique parfois important Pression des pairs, sports d’équipe

Retard pubertaire constitutionnel Examen physique normal Vélocité de croissance normale Stades Tanner 1-2 Chez ♂ : testis < 4 cc Bilan sanguin normal Age osseux retardé Pronostic excellent Taille adulte normale Traitement chez ♂ : énanthate de testostérone

Retard pubertaire : ddx 2 grandes classes HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE HYPODONADISME HYPERGONADOTROPE FSH-LH FSH-LH

Hypogonadisme hypogonadotrope (ddx) Retard pubertaire constitutionnel Endocrinopathies Déficit GH Hypothyroïdie Sx Cushing Hyperprolactinémie Maladies chroniques Crohn, FKP… Troubles alimentaires Anorexie nerveuse CNS Tumeurs Craniopharyngiome Radiothérapie Infiltration Histiocytose Infection/trauma Causes génétiques Sx Kallmann HESX-1, PROP-1… Idiopathique

Hypogonadisme hypergonadotrope Dysgénésie gonadique Filles : Sx TURNER 45,X Gars : Sx Klinefelter 47,XXY Irradiation gonades Chimiothérapie Cyclophosphamide Filles Oophorite auto-immune Sx polyglandulaire auto-immun (AIRE) Galactosémie Mutation FMR1 Gars Anorchidie congénitale Orchite (oreillons) Cryptorchidie Torsion testiculaire

Quel est le diagnostic? Jeune fille de 14 ans Absence de début de puberté Courte taille (<<3e p) Otites répétées en bas âge Examen clinique Oreilles bassement implantées Ptérygium colli (cou palmé) Ligne cheveux basse implantée Palais ogival Cubitus valgus Oreilles basculées Mamelons écartés Dysplasie ongles Multiples nevi cutanés

Syndrome de Turner Caryotype Incidence 1/2500 Lymphoedème congénital Le + fréquent 45,X Mosaïque 46XX,45X Autres 45X/46XY Incidence 1/2500 Lymphoedème congénital Retard statural Développement pubertaire incomplet Aménorrhée primaire Développement psychomoteur normal

1/2500 F Oreilles implantées bas Palais ogival Lymphoedème congénital Mamelons écartés Cardiopathies (Coarctation aorte, bicuspidie Ao) Malformations rénales (Reins fer à cheval) Dysgénésie gonadique Anomalies osseuses (scoliose, genu varum, métacarpes courts) Caryotype: 45X 1/2500 F

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↑ FSH et LH ad 2-3 ans puis à partir de 10-11 ans Diagnostic: Caryotype ↑ FSH et LH ad 2-3 ans puis à partir de 10-11 ans Échographie rénale, cardiaque, pelvienne TSH, T4 libre, anticorps anti-microsomiaux Risque + élevé de thyroïdite de Hashimoto Bilan hépatique (AST-ALT): risque d’hépatite auto-immune Suivi audiologie (risque de surdité) Traitement: Hormone de croissance (GH) Gain de 6-8 cm a/n taille finale (Étude Canadienne) Induction pubertaire: thérapie estrogénique à 12-13 ans

Sx Klinefelter Caryotype: 47 XXY Incidence 1/500 à 1/1000 Puberté spontanée, mais non progressive Dysgénésie des tubules séminifères ↑ Envergure > grande taille (eunuchoïde) Rapport SS/SI < 0.9 Testicules petits et fermes Gynécomastie Risque + élevé de cancer du sein Intelligence limite, troubles du comportement Rx: testostérone (induction pubertaire PRN)

Retard pubertaire: évaluation clinique Histoire Âge pubertaire des parents? RETARD CONSTITUTIONNEL Galactorrhée? PROLACTINOME Anosmie, hyposmie? Sx KALLMANN Symptômes d’hypothyroïdie? Exercice excessif? ANOREXIE NERVEUSE Troubles apprentissage Sx KLINEFELTER RDS complète R/O Mx CHRONIQUE

Retard pubertaire : évaluation paraclinique FSC, VS BUN, Créatinine Prolactine TSH, T4L FSH, LH Testostérone ou estradiol Caryotype au besoin Âge osseux Échographie pelvienne (♀) IRM hypophyse Bulbes olfactifs ? Tumeurs ? Infiltration ?

Cas clinique # 1 RC: garçon, 14 ans 3/12, retard pubertaire PN 2490 g, jumeau # 1 Mère 164 cm, ménarche 16 ans; père 177 cm Toujours le plus petit de sa classe, croissance légèrement ralentie cette année Bon état général, bien proportionné, petit et plutôt frêle; tanner A1P1G2, testicules 5 ml AO: 11 ans 3/12 Diagnostic?

Cas clinique # 2 RC: Fille de 13 ans, petite taille, puberté non amorcée PN 3020g, otites fréquentes Mére 160 cm, ménarche 12 ans1/2, père 178 cm Croissance staturale 3ème percentile, pondérale 10ème, ↑ au 20ème depuis 1 an EP: BEG, oreilles mal ourlées, cheveux implantés bas, aspect trapu, nombreux naevi, 4ème métacarpien court, Tanner A1P1M1 AO: 10 ans Diagnostic?

Cas clinique # 3 RC: fille de 6 ans 1/12, odeur corporelle PN 3600 gr Mère 155 cm, ménarche 12 ans; père 175 cm rasage 14 ans HMA: poils pubiens x 1an, bourgeons mammaires x 6 mois, grandit à vue d’oeil, pas de céphalées, pas de troubles visuels EP: BEG, accélération VC, aspect euthyroïdien, odeur corporelle Tanner A1P3M2 Diagnostic?

Cas clinique # 4 RC: gynécomastie, garçon de 15 ans 3/12 Trouble scolaire Mére 160 cm ménarche 12 ans; père 180 cm Rx: Nil; habitudes: Φ drogues, Φ ROH Apparition de seins depuis 1 an Puberté ralentie, pilosité depuis 4 ans BEG, toujours grand, SS/SI: 0,8 Tanner; A1P2G3 testicules 8 ml AO: 14 ans 3/12, FSH:45, LH 8, Testo:4,0, DHAS:6,0, estradiol indétectable Diagnostic?

Quelques messages… Retard pubertaire constitutionnel = très fréquent chez le garçon Puberté précoce centrale: R/O tumeur cérébrale Puberté précoce centrale Souvent idiopathique chez la fille Rarement idiopathique chez le garçon Adrénarche précoce ≠ puberté précoce

MERCI !!!