RITUXIMAB RITUXIMAB et Pathologies Auto immunes Christelle Gibert- Valence novembre 2006

Une biothérapie d’avenir -Rôle clé des Lymphocytes B dans les maladies auto-immunes : rôle de CPA : - présentateurs d’autoAg et - capable d’activer des LT autoréactifs

Une biothérapie d’avenir CD20: bonne cible thérapeutique MARQUEUR SPECIFIQUE DES LYMPHOCYTES B : exprimé en grande quantité à la surface des LYMPHOCYTES PRE B ET LB MATURES non exprimé sur les cellules souches ni sur les plasmocytes Phosphoprotéine de rôle inconnu (transporteur mb, transduction du signal, canal ionique?), pas de ligand connu

B-cell Expression Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001. Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

Rituximab: molécule Ac monoclonal chimérique spécifique Régions variables d’un Ac murin anti CD20 fusionné avec fragments constants d’une chaine lourde humaine IgG1 + chaine légère Kappa

Mécanismes d’action rituximab La liaison du Rituximab au CD20 entraine la destruction des LB par : Lyse dependant du complement Cytotoxicité dépendant des anticorps Apoptose Mécanismes d’action

Comment expliquer son efficacité dans les maladies auto-immunes? Mal connu car aucun modèle expérimental! Aucun Ac monoclonal anti CD20 murin! Réduction du taux d’Ac ? Ne suffit sûrement pas ! - L’efficacité clinique n’est pas forcément corrélée à la  d’Ac : PR - Les autoAc ne disparaissent pas complètement et parfois pas du tout:  IgM type FR,  IgG type anti CCP, stabilité des anti ADN… = grande diversité de réponse ! Destruction de LB : présentateurs d’Ag et producteurs de cytokines ? Collaboration LB / LT  explication de l’efficacité du Rituximab dans les maladies auto-immunes sans Ac pathogènes ? Modification du répertoire B ? Déplétion profonde des LB périphériques

Indications en Hématologie -Premier Ac monoclonal approuvé par FDA pour traitement du cancer en 1997 Traitement des lymphomes folliculaires stade II-III si chimiorésistance ou à partir de la 2ème rechute après chimio -Traitement des LMNH agressifs diffus à grandes cellules B CD20, en association avec une chimio type CHOP (R-CHOP)

Indications en Hématologie - Traitement en 1° intention des LMNH folliculaires CD20 + stade III-IV en association avec CVP Traitement entretien dans les LMNH folliculaires récidivant ou réfractaires, stade III -IV, ayant répondu à un traitement d’induction type CHOP ou R-CHOP Posologie : 375 mg/m2 de surface corporelle en une perfusion une fois par semaine pendant 4 semaines Prémédication indispensable à chaque perfusion

Indication en Rhumatologie Le MabThera est indiqué, en association avec le Methotrexate, dans le traitement de la PR active modérée à sévère, après échec d’un ou plusieurs anti TNF alpha. Posologie : 1g en une perfusion deux perfusions au total à 15 jours d’intervalle rythme du retraitement en cours d’évaluation Prémédication indispensable à chaque perfusion

Phase IIa Phase IIb DANCER 465 patients MTX + RTX 500mg placebo Conception Phase IIa 161 patients MTX 10 mg/sem RTX 1g RTX+MTX RTX+Cyclo 750 mg Phase IIb DANCER 465 patients MTX + RTX 500mg placebo Phase III REFLEX 520 patients RTX 1g versus Placebo de RTX Étude prémédication ACR 20 À S24 MTX : 38% RTX 1g : 65% RTX+MTX : 73% +cyclo :76% Placebo : 28% RTX 500 : 55% RTX 1g : 54% Placebo : 18% RTX 1g : 51% ACR50 MTX : 13% RTX 1g : 33% RTX+MTX : 43% + cyclo : 41% Placebo : 13% RTX 500 : 33% RTX 1g : 34% Placebo : 5% RTX 1g : 27% ACR70 MTX : 5% RTX 1g : 15% RTX+MTX : 23% + cyclo : 15% RTX 500 : 13% RTX 1g : 20% Placebo : 1% RTX 1g : 12%

RÉPONSE ACR À 6 MOIS Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400

DAS 28 à 6 MOIS placebo RTX 500 mg x 2 RTX 1g x 2 Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400

CRP Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400

Etude REFLEX Evolution radiologique à S56 p=0.0046 2,5 2,31 Placebo (n=184) Rituximab 1000 mg x 2 (n=273) 2,0 p=0.0114 1,5 p=0.0006 Variation moyenne par rapport à l’inclusion 1,32 1 0,99 1,0 0,59 Comments: Significant improvements in radiographic outcomes were seen in rituximab-treated patients at 1 year in the REFLEX study. The mean change in total Sharp–Genant score in patients in the rituximab-treated group was reduced by 57% compared with patients in the placebo plus MTX-treated group. Similarly, the mean change in joint space narrowing and erosion scores were reduced by 59% and 55% in rituximab- and placebo plus MTX-treated patients, respectively. Reference: Keystone E, Emery P, Peterfy CD, Tak PP, Cohen S, Genovese M, et al. Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors (REFLEX study). EULAR 2006 (Abstract OP0016).   Key words: Efficacy: duration of response; Radiological assessment; REFLEX. 0,41 0,5 0,0 score total Sharp–Genant score de pincement score d'érosion *Patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de suivi et extrapolation si necessaire (Keystone et al, Eular 2006)

VACCINATIONS pneumocoque oreillons varicelle tétanos grippe

Anticorps anti chimériques : HACA Placebo RTX 500 mg x 2 1gx2 Positivité à la 24° semaine 0,7% 4,2% 2,7 % Aucun effet indésirable n’est apparu chez les patients avec des HACA+ Même réponse ACR 20 sur 6/10 avec HACA+

Effets indésirables -Tolérance bonne +++ - Intolérance: dans 50% des cas, à la première perfusion  Malaise, fièvre, frissons, céphalées, hypotension Amélioration en ralentissant,voire en arrêtant transitoirement la perfusion, anti-histaminique et antipyrétique++ Sd de lyse tumorale par libération de TNF: dyspnée, O.Quincke, bronchospasme, urticaire: 10%, 1 à 2 h après perf. 2 observations de pneumopathies interstitielles dans Waldenström.

Effets indésirables Protocole : - l’augmentation progressive du débit de perfusion 1° perfusion dure 3 à 4 h, la 2° passe en 2h une prémédication obligatoire avant chaque perfusion SOLUMÉDROL 100 mg PARACETAMOL 1g POLARAMINE 1 cp

1° PERFUSION 2° PERFUSION

EFFETS INDÉSIRABLES LES + FRÉQUENTS > 5% Placebo (n=149) RTX 2 x 1 g (n=192) Ensemble des EI 105 (70%) 164 (85%) Exacerbation de la PR 44(30%) 27 (17%) Céphalées 19 (13%) 21 (11%) Nausées 13 (9%) 19 (10%) Infection des voies RS 9 (6%) 12 (6%) Nasopharyngite 8 (5%) 10 (5%) Arthralgie 5(3%) 11(6%) Diarrhée 6 (3%) Fatigue 8 (4%) Hypertension 4 (3%) vertige 6 (4%)

EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES Placebo (n=149) Rituximab 2 x 1000 mg (n=192) Ensemble des évènements 4 (3%) 13 (7%) Infections 2 (1%) 4 (2%) Pyélonéphrites - Bronchites aigues 1 (<1%) Epiglottite Pneumonie Infections des voies resp. Non infectieux 2 (1) 9 (5%)

Mécanismes de résistance  Liés au rituximab: Ac anti chimériques : rares +++  10% des cas Liés à l’expression de CD20: la densité cellulaire en CD20 varie d’un patient à l’autre, et selon le type de cellules Liés à la fixation de l’Ac sur le CD20: modification de signaux pro et anti apoptotiques, rôle des protéines inhibitrices du Cp dans la régulation de la cytotoxicité…

Autres maladies auto-immunes - GOUGEROT SJOGREN: B.G. Somer et al., American College of Rheumatology ad hoc Committee on Immunologic Testing Improvement in Sjogren's syndrome following therapy with rituximab for marginal zone lymphoma, Arthritis Rheum. 49 (2003) Homme 46 ans, Gougerot, lymphome parotidien  4 perf rituximab 375 mg/m2 rémission complète du lymphome et du Sd sec. FR stable. - MALADIE DE STILL: K Ahmadi-Simab et al. Successful treatment of refractory adult onset Still’s disease with Rituximab. Ann Rheum Dis 2006;65 : 1117-1118 2 patients présentant une maladie de Still réfractaire à l’étanercept et infliximab (MTX, cyclophosphamide per os, Ig,Leflunomide, ciclosporine) efficacité du Rituximab

Rituximab et vascularites - CHURG STRAUSS VV Kaushik et al. Successful use of Rituximab in a patient with recalcitrant Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis, 2006 Aug; 65(8) : 1116-7. -WEGENER: KA Keogh et al.Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis : report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Crit Care Med. 2006 Jan 15; 173(2) : 180-7. 10 patients présentant une vascularite à ANCA anti PR3+ résistant au cyclophosphamide Obtention de l’ arrêt de la corticothérapie à 6 mois, rémission clinique à 3 mois. Retraitement de 5 patients lors de la réascension du taux des ANCA. - CRYOGLOBULINEMIES MIXTES / VHC: D. Sansonno et al., Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20, Blood 101 (2003).

- CRYOGLOBULINEMIE MIXTE : F. Zajaet al., Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia, Blood 101 (2003) -15 patients, cryo mixte liée à HCV -Symptomatiques++ -Résistant à cortisone, AZA, IVIg, anti-viral… 4 perf de rituximab: rémission complète prolongée dans 80% des cas  taux cryo, FR, IgG anti HCV  2 virémie / ARN HCV sans modification histo ni augmentation ASAT / ALAT

Rituximab et lupus M.J. Léandro, J.C. Edwards, G. Cambridge, An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum. 46 (2002) Etude ouverte: 6 LED sévères réfractaires, dont 3 atteintes rénales et 1 SNC  2 perf rituximab 500 mg J1 – J7 + 2 perf cyclophosphamide 750 mg + cortisone Amélioration clinique, score, atteinte rénale 2/3 – taux anti ADN idem. Smith KG et al. Long term comparison of Rituximab treatment for refractory systemic lupu erythematosus and vasculitis : Remission, relapse, and re-treatement . Arth Rheum. 2006 sep; 54(9) : 2970-82. Etude ouverte, prospective. Traitement de 1° intention chez des lupus sévères au vascularite à ANCA Associant RTX et une dose de Cyclophosphamide. 100% de réponse chez les lupiques (même avec atteinte rénale) et 91% chez les vascularites. Mais 60% rechutes qui ont répondu au retraitement.

SAPL: - J.T. Merrill, Rituximab in antiphospholipid syndrome, Curr. Rheumatol. Rep. 5 (2003) - ER Ahn et al. Long term remission from life threatening hypercoagulate state associated with LA following rituximab therapy Am J Hematol 78 (2005): femme 30 ans, rémission à 15 mois - Erdozain JG et al. Sustained response to Rituximab of autoimmune hemolytic anemia associated with antiphospholipid syndrome. Haematologica. 2004 sep ; 89 (9) : ECR 34.

Rituximab et dermatologie -AFFECTIONS CUTANEES BULLEUSES: Dupuy et al., Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD 20 monoclonal antibody), Arch. Dermatol. 140 (2004) Taux stable d’Ac antidesmogléine - DERMATOMYOSITE: Etude ouverte 6 patients  tous ont une amélioration de la force musculaire de 68 à 102% Rituximab in the treatment of dermatomyositis: An open-label pilot study Todd D. Levine Arthritis 2005

Pemphigus: avant / après rituximab

Rituximab et néphrologie -NEPHROPATHIES EXTRAMEMBRANEUSES: G. Remuzzi et al., Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002 P. Ruggenenti et al., Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: a one-year prospective study, J. Am. Soc. Nephrol. 14 (2003) Efficacité dans 8 cas de Sd néphrotique persistant++ -TRANSPLANTATION : Salama AD et al. Drug insight : rituximab in renal disease and transplantation. Nat clin Pract nephrol; 2006 Apr; 2(4) : 221-30.

Rituximab et hématologie PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE : en relais des Ig humaines, permettrait d’éviter la splénectomie - ANEMIE HEMOLYTIQUE

Rituximab et neurologie POLYRADICULONEVRITE CHRONIQUE : Gorson KC et al. Rituximab treatment in patients withIVIg-dependent immune polyneuropathy : a prospective pilot trial. Muscle Nerve, 2006 sep 11. 6 patients : 2 patients avec une polyradiculonévrite démyélinisante, 2 patients avec une neuropathie motrice multifocale, 1 patient présentant une neuropathie avec auto AC Anti MAG, et un patient présentant une neuropathie dans le cadre d’un Sd de Gougerot Sjogren. Rituximab inefficace et ne permet pas de diminuer le nombre de perfusions d’Ig. Une étude multicentrique est en cours.

Conclusion -Fantastique perspective thérapeutique pour le traitement des maladies auto-immunes, associées ou non à des autoAc pathogènes Rôle du LB ++ Tolérance semble bonne, peu de complications infectieuses: à valider pour les maladies auto-immunes - Efficacité++ Traitement très prometteur!