Présenté par: Dr SALEH Faculté de Médecine de MOSTAGANEM Département de médecine 3 ème année

Après son absorption le médicament est distribué dans l’organisme, puis éliminé soit sous forme inchangée, soit sous forme de métabolite.

La diffusion est la répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes de l’organisme. Elle se fait en 2 temps : Le transport du médicament dans le sang ou transport plasmatique. La diffusion tissulaire c.à.d. le passage du médicament du sang vers les tissus et organes. 3 Introduction

Fixation au niveau des constituants du sang Liaison avec les organes Distribution

Étape plasmatique (vasculaire) Fixation sur éléments figurés du sang Fixation sur les protéines plasmatiques (8) Introduction

1. Transport plasmatique a.Liaison aux protéines plasmatiques: Les protéines plasmatiques ont un rôle très important dans la distribution des médicaments. Nombreuses protéines dans le plasma : L’albumine est la plus importante sur le plan quantitatif ( Représente 50 à 68 % des protéines du plasma), et fixe un très grand nombre de médicaments, de façon non spécifique. 6 Albumin e Globuline glycopt Lipoprot éines

a. Liaison aux protéines plasmatiques: Pourcentage de fixation -Il semble aller de paire avec la liposolubilité médicaments fortement fixés : f >90% : érythromycine, médicaments moyennement fixés : f de 30% à 90% : aspirine médicaments faiblement fixés : f< 30 % : morphine, paracétamol 7 1. Transport plasmatique

a.Liaison aux protéines plasmatiques: Le médicament se trouve dans le sang sous 2 formes : -une forme liée aux protéines plasmatiques (MP). -une forme libre (M). Liaison réversible. 8

Fixation sur les protéines plasmatiques Protéine Mdt Complexe Pr- Mdt Processus dynamique réversible Ka Kd Covalente Ionique Hydrogène Van Der Walls 1. Transport plasmatique

Caractéristiques de la forme libre /liée aux protéines plasmatiques 10 Forme libre [M]Forme Liée [MP] Diffusible Active En équilibre permanent avec la concentration liée Non diffusible Non active En équilibre permanent avec la concentration libre (Forme de stockage)

1. Transport plasmatique a. Liaison aux protéines plasmatiques: Caractéristiques de la liaison protéique: Saturation, compétition, affinité 11

Moins importante que la fixation sur les protéines plasmatiques Sang= véhicule de distribution de PA mais dans certains cas il se comporte comme un véritable organe n’interviennent pas dans le transport des mdts ≠ Constituants intracellulaires Hémoglobine b. Fixation sur les éléments figurés du sang Exemple: la ciclosporine (greffe) 1. Transport plasmatique

2. Diffusion tissulaire Passage de la forme libre du médicament du sang (compartiment central) vers les tissus et organes (compartiment périphérique) dans lesquels il se fixe. dépend de l’importance de la vascularisation des tissus : le sang va apporter le médicament dans toutes les parties du corps. 13

14 Classe I : tissus très vascularisés Cœur, cerveau, poumons, foie, reins, rate, glandes endocrines. Classe II : tissus moins irrigués Peau, muscles. Classe III : tissus encore moins irrigués Tissu adipeux, moelle osseuse. Classe IV : tissus très peu irrigués Os, dents, tendons.

Une substance médicamenteuse est d’autant mieux distribuée qu’elle présente : une faible liaison aux protéines plasmatiques ; une forte affinité pour les protéines tissulaires ; Une liposolubilité importante. Facteurs influençant la répartition tissulaire

Passage particulier des Mdts A). Passage foetoplacentaire

Diffusion transplacentaire des médicaments On a cru longtemps que le placenta était une barrière à la diffusion des médicaments et qu'ainsi le fœtus était protégé des médicaments pris par la mère. Avec le dosage des médicaments dans le sang du cordon, on s'est aperçu que la plupart des médicaments passaient à travers cette présumée barrière. En fin de grossesse, le placenta est plus perméable aux médicaments à cause de sa grande surface et de sa faible épaisseur. 17

Facteurs influençant la diffusion placentaire Liés au COMPOSÉ Fixation protéique Poids moléculaire Liposolubilité Degrés d’ionisation Liés au PLACENTA MaturationDébit sanguin Facteurs influençant la diffusion placentaire <600D Héparine Insuline ↗échanges à la fin de grossesse

Conséquences??? selon la période de la grossesse concernée. L'administration de médicaments à la femme enceinte est parfois nécessaire, mais avant de l'effectuer il faudra: -S'assurer de l'innocuité pour le fœtus. -Se méfier des injections IV qui permettent d'obtenir, chez la mère, des concentrations sanguines importantes, favorisant la diffusion transplacentaire et présentant un risque pour le fœtus. 19 Passage particulier des Médicaments

B). Diffusion dans SNC Passage particulier des Mdts

La barrière hémato-encéphalique : situé entre le plasma et le cerveau (constituée par les capillaires du cerveau). La barrière hémato-méningée (plexus choroïde) situé entre le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR). La barrière meningo-encéphalique : elle sépare la substance nerveuse du LCR. Ces 3 barrières empêchent la pénétration : Des médicaments liés aux protéines. Des médicaments hydrosolubles. Des ions. 21

Le passage des Mdts (liposolubles non ionisés) se fait à travers la barrière hémato-encéphalique: La dopamine (hydrosoluble) ne traverse pas la BHE, par contre son précurseur la L-dopa (liposoluble) passe dans le SNC et est utilisée comme antiparkinsonien en association an IDDC (hydrosoluble). L’inflammation de cette BHE entraîne le passage des médicaments mêmes polaires, exemple : Pénicilline G (hydrosoluble) ne traverse pas la BHE, mais en cas de méningite elle traverse. Elle est également le siège de certaines réactions de biotransformation. Barrière hémato encéphalique

Fig 05:mécanisme de passage de la lévo- dopa (7) Barrière hémato encéphalique

Etats physiologiques: Nourrisson ↓[ ]plasmatique protéique ↗ perméabilité de BHE Personne âgées ↓ albuminémie ↓ de eau totale ↗ masse graisseuse ⧬ enceinte ↗ volume plasmatique(8L) ↓ albuminémie Facteurs influençant la distribution des médicaments Diminution de la fixation protéique

Etats pathologiques : Diminution de la fixation à l’albumine –Insuffisance hépatique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose Modification de la vascularisation : Variation de débit (vasoconstriction, vasodilatation):  Insuffisances Cardiaque  Obésité 25 adaptation de la posologie

Interactions médicamenteuses Ex: les AINS déplacent le sulfamides hypoglycémiants de leur site de fixation de la protéine liante, ce qui accroitre l’effet hypoglycémiant, faisant courir un risque d’accident d’hypoglycémie du patient Inhibition comp é titive pour des substances entrant en comp é tition pour les mêmes sites de liaison. Inhibition non comp é titive par changement de la conformation de la mol é cule d ’ albumine entrainant une modification de la liaison d ’ une substance fortement li é e. Facteurs influençant la distribution

Interactions avec les substances endogènes Chez le NNÉ peut entrer en compétition avec certains MDTS pour les mêmes sites de fixation au niveau des protéines plasmatiques. BRB Facteurs influençant la distribution

La distribution d'un médicament dans certaines parties de l'organisme ou d'un tissu est une étape déterminante du devenir du médicament dans l’organisme. Cependant elle peut être modifiée dans des conditions pathologiques, notamment en cas de troubles circulatoires. 28 V. Conclusion