PHARMACOVIGILANCE des MEDICAMENTS HORS REFERENTIELS Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’Information sur le médicament Service de Pharmacologie Clinique CHU de Toulouse

Données physiopathologiques aux indications médicaments Médicament caractérisé par ses propriétés pharmacodynamiques mais les effets exprimés peuvent différer selon le terrain du patient (facteurs de risque, schéma d’administration,…)- Exemples nombreux: Etude CAST: excès de mortalité anti-arythmique/placebo Aggravation IC sous anti-TNFa PREMET: métronidazole et accouchement prématuré CLARICOR: excès de décès cardiovasculaire dans le groupe clarithromycine après 3 ans Données biologiques fragmentaires et réductionnistesVérification humaine

Émergence des biothérapies Anti-TNF Anti-CD20 Anti-IL1 Anti-VEGF Anti-EGF Avancées thérapeutiques remarquables, mais….

Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments: Des anticorps de souris aux anticorps humains humains 1994–1999 …mumab de souris 1975 …momab chimériques 1984 …ximab humanisés 1988-1991 …zumab Humanisation Immunogéniques Moins immunogéniques

Les Anticorps Mécanismes d ’action Mécanismes généraux des anticorps: Cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps Activation du complément Mécanismes spécifiques aux anticorps utilisés en tant que médicaments: Modification du signal de transduction Libération de principes actifs immunomodulation

Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments: terminologie -mab: anticorps monoclonaux Cellules utilisées pour la production: u (homme), o (souris), a (rat), e (hamster), i (primate) mo (souris), xi (chimérique), zu (humanisé),mu (humain) Classe thérapeutique: ba(c) pour antibactérien, li(m) pour immunomodulateur, vi(r) pour antiviraux… En cancérologie, organe cible: co(l) pour colon, me(l) pour mélanome… tu(m) pour diverses autres tumeurs Exemples: INF-LI-XI-MAB PA-LI-VI-ZU-MAB CE-TU-XI-MAB

Les anticorps monoclonaux Méthode très rapide de transformation des cibles dérivées de la génomique en médicament. À venir: tositumomab- 131I BEXXAR, gentuzumab-calicheamicin MYLOTARG, inolimomab LEUCOTAC, LM609, DC101, SGN30… Evolution des indications Arrêt précoce de l’essai du CD28 SuperMab® : 6 patients hospitalisés/8 cible Génomique AND recombinant Hybridome Anticorps monoclonal indications Selon les données fondamentales et cliniques? Selon les besoins de la société?

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Les anticorps monoclonaux en oncologie Trastuzumab en traitement adjuvant ASCO 2005: résultats préliminaires de 3 essais cliniques portant sur le trastuzumab en situation adjuvante. NSABP-B31 et NCCTG-N9831: 5491 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 4 ans de suivi: 85,3 vs 67,1% (p<0,001). Gain de survie à 4 ans= 4%. HERA: 5090 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 1 an de suivi: 85,8 vs 77,4% (p<0,001). 17 Octobre 2005: Protocole temporaire de traitement émis conjointement par l’INCA et l’AFSSAPS. Décembre 2005 San Antonio Breast Cancer conference: essai BCIRG006

Les anticorps monoclonaux en oncologie Profil d ’effets indésirables du trastuzumab HER2 est normalement présent sur la membrane cytoplasmique de toutes les cellules y compris sur les cellules myocardiques. Hypothèses: Neuregulin 1ß active HER2 et HER4 permettant la croissance cellulaire, l’organisation des myofilaments et la survie des myocytes. Le trastuzumab provoquerait des dysfonctionnement mitochondriaux. Bilan rétrospectif portant sur 1219 femmes1: fréquence des évènements cardiaques + élevée en cas d’utilisation du trastuzumab (27% AC+ trastu vs 8%AC, 13%P+trastu vs 1%P, 3 à 7% trastu seul). ¾ des cas symptomatiques; 79% ont été améliorées par des médicaments de l’insuffisance cardiaque. 1 décès dans l’essai en monothérapie (arythmie), 2 décès dans l’essai avec docetaxel (insuffisance cardiaque) Autres effets indésirables: réactions liées à la perfusion, diarrhées, neutropénies et infections 1Seidman A et coll « cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience » J Clin Oncol 2002

Anticorps monoclonal: Anti-TNFa Indication maladie auto-immunes: Rhumatologie, Crohn et psoriasis Infliximab (Remicade°), Etanercept (Enbrel°), Adalimumab (Humira°) et Anakinra (Kineret°) Effets indésirables: Infections opportunistes Lymphome- cancers Affection Démyélinisante Plusieurs registres dans les pays pour suivre ces produits

Observatoire Ratio- Bilan Septembre 2006 50 infections bactériennes dont 28 arthrites (14 sur matériel), 20 septicémies et 2 fasciites  76 infections opportunistes : 32 tuberculoses 15 légionelloses 14 viroses (13 zonas/ varicelles, 1 herpes) 18 lymphomes dont 13 lymphomes non hodgkiniens Légionellose: en 2004, estimation incidence de 42/100000 soit un RR de 21 par rapport à la population générale (2/100000)

Anti TNFa et lymphomes

Registre suédois (Geborek et al Registre suédois (Geborek et al. Ann Rheum dis, 2005, 64:699-703): 757 patients exposés infliximab ou etanercept, 1/2/99 au 31/12/02 comparé à 800 patients RA sans anti TNF

PV: Infliximab-Lymphome T hépatosplénique Juillet 2006-USA: Survenue de 6 cas de lymphome T chez des patients 12-19 ans traités pour Crohn dont 5 décès- Association avec azathioprine AMM pédiatrique aux USA depuis mai 2006- Pas d’AMM en Europe 1998-2006: 27000 de 18-30 ans et 10000 <18 ans exposés au Remicade pour Crohn Rôle de l’âge, terrain (maladie), association médicamenteuse?

Etanercept et Maladie de Wegener: B/R Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis, N Engl Med, 2005, 4:351-61 Intérêt théorique dans la maladie de Wegener Essai randomisé etanercept versus placebo en association avec corticoides+MTX ou cyclophosphamide: 180 patients pdt 27 mois Pas de différence pour la rémission (69,7% Etanercept versus 75,3% placebo) Pas de différence sur la période « low-level disease activity » Pas de différence de RR/100 patient-année pour « flambée maladie » (NS) Au moins un EI grave: 56,2% Etanercept et 57,1% placebo (NS) Tumeur solide chez 6 patients sous Etanercept et 0 sous placebo (p<0,01)

Rituximab (Mabthera°) et PR réfractaires Edwards, N Engl J Med, 2004, 350(25):2572-81 Essai Randomisé, n=161, 24 semaines, 4 groupes: Methotrexate (n=40 dont 26 à 48 semaines) 1 abcès cornéen Rituximab (n=40 dont 32 à 48 semaines) 1 arthrite septique 1 bronchopneumonie fatale 1 gastroentérite (48 S) Rituximab+cyclophosphamide (n=41 dont 34 à 48 semaines) 1 arthrite septique associée à septicémie à staph 1 pneumonie à Pseudomonas aeruginosa (2 épisodes) Rituximab+MTX (n=40 dont 38 à 48 semaines) 1 pyelonephrite (48 S)

Rituximab et cryoglobulinémie chez transplantés rénaux Basse et al, Transplantation, 2005, 80(11):1560-64 7 patients TR (dont 5 hépatite C) avec cryoglobulinémie III (Ritux, 2 à 4 semaines à 375mg/m2)- Amélioration de la fonction rénale mais infections graves : Femme-60A- Tacrolimus+corticoides - fasciite bactérienne (avant bras) 2 mois après la dernière perfusion Ritux - meningoencephalite à Cryptococcus neoformans 2 S plus tard - Décès 2) Homme 56A-HCV- Tacrolimus+corticoides+MMF - Infection Herpès simplex 2, 4 mois après la dernière perf Ritux - Evolution favorable

Profil d’EI du médicament selon le terrain Réactivation de l’hépatite B (Fulminant hepatitis B virus reactivation with concomitant listeriosis after fludarabine and rituximab therapy: case report. Ann Hemato, 2001, 80(9):549-52) Rituximab dans pathologies auto-immunes-Etudes CHU Toulouse (total de 37 dossiers analysés) 2 cas de pneumocystose (dont un suivi de décès par choc septique) 1 cas d’infection respiratoire non précisé Existence d’un « signal » sur la possibilité de survenue plus fréquente des infections graves lors d’utilisation dans les maladies auto-immunes et donc en association avec d’autres immunosuppresseurs Profil d’EI du médicament selon le terrain Nécessité de confirmer (ou infirmer?) le signal par un travail prospectif et exhaustif

Exemple médicament utilisé hors référentiel: bévacizumab (Avastin°) Anticorps monovlonal dirigé contre VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) impliqué dans l’angiogenèse- Cancer colorectal métastasé en association 5FU+acide folinique +/- irinotécan EI graves: HTA, Thrombose artérielle, hémorragie, perforation digestive et retard à la cicatrisation, leucopénie sévère Utilisation hors AMM dans dégénérescence maculaire! (néovascularization choroidale) 6 publications chez l’homme: soit essai non comparatif soit études rétrospectives sur de petites séries sur courte durée! Pertinence des données? Bevacizumab: a new way of doing business? Eye, 2006, 20(9):985-7

Les anticorps monoclonaux Transférabilité?: Du modèle conceptuel à la réalité clinique Du modèle in vitro à la réalité clinique Entre les différents protocoles utilisés Entre les essais cliniques et à la réalité clinique …

Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV 1999-2005 Tégéline: 84 cas >65 ans: 75% Délai: 3 jours Epuration extra-rénale: 24 cas Décès: 5 Associations Mdcte (diurétique, IEC, sartans, pdt contraste,…): 62 cas Facteurs de risque: diabète, HTA, fontion rénale altérée Sandoglobuline: 6 cas Endobuline et Octagam: pas de cas notifié Gammagard: 1 cas douteux

Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV 1999-2005 Enquête préalable en 1999: mise en évidence des facteurs de risque: âge, fonction rénale altérée, dose totale administrée, HTA, IEC, diurétique- Cas décrits avec Ig contenant la saccharose Mise en garde des RCP en 1999: « …chez les patients à risque, l’utilisation Ig IV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée » Pas de modification d’incidence depuis (estimation 8 cas pour 1000 Kg de Tégéline) Bilan 2006: rôle de la saccharose et la pertinence des FR. L’existence d’au moins un FR (diabète, hypovolémie,>65 ans, mdcts néphrotoxiques) se retouvent dans 97% des cas Information prescripteurs, et mise en garde sur les RCP de toutes Ig

Divers Bosentan (Tracleer*) dans HAPP (antagoniste de 2 sous-types des récepteurs à l'endothéline (ETa et ETb) qui diminuent les résistances vasculaires à la fois systémiques et pulmonaires et augmentent ainsi le débit cardiaque sans modifier de façon significative la fréquence cardiaque)- Rares cas de cirrhoses hépatiques et d'insuffisances hépatiques survenant généralement au cours des 26 premières semaines d'utilisation, mais parfois plus tardivement, chez des patients présentant de multiples facteurs associés de co-morbidités et polymédicamentés- Nécessité de surveillance hépatique

Divers Docetaxel (Taxotere°) et Pneumopathie interstitielle: 38 cas bien documentés dans la banque nationale de PV dont 18 décès (11 liés à l’EI)-Association amiodarone et facteurs de croissance Epoétine et érythroblastopénie (anémie non régénérative sévère, ne répondant plus à l’époétine, absence d’érythroblaste dans la moelle, sans atteinte des autres lignées avec anticorps antiérythropoiétine) 1998: environ 250 cas (hors USA) avec époétine a (Eprex°) en SC avec un pic en 2001-2002 chez les IR chroniques- Hypothèse d’un défaut de stabilité avec Eprex° 11 cas rapportés avec époétine b (Neorecormion°) 6 cas avec époétine a aux USA 2 cas avec darbépoétine (Aranesp°)

Pour toute information sur le médicament Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (Professeur JL MONTASTRUC) Tél : 05 61 25 51 12 Courriel : crpv.toulouse@cict.fr Site : www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr Bulletin d’Informations de Pharmacologie : www.bip31.fr