2ème Colloque National des acheteurs de l’Industrie pharmaceutique API : Se positionner dans la nouvelle réglementation européenne de 2013 David Simonnet – Président du groupe Axyntis (www.axyntis.com) Vice Président Polepharma – Administrateur du Sicos

Une Supply Chain en milieu pharmaceutique complexe Le contexte La fragmentation de la chaîne de fabrication du médicament : Une Supply Chain en milieu pharmaceutique complexe Distributeurs* Distributeurs* Distributeurs* Grossiste Pharmaciens Produit fini Intermédiaires Matières Premières API Excipient Auditeurs tierce partie Conditionnement * Distributeurs : comprend aussi les courtiers, les agents, les plateformes logistiques L’accroissement du nombre d’étapes : si les molécules demandaient trois à quatre réactions chimiques isolées, aujourd’hui il n’est pas rare d’en trouver plus d’une dizaine voire une vingtaine pour arriver au principe actif. Les groupes pharmaceutiques accélèrent l’externalisation d’étapes de synthèse et/ou cèdent des sites de production à des sous-traitants.

Le contexte La pression croissante sur les coûts explique la délocalisation des lieux de production des matières actives pharmaceutiques et son accélération depuis plus de dix ans Les causes de la délocalisation La pression sur les coûts des systèmes de santé L’avantage coûts (main d’oeuvre et investissements) des pays asiatiques La délocalisation de la production des matières premières pharmaceutiques

Le contexte La mondialisation est à l’oeuvre dans le découplage entre le centre qui édicte les normes, celui qui définit la politique qualité, la zone de production, les moyens des autorités de contrôle et le marché final. -> Les inspections des sites de production en pays tiers (3) : “Selon le bilan fourni par l’ANSM, le nombre de sites non conformes est significativement plus élevé en pays tiers avec un niveau de conformité très hétérogène. De même le nombre d’écarts majeurs relevés au cours des inspections est 6 fois plus élevé en pays tiers”. “La DEQM… Depuis 1999, 251 inspections ont été conduites. Leur résultat est inquiétant car le taux de sites non-conformes a atteint 32% en 2011. (3) : IGAS, Rapport n°RM2012-115P sur les médicaments génériques, dans son annexe 2 consacrée aux « matières premières à usage pharmaceutique, page 97

Le contexte Le risque associé à un processus de fabrication est directement corrélé au risque le plus élevé constaté parmi les étapes de ce processus. La production des MAP est devenu le maillon faible sous l’effet de la fragmentation, de la délocalisation et du découplage. -> Des cas de rupture ou de risques de ruptures en croissance : début 2013, près d’une soixantaine de médicaments en rupture de stocks ou en risque de rupture de stocks déclarés sur le site de l’ANSM. -> Le lien entre cette situation et la maîtrise de la production des matières actives pharmaceutiques (MAP) est établi par la FDA (1) ou l’EMA (2) -> 60 à 80%, en volume, des matières actives pharmaceutiques, nécessaires à la fabrication des médicaments vendus en Europe, sont produites dans les pays tiers, principalement en Chine et en Inde, contre moins de 20% il y a vingt ans (3) : A review of FDA’s approach to medical product shortages, October 2011. Dans ses recommandations, l’USFDA incite les fabricants à avoir plusieurs sources d’approvisionnement de leurs principes actifs. « Reflection paper onmedicinal product supply shortage caused by manufacturing/GMP compliance problems, Implementation plan 2012-2015 », 23 November 2012, EMA/708575/2012, Patient health protection http : // www.mhra.gov.uk/home/grops/comsic/documents/publication/con1527868.pdf; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_ guideline/2009/10/WC500004706.pdf

Le contexte Les pertes d’emplois et de moyens industriels en Europe et donc de compétences confirme que la maîtrise du maillon clé de la production de matières actives pharmaceutiques s’est affaiblie Etude « L’emploi dans l’industrie pharmaceutique en France – 10 décembre 2007

Directive Européenne Proposition de directive du parlement européen et du conseil modifiant la directive 2001/83/CE en ce qui concerne la prévention de l’introduction dans la chaîne d’approvisionnement légale de médicaments falsifiés. “On constate dans la Communauté une augmentation alarmante du nombre de médicaments falsifiés … qui représentent une grave menace pour la santé publique” . Coûts directs et indirects de l’inaction : 9,5 à 116 milliards euros ! Mars 2008 : consultation publique de la Commission Européenne Déc 2008 : publication du “paquet médicaments” ou“paquet pharmaceutique” Fév 2011 : vote par le Parlement Européen 8 Juin 2011 : Directive européenne 2011/62/UE Transposition en droit national (sous 18 mois) -> France : ordonnance no. 2012-1427 et décret no. 2012-1562 du 31/12/12 -> 16 des 27 Etats Membres de l’UE, sauf Belgique, Espagne, Finlande, Grande-Bretagne, Italie, Lituanie, Pays-Bas, Pologne, Portugal et Slovénie. Application de la Directive depuis … le 2 Juillet 2003

Directive Européenne 1er moyen d’action Les fabricants de médicaments doivent vérifier que le fabricant (ou distributeur) des MPUP respecte les Bonnes Pratiques de Fabrication (ou de distribution) … si fabriquées dans l’UE ou importées  déclaration écrite par la personne qualifiée (pharmacien responsable) dans dossier AMM de la conformité site validée par un audit 2ième moyen d’action Enregistrement des sites auprès de leurs autorités compétentes Changement de régime : déclaration (depuis 2009)  autorisation (depuis 01/04/13) Service de télé-enregistrement des établissements de fabrication, importation et distribution de MPUP sur site ANSM : http://icvdg.ansm.sante.fr/  Inspection BPF en Europe des Agences Européenne, selon fréquence appropriée  Possibilité d’inspection dans les pays tiers … sans obligation Points faibles de la Directive -Ne concerne pas les produits finis ou semi-finis : importation possible de médicaments en Europe contenant des MPUP ne répondant pas à la Directive ! -Délègue la responsabilité dans les pays tiers aux autorités compétentes locales

Directive Européenne Les 3 conditions pour importer en Europe des MPUP. 1- la substance provient d'un pays "équivalent" mentionné sur la liste ouverte de la Commission Européenne 2- la substance est accompagnée d'une confirmation écrite de l'autorité du pays tiers attestant que les BPF applicables sont au moins équivalentes à celles de l'UE. The standards of good manufacturing practice (GMP) applicable to this manufacturing plant are at least equivalent to those laid down in the EU (= GMP of WHO/ICH Q7); The manufacturing plant is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the EU; In the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country without delay to the EU. Date do inspection of the plant 3- le site de fabrication a été inspecté par un état membre de l'UE (disposition exceptionnelle pour assurer la disponibilité d'un médicament).

Status, date of publication in the Directive Européenne Liste des « pays équivalents » aux EU-GMP Country Date of request Status, date of publication in the Official Journal of the European Union Switzerland 4 April 2012 Adopted (23.11.2012) Israel 9 May 2012 Contacts ongoing Australia 18 September 2012 Adopted (25.4.2013) Singapore 17 September 2012 Contacts ongoing. In the meantime, Singapore issues written confirmation. Brazil 4 October 2012 Equivalence assessment ongoing Japan 6 December 2012 Adopted (5.6.2013) United States 17 January 2013

Directive Européenne Liste des pays susceptibles d’éditer une « confirmation écrite » : - Chine par Chinese FDA (CFDA, ex SFDA) selon les Provinces - Inde par Central Drug Standard Control OrganizationCDSCO) - Les autres… Des questions en suspens… Les autorités Chinoises inspectent uniquement les sites de fabrication des MPUP destinées au marché domestique. Quid des sites de fabrication des MPUP destinées uniquement à l'export ? Capacité des autorités à inspecter plusieurs milliers (!) de sites ?Risques de falsification, de corruption,.. - Qui va vérifier la présence de la confirmation avec chaque livraison ? par les Agences, lors des inspections par les douanes, à l’importation (en attente de formation) Par les utilisateurs (laboratoires pharmaceutiques)

Le GDUFA Le GDUFA, Generic Drug Fees Act. Objectif : (i) garantir que les acteurs du système Américain pour les médicaments génériques se conforment aux standards de qualité Américain et (ii) améliorer l'accès des consommateurs Américains à des médicaments génériques de haute qualité, à un moindre coût. Système de redevance doit permettre de donner à la FDA les moyens de : 1- inspecter (bi-annuellement) les fabricants de médicaments et MPUP; 2- améliorer les délais d’évaluation des dossiers d’enregistrement (ANDA) 3- identifier les sites impliqués dans la fabrication de médicaments et MPUP Budget fiscal pour l’année 2013 : 299 millions USD - 50 M$ : dossiers ANDA en cours d’évaluation au 01/10/12 ; - 15 M$ : dépôt de nouveau DMFs relatifs à des MPUP génériques ; - 60 M$ : dépôt de nouveaux dossiers ANDA et PAS ; - 140 M$ : enrgistrement des sites fabricants de médicaments génériques ; - 35 M$ : enregistrement des sites fabricants de MPUP génériques ; Taxe pour depôt US- DMF = 21,340 USD Taxe pour enregistrement site MPUP = 41,458 USD

OBJECTIF : SECURISER LA QUALITE CHIMIQUE DU MEDICAMENT Au-delà : quelles tendances? > Rendre les inspections par les autorités obligatoires, préalablemenent à l’importation Modèle US-FDA : pre-approval inspection (PAI) -> Donner des moyens supplémentaires aux agences pour mener ces inspections Modèle US-FDA : loi GDUFA > Améliorer la transparence en informant les patients de l’origine géographique des MPUP (packaging medicaments) et/ou en valorisant un label Européen -> Mesure n°35 (CSIS CSF du 5 juillet 2013) : “Transparence sur le lieu de production via un marquage européen. Valoriser la production industrielle européenne des médicaments vis-à-vis du public et des prescripteurs” > Engager une polique volontariste de relocalisation de la fabrication des MPUP stratégiques en termes de santé publique > Coordonner les propositions des syndicats professionnels:APIC/CEFIC, UIC-SICOS, SPIS > Appéhender le coût réel des contraintes liées à l’éloignement géographique et culturel > Proposer des offres sécurisantes : sites alternatifs intra-groupe, engagements sur prix de vente fixes sur 2-3 ans (vs inflation de 10-15%/an en Chine) OBJECTIF : SECURISER LA QUALITE CHIMIQUE DU MEDICAMENT

Relations fournisseurs – donneurs d’ordre : quelles valeurs? Il n’est pas excessif de dire qu’ un des objectifs des pays émergents est de contrôler les produits stratégiques indispensables à la puissance d’une nation, au moyen de ce que j’ai appelé la dévaluation normative : « Nous l’avons librement acceptée, … en favorisant les importations de produits qui ne sont pas soumis à des normes aussi rigoureuses que celles que nous nous imposons… Pourquoi accepterions-nous … d‘abandonner toute indépendance dans la fabrication de produits stratégiques en dévalorisant notre système normatif ? » (1) -> Il faut désormais favoriser la relocalisation et -> exiger une stricte réciprocité : logique que confirme à mots à peine voilés le rapport Gallois : dans sa 5ème partie, consacrée à un plaidoyer "Pour une politique industrielle européenne« , qui met justement l’accent sur une ouverture équitable et le respect des grandes conventions internationales. Cette logique de réciprocité, à ne pas confondre avec un protectionnisme anachronique et mortifère, est un enjeu clé. (1) :  "Il faut un choc d’offre industrielle", Les Échos, 22 août 2012, http://lecercle.lesechos.fr/221152559/david_simonnet