Valeurs diagnostiques des examens complémentaires (imagerie, biologie…) F. KOHLER N’Djamena 2011

La décision? Problème général Le juge : Innocent ou coupable ? Risque de condamner un innocent Risque de laisser échapper un coupable Le médecin : Atteint de la maladie ou non ? Risque de ne pas traiter le malade Risque de traiter à tort le malade

Exemple : Décider : Pile ou face ou.. ?   Enceinte Non enceinte Total Pile 10 40 50 Face 20 80 100 Le problème : Mme X, 30 ans est elle enceinte ? Vous savez que 20% des femmes de 30 ans sont enceintes. Vous décider que si en jetant une pièce de monnaie celle-ci tombe sur pile vous lui direz qu’elle est enceinte que si c’est face elle ne l’est pas. Quels résultats obtenez vous ? Dans le groupe « pile » il y a 20% de femmes enceintes…. La probabilité post test est égale à la probabilité pré test. Le jet de la pièce de monnaie n’apporte rien en termes de décision.

Caractéristiques des examens complémentaires Pour faire le choix entre différents examens, quelles caractéristiques utilise-t-on ? Fiabilité/Reproductibilité Validité de l’examen Dépistage ou Confirmation diagnostique Risques Coût Acceptabilité

Fiabilité/Reproductibilité La reproductibilité est caractérisée par le fait que deux observateurs auront des jugements concordants. Plus un examen est reproductible plus il est fiable. La reproductibilité peut être mesurée par le coefficient de Kappa.

Kappa Soit le tableau des résultats (+ et -) pour 2 réalisations A et B concordance observée = concordance réelle + concordance aléatoire. La concordance observée est p0 = (a+d)/N La concordance aléatoire est calculée sous l'hypothèse d'indépendance de A et B a' = n1*N1/N et d' = n2*N2/N sont les effectifs théoriques pc = a’+d’/N Kappa = (concordance réelle/ concordance non aléatoire) KAPPA = On admet que la concordance est : bonne si Kappa > 0,6 mauvaise si Kappa < 0,3 intermédiaire entre les deux.

Validité de l’examen C’est sa capacité à identifier la maladie ou à suivre un traitement 2 types d’examens Examen avec réponse Positif/Négatif (recherche de BK dans les crachats/tuberculose) Examen avec réponses quantitatives (glycémie/diabète) => Problème du seuil Identification de la maladie Examen de référence : gold standard

Validité de l’examen Sensibilité/Spécificité d’un test Courbe de ROC Rapport de vraisemblance Règle de Sackett Prévalence de la maladie Valeurs prédictives positive et négative Gain diagnostique d’un test

Sensibilité et spécificité Sensibilité = fréquence des tests positifs chez les malades Sensibilité = a/n1 = Vrais positifs chez les malades Spécificité = fréquence des tests négatifs chez les sujets sains Spécificité = d/n2 = Vrais négatifs chez les non malades Sensibilité et spécificité sont indépendantes de la prévalence de la maladie Pour évaluer ces fréquences, il faut un groupe de malades => Gold standard Efficacité diagnostique = fréquence des biens classés = (a+d)/(a+b+c+d) Intérêt des études cas/témoins pour sensibilité et spécificité Attention n1/(n1+n2) ne donne pas nécessairement la prévalence

Test quantitatif avec limite Courbe de ROC Receiver Operating Characteristic pour la détection des avions ennemis par les radars Résultat du test quantitatif En fonction de la limite que l’on se fixe pour dire que le test est positif, on obtient différentes valeurs de sensibilité et de spécificité

Courbe de ROC Glycémie et diabète Ici si l’on déplace la limite vers la droite, la spécificité va augmenter et le sensibilité va diminuer (diabète et glycémie par exemple) Attention, il existe des cas inverse : taux d’hormones et hypothyroidie

Courbe de ROC A chaque valeur de la limite L du critère quantitatif : valeur de la sensibilité et de la spécificité. On obtient ainsi 1 point de la courbe. En faisant varier la limite L on obtient d’autres points. La courbe joignant les points est la courbe de ROC. Les valeurs de sensibilité et spécificité en fonction de L peuvent être obtenues par l’observation ou par la modélisation du phénomène par une loi de probabilité. Sensibilité 1 1-Spécificité

Courbe de ROC Aire sous la courbe : AROC Entre 0,5 (examen au hasard : pile ou face) et 1 (examen parfait) Instrument privilégié d’évaluation et de comparaison des performances diagnostiques des examens complémentaires

Indice de Youden et rapport de vraisemblance Le test idéal sensibilité = 1 et spécificité = 1 n’existe pas Rapports de vraisemblance RV+ : L = Un sujet a L fois plus de chance d'avoir le test positif s'il est atteint de la maladie que dans le cas contraire RV- : Indice de Youden Y = Se + Sp – 1

Valeur diagnostique d’un test La valeur diagnostique d'un test est d'autant plus grande que l'indice de Youden est plus proche de 1. L'apport diagnostique d'un résultat positif du test est d'autant plus grand que le RV+ (L) est plus élevé. L'apport diagnostique d'un résultat négatif d'autant plus grand que le RV- est plus petit et proche de zéro. B.Grenier

Règle de Sackett Si un test a une spécificité élevée, un résultat positif confirme l’hypothèse diagnostique. Si un test a une sensibilité élevée, un résultat négatif élimine le diagnostic.

Prévalence de la maladie C’est la fréquence de la maladie dans la population considérée (pourcentage de cas) Attention : La prévalence dépend notamment de : La zone géographique (palu en Afrique et en France) De la sélection de la population Exercice libéral/hôpital Présélection par un dépistage …

Valeurs prédictives VPP : probabilité d’avoir la maladie quand le test est positif VPN : probabilité de ne pas avoir la maladie quand le test est négatif VPP et VPN dépendent de 3 paramètres Sensibilité Spécificité Prévalence (probabilité pré test) Attention VPP et VPN se calculent directement sur le tableau à 4 cases que si n1/(n1+n2) représente la prévalence de la maladie cas si l’étude a été menée sur un échantillon représentatif mais pas dans une étude cas témoins qui aurait été utilisée pour déterminer la sensibilité et la spécificité. VPP et VPN se calculent dans tous les cas par le théorème de Bayes ou l’arbre des probabilités

Valeurs prédictives Si l’étude est faite sur un échantillon représentatif, n1/N est la prévalence de la maladie. On peut calculer Se et Sp Se =a/n1 = VP/(VP+FN) Sp = d/n2 = VN/(FP+VN) Dans ce cas particulier, on peut calculer directement à partir du tableau les VP VPP = a/N1 = VP/(VP+FP) VPN = d/N2 = VN/(VN+FN) VP : Vrai Positifs VN : Vrai Négatifs FP : Faux Positifs FN : Faux Négatifs N1 : Tests positifs N2 : Test négatifs n1 : Malades n2 : Non malades

Valeurs prédictives Théorème de Bayes Test Positif Sensibilité Malade Prévalence Test Négatif Test Positif 1 - Prévalence 1 - Spécificité Non Malade Spécificité Test Négatif

VPP, VPN et prévalence Pour une sensibilité donnée, VPP et VPN varient en fonction de la prévalence.

VPP, VPN et la prévalence Prévalence du paludisme 90% en Afrique 0,001 (1 pour mille) en France. Un test biologique est utilisé pour le diagnostic avec une sensibilité de 95% et une spécificité de 85%. => L = 6,3 l =0,05 Quelles seront les probabilités pour des patients africains et français d’avoir le paludisme quand le test est positif et inversement de ne pas avoir la maladie quand le test est négatif ? Pour un test donné, quand la prévalence augmente, la VPP augmente et la VPN diminue

Influence de la succession de tests Dans la population générale la prévalence de la maladie est de 10%. Le généraliste utilise un test avec une sensibilité de 90% et une spécificité de 95%. Il envoie tous les sujets positifs à l’hôpital où l’on refait le même test.

Chez le généraliste Prévalence = 0,1 Sensibilité = 0,9   Malade Non malade Total Test + 90 45 135 Test - 10 855 865 100 900 1000 Prévalence = 0,1 Sensibilité = 0,9 Spécificité = 0,95 VPP = 0,67 VPN = 0,99 Le généraliste adresse les sujets test + à l’hôpital. Dans ce groupe la prévalence est de 90/135 = 0,67 c’est la VPP du test chez le généraliste….

A l’hôpital Malade Non malade Total Test + 603 17 620 Test - 67 314   Malade Non malade Total Test + 603 17 620 Test - 67 314 381 670 330 1000 Le test à toujours la même sensibilité et la même spécificité mais la prévalence dans le groupe sélectionné passe de 0,10 à 0,67 VPP à l’hôpital = 0,97 VPN à l’hôpital = 0,82 Quand le test est positif, on passe d’un peu plus d’une chance sur deux que le sujet soit malade (chez le généraliste) à une quasi certitude (à l’hôpital) chez les sujets sélectionnés….

Diagramme de Fagan permet sans calcul de déterminer la probabilité post-test à partir de la prévalence (probabilité pré-test) et du rapport de vraisemblance

Gain diagnostique d’un test Gain diagnostique positif C’est la différence entre la probabilité pré-test (prévalence) de la maladie et la probabilité post-test (valeur prédictive positive) Gain positif = VPP – prévalence

Dépistage, confirmation diagnostique S’adresse à des sujets ne se plaignant de rien à priori sains Prendre un test à sensibilité élevée (peu de FN et VPN élevé) Éventuellement suivi d’un test de confirmation Ne pas oublier les autres éléments Acceptabilité, Risque, Coût Confirmation d’une maladie suspectée Prendre un test avec une spécificité élevée (peu de FP, VVP élevée) d’autant plus que le coût du faux positif est élevé

Risques Risque que le résultat du test ne reflète pas la réalité : Affirmer une maladie à la vue d’un résultat positif du test : VPP => Risque de se tromper 1-VPP Rejeter une maladie à la vue d’un résultat négatif du test : VPN => Risque de se tromper 1-VPN Se méfier de la répétition des examens : Au-delà de trois répétitions, le risque d’être faux positif augmente : La spécificité de l’examen diminue fortement Risque de iatrogénie De l’examen lui-même De l’examen de confirmation Du à la répétition des examens

Type d’étude pour évaluer sensibilité, spécificité, VPP, VPN d’un test Etude comparative avec « étalon or » Pour évaluer la sensibilité et la spécificité on doit disposer d’un groupe de malades et d’un groupe de non malades ce qui nécessite une méthode de référence « étalon or » pour décider qu’un sujet est malade ou non malade L’étalon or peut être un autre test, l’évolution clinique du malade,….. Tous les sujets auront l’étalon or et le nouveau test

Type d’étude pour évaluer sensibilité, spécificité, VPP, VPN d’un test Etude sur un échantillon représentatif de la population : Avantage : le tableau à 4 cases permettra directement de déterminer toutes las caractéristiques Inconvénient : la prévalence de la maladie étant en général faible, la précision de la sensibilité sera faible par contre celle de la spécificité sera élevée. La précision de la VPP et de la VPN seront faibles

Rappel sur la précision d’un pourcentage  

Exemple Dans le cadre de l’évaluation de trousses de dépistage du VIH, on a tiré au sort 1000 sujets dans une population gabonaise. Il s’agit d’évaluer la trousse de dépistage rapide CORE HIV1&2 réalisé sur place. L’examen de référence a été réalisé au CHU de Rouen (western blot).

Exemple La prévalence dans cette étude est de : Prév. = 80/1000 = 0,08 Western blot + Western blot - Total Core HIV1&2 + 71 27 97 Core HIV1&2 - 9 893 903 80 920 1000 La prévalence dans cette étude est de : Prév. = 80/1000 = 0,08 La vraie valeur de la prévalence a 95 chances sur 100 d’être comprise entre 0,063 et 0,097 La sensibilité est de Sens = 71/80 = 0,88 La vraie valeur de la sensibilité a 95 chances sur 100 d’être comprise entre 0,81 et 0,95 La spécificité est de Spé = 893/920 = 0,97 La vraie valeur de la spécificité a 95 chances sur 100 d’être comprise entre 0,96 et 0,98 VPP = 0,73 IC 0,64 – 0,81 VPN = 0,99 IC 0,98 – 1

Exemple Dans le cadre de l’évaluation de trousses de dépistage du VIH, réalise une étude cas/témoins 500 sujets positifs au WB et 500 négatifs dans une population gabonaise. Il s’agit d’évaluer la trousse de dépistage rapide CORE HIV1&2. L’examen de référence a été réalisé au CHU de Rouen (WB : western blot).

Exemple Western blot + Western blot - Total Core HIV1&2 + 441 15 456 59 486 545 500 1000 Dans cette étude (Cas/témoin), on ne peut pas estimer la prévalence On ne peut pas à partir du tableau calculer les VPP et VPN La sensibilité est de : Sens = 441/500 = 0,88 IC 0,85 - 0,91 La spécificité est de : Spé = 486/500 = 0,97 IC 0,96 – 0,99 Pour le coût on a nettement amélioré la précision de la sensibilité sans détériorer de manière importante celle de la spécificité. Les VPP et VPN seront calculée avec le théorème de Bayes

Coût de l’examen A distinguer : Indicateur Coûts directs de l’examen Coûts indirects : arrêt de travail, perte de production… Indicateur Efficience = Coût / Efficacité Effectivité = Coût / Efficacité en situation réelle

Acceptabilité des examens Obligation de l’information du patient des bénéfices risques attendus de l’examen Obligation légale réaffirmée par la loi du 4 mars 2002 (Loi Kouchner) Obligation de se conformer au choix du patient C’est le patient qui fait le choix, le médecin est là pour éclairer sa décision en prenant en compte la nature de l’examen, le coût, la gravité de la maladie potentielle, les conditions socio-culturelles, les facteurs moraux et éthiques pour adapter sa communication. SI le patient a donné son accord mais ne veut pas connaître le résultat : Respecter son choix sauf si maladie transmissible pouvant nuire à un tiers

Analyse critique d’un compte rendu d’examen Dépend de la nature de l’examen Biologie Test positif ou Négatif Valeur quantitative à comparer à des bornes (problème de l’être normal) Imagerie, anatomopathologie Description des lésions Interprétation diagnostique La malignité d’une lésion est jusqu’alors un diagnostic anatomopathologique. Épreuves fonctionnelles Cinétique des événements Un CR doit comporter L’identification du patient (nom, prénom, date de naissance, sexe) La date de l’examen (date de prélèvement si nécessaire) et date du résultat La finalité de l’examen (objectifs attendus) et le contexte clinique de réalisation La nature de l’examen et les méthodes utilisées Le résultat Nom du médecin ayant réalisé, validé, interprété l’examen

Prendre en compte les référentiels médicaux Les 5 niveaux de preuve de l’EBM et les 4 grades de l’HAS Référentiels médicaux Guides de bonnes pratiques cliniques Références médicales opposables Rôles de l’HAS

Les 5 niveaux de preuves (Attention c’est l’EBM) Les 5 niveaux de preuve de la médecine basée sur les preuves (Evidence Based Medicine) Niveau 1 (le plus élevé) Revue systématique d’essais randomisés : méta-analyse Niveau 2 Au moins un essai randomisé Niveau 3 Pas d’essai randomisé, étude de cohorte, étude cas témoins… Niveau 4 Étude d’observation dans plusieurs groupes indépendants Niveau 5 (le plus faible) Opinions d’experts, opinions d’autorités reconnues

Les 4 grades de l’ANAES C’est la référence en France) Grade A (le plus élevé) Essais randomisés puissants de qualité, méta-analyse Grade B Essais randomisés de faible puissance, essais comparatifs non randomisés, étude de cohorte Grade C Cas/témoins, études de séries de cas Grade D Accord professionnel

Rédiger une demande d’examen complémentaire et établir une collaboration avec un collègue Les éléments de la demande Identification du prescripteur, Identification du patient Nature de l’examen demandé Objectif de la demande et stratégie envisagée Éléments cliniques du dossier pertinents pour la continuité de la prise en charge et le bon déroulement de l’examen (allergie, condition particulière, affections suspectées…) Urgence de la demande Identification du ou des destinataires des résultats

Analyse d’article Questions à se poser : Le test étudié est-il comparé à un test de référence (gold standard) ? Le test de référence est il correctement décrit ? Le test de référence est-il validé (qualité du test, choix du seuil en cas de mesure quantitative…) ? L’étude est-elle correctement menée ? Le lieu de l’étude et la méthodologie (cas/témoins, cohorte, essai randomisé, étude médico-économique) sont-ils décrits ? Le test de référence est-il pratiqué chez tous les patients (malades et non malades) ? Sinon quelle est la méthode d’échantillonnage ? Le test de référence et le test étudié sont-ils interprétés indépendamment ? Les échantillons de malades et de non malades sont-ils représentatifs de la population à la quelle le test doit être appliquée ? Quels sont les biais relevés ? Quels sont les autres biais ? Les biais identifiés ont-ils été contrôlés ? Les biais invalident-ils l’étude ? Les performances du test sont-elles fournies ? Reproductibilité Sensibilité, spécificité Rapports de vraisemblance Probabilité pré-test, post-test Quelle est la précision des indicateurs Nombre de sujets, intervalle de confiance… Si il y a comparaison statistiques Les risques alpha et bêta sont ils précisés ? Le test statistique utilisé est il pertinent ? Les résultats sont –ils cohérents avec les connaissances actuelles ? Niveau de preuve ? Les résultats s’appliquent-ils à mon patient ? Lieu de l’étude Bénéfices/Risques Coûts/ Bénéfices L’étude a –t-elle respectée la réglementation et les principes éthiques ? CPPRB, Loi informatique et liberté… Quel est l’impact de l’étude sur la santé ?

Exemple 1 Madame B., mariée, secrétaire d’une PME, a eu une conduite à risque vis-à-vis du VIH. Question 1 : Elle se rend au centre de dépistage anonyme et gratuit. Quelles doivent être les caractéristiques du test de dépistage employé ? Question 2 : 3 jours après, Mme B revient consulter. Ayant reçu les résultats, vous savez qu’elle est séropositive. Elle vous indique qu’elle est revenue par politesse mais ne veut pas connaître le résultat. Que faites-vous ?

Exemple1 Question 1 : Elle se rend au centre de dépistage anonyme et gratuit. Quelles doivent être les caractéristiques du test de dépistage employé ? /12 Sensibilité élevé/4. Privilégier la sensibilité sur la spécificité/2. Faible coût/2. Acceptabilité/2. Faible risque/2. Question 2 : 3 jours après, Mme B revient consulter. Ayant reçu les résultats, vous savez qu’elle est séropositive. Elle vous indique qu’elle est revenue par politesse mais ne veut pas connaître le résultat. Que faites-vous ?/12 Expliquer à Mme B la conduite de confirmation diagnostique/3 Spécificité élevé du test de confirmation diagnostique/1, Obligation d’information de la patiente maladie contagieuse/1 transmissible/1 exposant un tiers/1 art 111-2 loi du 4 mars/2, Convaincre Mme B d’adopter une conduite adaptée à son risque de transmission du VIH/4.