Intégrité osseuse et ostéoporose dans le cancer de la prostate Bitton, Urologue Genève

Cancer de la prostate: l’ampleur du problème Chaque année plus de 500 000 hommes sont touchés Plus de 200 000 morts chaque année Prévalence élevée dans les pays industrialisés Plus de 400 000 cas diagnostiqués chaque année aux USA et en Europe

What Is Prostate Cancer ? What do you know about prostate cancer? Not Much!

Cancer de la prostate au moment du diagnostic Cancer localisé Maladie systémique Lymphatiques Viscères Tumor PROSTATE Os Left graphic representation: Prostate cancer can be localized within the gland as represented by the tumor on the lower part of the prostate gland or it can break through the capsule and invade nearby tissues. Right graphic representation: Prostate cancer cells can escape the prostate and invade the lymph nodes that drain the prostate. From there these cells can invade other organs. Prostate cancer cells preferentially invade bones. Tumor CAPSULE

Le cancer avancé de la prostate devient une maladie chronique (survie parfois > 10 ans) lorsque les traitements à disposition (radiothérapie, hormonothérapie) freinent l’évolution A tous les stades, les patients peuvent souffrir d’une perte osseuse généralisée ou d’une diminution localisée de l’intégrité de l’os (métastases)

La balance du capital osseux Le modelage de la matrice osseuse se fait tout au long de la vie par le biais d’une interaction entre formation (ostéoblastes) et résorption (ostéoclastes)

Os = structure en permanente évolution Processus tout au long de la vie Il n’est jamais trop tard pour consolider son capital osseux

Entre les deux, mon os balance… Facteurs occasionnant une perte osseuse: Manque d’excercice Diminution ou suppression hormonale (oestrogènes, androgènes) Déficit en vit. D, calcium…) Stéroïdes Agonistes de la LH-RH Hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie Promoteurs de la croissance osseuse: Excercice Androgènes Oestrogènes Calcium Vitamine D Fluor

Préservation du cercle de santé Importance du maintien d’une structure osseuse de qualité pour tous les hommes Préservation du cercle de santé

Capital osseux maximal : H>F; Afro-Américains > Européens > Asiatiques En fonction de votre masse osseuse à 25 ans, vous avez un risque plus ou moins important d’être atteint d’ostéoporose avec les années

Os normal: balance harmonieuse entre la formation et la destruction

Os malade: déséquilibre

Les ostéoblastes sont des formateurs de l’os Ils dérivent de précurseurs de cellules sanguines Ils migrent vers des zones osseuses détruites par les ostéoclastes et comblent ainsi les lacunes Les ostéoclastes (originaires de monocytes de la moelle osseuse) se situent dans des zones de traumatisme osseux et érodent la matrice La sécrétion de protéases dégradent le collagène en fragments moléculaires Certains de ces fragments moléculaires peuvent être dosés dans l’urine (Pyrilinks-D) ou se retrouvent dans le sang sous forme de peptides

PCRI-US TOO Conference 2000 Turnover osseux = 100 jours PCRI-US TOO Conference 2000 14

Une balance négative conduit à l’ostéoporose Perte de la masse et de la densité osseuses: affaiblissement et risque de fractures

Prévalence de l’ostéoporose chez l’homme: un grand problème aujourd’hui; un plus grand problème demain… Américains âgés de plus de 50 ans Les coûts de la santé liés à l’ostéoporose et aux fractures consécutives s’élèvent à $ 38 millions par jour Le taux de décès des hommes 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes Oefelein et al., 2002

2000: 79,6 ans 2025: 82,3 ans Espérance de vie des hommes en Suisse La population mondiale vieillit. La population suisse également, en raison de la qualité de vie 2000: 79,6 ans 2025: 82,3 ans

Ostéoporose: facteurs de risque Sexe féminin Ossature frêle Âge Antécédents familiaux Ménopause précoce Diète faible en calcium Stéroïdes Anti-épileptiques Tabac Testostérone basse Sédentarité Prise d’alcohol excessive Race blanche ou Asiatique

Ostéoporose: facteurs de risque Non contrôlables Contrôlables

Ostéoporose ou le voleur silencieux… Aucun signe avant coureur de la résorption osseuse et de la perte du capital Cause de fracture chez 25% des hommes après 50 ans Touche surtout la hanche, les poignets et la colonne Peut et doit être traitée Peut et doit être prévenue

Ostéoporose et cancer de la prostate Une réduction asymptomatique de la densité osseuse (BMD) durant le traitement du cancer peut conduire à une augmentation du risque de morbidité au niveau du squelette C’est surtout le traitement hormonal qui est à craindre avec conséquences néfastes et altération de la qualité de vie Toutefois même avant tout traitement ou le développement de métastases, il semblerait que les hommes atteints du cancer de la prostate aient un plus grand risque de fractures comparativement à la population générale (31% d’ostéopénie & 42% d’ostéoporose) [Smith et al., 2001 – Hussain et al., 2003] Les mêmes facteurs de risque sont retrouvés: faible apport en calcium, déficit en vitamine D, hypogonadisme Y aurait-il des facteurs génétiques et/ou environnementaux pour le cancer de la prostate et l’ostéoporose ?

Le cancer de la prostate est hormono-dépendant Principe de l’utilisation des agonistes de la LH-RH et de la castration chirurgicale

La transformation… … est-elle possible ?

La population tumorale dans le cancer de la prostate est inhomogène Mort cellulaire: PSA indétectable ( <0.05 ) Blocage androgénique O La plupart des souches tumorales sont hormono-dépendantes O Mort cellulaire des (cellules sensibles) avec chute initiale du PSA, stabilisation, puis réascension (hormono-résistance) O O Blocage androgénique O O O O O Certaines souches tumorales sont hormono-indépendantes ou le deviennent: échappement

Testostérone Le traitement de référence de la néoplasie prostatique métastasée est le traitement hormonal Son efficacité est conditionnée par le fait que les cellules cancéreuses préservent certaines caratéristiques des cellules prostatiques normales L’hormonodépendance vis-à-vis de la testostérone est l’une de ces caractéristiques

Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997) Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998) Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993)

Activité 5 alpha réductase de l’os Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples Découverte de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques Activité 5 alpha réductase de l’os ACTION DIRECTE DE LA TESTOSTERONE SUR L’OS Interaction des androgènes avec des facteurs locaux régulateurs du remodelage osseux (IGF-1 = facteur de stimulation des ostéoblastes pouvant être stimulé par les androgènes) Calo et al., 2000 – Gamero et al., 2000 – Wiren et al., 1999

Les mécanismes par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples La testostérone pourrait réguler la production d’IL1 (interleukine beta) Cette interleukine agirait comme régulateur de la balance osseuse (stimulation de l’expression de l’Osteoprotegerin et stimulation de la PGE2) L’expression de l’OPG entraîne une inhibition de la différentiation et de l’activité ostéoclastique alors que les PGE2 pourrait stimuler la résorption osseuse Szulc et al., 2001 – Takaoka et al., 1999

Oestradiol Testostérone Par l’intermédiaire d’une aromatase, la testostérone est catabolisée en oestradiol dans le tissu osseux (Ross et al. 2002). L’effet protecteur des androgènes sur l’os pourrait être issu d’une production locale d’oestradiol (Bonnelye et al., 2001) Testostérone Oestradiol

Le cancer de la prostate et l’os: quel rapport ? Métastases osseuses Ostéoporose

Certains traitements utilisés dans le cancer de la prostate peuvent augmenter le risque d’ostéoporose

Cancer de la prostate et intégrité osseuse Les os constituent notre charpente et la structure de notre corps Interviennent dans l’homéostasie minérale et l’hématopoïèse Le cancer de la prostate dissémine préférentiellement au niveau de l’os occasionnant une morbidité et une mortalité à partir de métas: douleurs, fractures, compression médullaire La matrice osseuse élabore également des facteurs de croissance qui vont promouvoir la croissance des cellules cancéreuses métastatiques

Hormonothérapie dans le cancer de la prostate: grand responsable d’ostéoporose La perte osseuse qui résulte d’un traitement hormonal excède grandement ce que l’on observe dans les cas de femmes ménopausées (Smith et al., 2001) Les patients traités par les agonistes de la LH-RH par exemple ont une densité osseuse (BMD) plus faible ainsi que des taux plus élevés de marqueurs biochimiques de la résorption osseuse que la population générale. Le taux de fractures est également plus élevé (Stoch et al., 2001; Hatano et al., 2000) Plus le traitement est prolongé, plus les dégâts osseux sont grands (Morote et al., 2003). Le risque de fracture ostéoporotique est de 20% pour un ttt de 1 à 3 ans; 45% de 3 à 5 ans et de 95% pour une période de plus de 5 ans de ttt Le principe de l’hormonothérapie intermittente semblerait atténuer le phénomène de la perte osseuse (Rashid et al., 2004)

- 9.6 - 4.5 - 2.5 - 3.9 - 4.6 - 0.6 - 2.3 N° pat. Traitement L’hormonothérapie induit une réduction significative de la densité osseuse Etude N° pat. Traitement % chgt densité os (hanche) % chgt densité os (colonne) Erikson et al., 1995 11 Orchidectomie - 9.6 - 4.5 Higano et al., 1999 16 Agonistes LHRH + anti-androgènes - 2.5 Maillefert et al., 1999 12 Agonistes LHRH - 3.9 - 4.6 Daniell et al., 2000 26 Orchidectomie ou agonistes LHRH Berruti et al., 2002 35 - 0.6 - 2.3

Les fractures pathologiques ont un impact négatif sur la survie globale des patients atteints d’un cancer de la prostate Oefelein et al., 2002

Cancer de la prostate et intégrité osseuse Le traitement hormonal (orchidectomie ou agonsites de la LH-RH) induit une résorption osseuse C’est un phénomène qui a lieu par activation des ostéoclastes Ce processus de résorption osseuse aboutit à l’activation et la sécrétion de facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse Ces facteurs de croissance stimulent à leur tour le développement du cancer de la prostate

Hormonothérapie: le cas des anti-androgènes purs Les anti-androgènes purs comme le bicalutamide (Casodex®) par exemple augmenteraient les taux de testostérone et d’oestradiol Il a été montré que des patients traités par bicalutamide ne développaient pas ou peu de perte ou destruction osseuse ni d’augmentation des marqueurs biologiques du turnover comparativement aux patients traités par analogues de la LH-RH (Smith et al., 2003) Toutefois, le bicalutamide est moins efficace en monothérapie dans le cancer métastatique et ne permettrait pas de protéger de la destruction osseuse occasionnée par les métastases osseuses (See et al., 2003)

Facteurs de croissance au niveau de la matrice osseuse 6 facteurs isolés à ce jour (Bone Derived Growth Factors) BDGF-0.45 semble lié au platelet-derived GF ou PDGF BDGF-1.1 semble être un fibroblast anionique GF ou aFGF BDGF-1.5 semble être un fibroblast cationique GF ou cFGF BDGF-0.1 ressemble à EGF ou IGF-1 BDGF-1.7 est un facteur cartilagineux cartilage-derived GF BDGF-2.0 est non caractérisé

Facteur de croissance au niveau de la matrice osseuse qui stimule sélectivement la croissance du cancer de la prostate A été identifié au niveau des cellules de soutien (stromal cells) Il ne s’agit pas de… EGF, FGF,PDGF,TGF,IL-6 “Factor stimulated Prostate Cancer cell growth selectively” Le PSA pourrait jouer un rôle dans l’évolution des métastases osseuses du cancer de la prostate puisqu’il clive le facteur de croissance IGF-1 de sa protéine de liaison ainsi que la parathohormone Ces deux molécules semblent être des facteurs promoteurs de la croissance du cancer de la prostate

Les ostéoclastes et la croissance tumorale Les ostéoclastes érodent l’os: relâchement de facteurs de croissances (TGF-B1; IGF-1 etc…) qui stimulent à leur tour la production de MMP2 Ce dernier solubilise le collagène ce qui aboutit à une nouvelle destruction de la matrice osseuse

Diagnostic d’ostéoporose Anamnèse familiale et antécédents Examen clinique complet Mesure de la densité osseuse (Bone Mineral Density)

Comment mesurer l’intégrité osseuse ? Il s’agira d’obtenir une mesure de la densité osseuse de base = baseline Bone Mineral Density (BMD) Toutefois, la BMD est une mesure statique et ne renseigne pas sur le turnover osseux Utilité du dosage des marqueurs biologiques de la résorption osseuse

Mesures de la densité osseuse Absorptiométrie biphotonique à rayons X Tête fémoral et vertèbres lombaires = sites les plus couramment utilisés

Mesure de la densité osseuse Mesure du “T score” qui compare la densité osseuse (Bone Mineral Density) avec les niveaux de sujets sains. Les valeurs sont exprimées en déviations standards au dessus (+) ou en dessous (-) de la moyenne Déviation standard de -1 à -2.5 indique une perte de substance osseuse ou ostéopenia Déviation standard de -2.5 ou plus indique un état d’ostéoporose

Marqueurs biologiques: pyrilinks-D: mesure dans l’urine Il s’agit de produits de dégradation osseuse sous l’action des ostéoclastes Eliminés par les reins Valeur normale chez l’homme = 5.4 Variabilité biologique quotidienne

Prévention et traitement de l’ostéoporose Définition Perte d’os ou de densité osseuse augmentant le risque de fractures et de compression médullaire Nous allons parler ce soir d’andropause, s’agit-il vraiment d’une entité réelle ou d’une vue de l’esprit ?

Ostéoporose: phénomène de santé publique Entre 65 et 80 ans, l’incidence des fractures a été estimé à 2.2 pour 1000 hommes (Gallagher et al., 1980) Majoration de l’incidence après 80 ans: 6.4 pour 1000 hommes (Jacobsen et al., 1990) Mortalité estimée à 30% tous âges confondus (Kelepouris et al., 1995)

Risque silencieux d’ostéoporose chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate Seul 1 patient sur 7 (14.7%) atteints d’un cancer de prostate et nécessitant une prévention et une protection contre l’ostéoporose (déminéralisation et fracture) reçoit effectivement un suivi et une prise en charge adéquats (Tanvetyanon et al., - Strax et al., 2004)

Actuellement aucun traitement prophylactique n’est proposé pour les patients sous hormonothérapie d’un cancer métastatique de la prostate Le problème est complexe puisque ces hommes vont souvent vivre de longues années avec leur tumeur et leur traitement

L’excercice aérobique stimule la production d’hormone de croissance Des premières mesures hygiéno-diététiques sont avancées pour le traitement ou la prévention de l’ostéoporose générale. Ces mesures pratiques devront être proposées au patient avant tout traitement (Bilezikian et al., 2001) L’excercice aérobique stimule la production d’hormone de croissance Le corps produit davantage de testostérone durant les séances de musculation

Importance d’un régime adéquat Calcium = élément important de la charpente osseuse Vitamine D = essentielle à l’absorption de calcium Modérer l’apport de protéines Limiter les apports en sel Exercice physique Modération tabac / OH

Prévention de l’ostéoporose induite par l’hormonothérapie Intervention précoce afin de réduire la morbidité. Oui mais… Difficulté de définir le seuil exact de densité osseuse auquel le risque de fracture nécessite une intervention thérapeutique La plupart des études menées chez les femmes ménopausées La prévention reste de mise: diète calcique, supplément vitaminique D, régulateurs du métabolisme osseux (calcitonine, biphosphonates) [Smith et al., 2003] Les biphosphonates et notamment l’acide zoledronic (Zometa®) sont très prometteurs et constituent actuellement le traitement de choix pour l’ostéoporose chez l’homme

Traitement de l’ostéoporose

Le marché de l’os… OSTEOCLASTES: résorbent Le tissu osseux OSTEOBLASTES: fabriquent Le tissu osseux

Prise en charge de l’ostéoporose

Anti Androgen Withdrawal Response

Biphosphonates: fonction et intégrité osseuse Analogues synthétiques du pyrophosphate régulateur endogène du turnover osseux Limitent la formation des ostéoclastes Limitent l’accession des ostéoclastes aux précurseurs osseux Limitent la résorption osseuse par les ostéoclastes matures

Biphosphonates: mécanismes d’action Liaison avec l’hydroxyapatite au niveau osseux: prévention du contact avec les ostéoclastes au niveau des sites de turnover Apoptose des ostéoclastes par inhibition de la voie du mévalonate Apoptose des cellules tumorales et inhibition de l’adhésion de ces cellules au niveau de la matrice osseuse

Puissance des Biphophonates “CAFAZ” Clodronate 1 Aredia 10 Fosamax 100 Actonel 500 Zoledronate 1000

Possibilités thérapeutiques prophylactiques des biphosphonates Action sur l’ostéoclastogenèse Induction de l’apoptose des ostéoclastes actifs Prévention de l’ostéoporose secondaire Smith et al., 2001 – Orwoll et al., 2000 -Diamond et al., 1998

Utilisation clinique des biphosphonates: résultats Après injection unique de pamidronate (90mg) à des hommes sous hormonothérapie pour un cancer de prostate, les taux sériques des marqueurs biologiques de l’ostéolyse diminuent durant plus de 6 mois (comparaison statistiquement significative + groupe contrôle placebo) [Diamond et al., 2001] Les patients traités par biphosphonates ont des densités osseuses significativement plus élevées à 48 semaines de traitement (Smith et al., 2001)

Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant Indications Traitement de l’hypercalcémie d’origine tumorale Traitement des métastases osseuses: ostéolytiques, blastiques, ou mixtes: Dose = 4mg injecté par voie i.v pendant 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines Indications non oncologiques en cours d’investigation: Maladie de Paget, ostéoporose, arthrite rhumatoïde Small et al., 2003

Zoledronate (Zometa®): nouvelle classe de biphosphonate très puissant Spécificité Zometa® est spécifique pour l’os et pas pour la tumeur Utilisé dans le traitement des métas osseuses des cancers du sein, de la prostate et de certains myélomes multiples Dans le cancer de la prostate métastatique réduction de 22% du taux de complications osseuses (Hillner al., 2004) et réduction de l’incidence de complications osseuses de 48% (Saad et al., 2004) Profil de sécurité reconnu actuellement après traitement de plus de 3 000 patients à travers le monde

Biphosphonate et morbidité osseuse

Biphosphonate et morbidité osseuse

Il s’agit d’une localisation secondaire du cancer dans l’os Métastases osseuses du cancer de la prostate Il s’agit d’une localisation secondaire du cancer dans l’os Le plus souvent ostéoblastiques Affaiblissement, instabilité et fractures de l’os Carlin et al., 2000

Peuvent rester longtemps asymptomatiques Métastases osseuses du cancer de la prostate Peuvent rester longtemps asymptomatiques Douleurs osseuses = symptôme Mais à partir d’un certain âge, douleur osseuse ne signifie pas forcément métas

Pharmacologique Traitement des douleurs osseuses Acétaminophène Opiacés AINS Corticoïdes Biphosphonates: pamidronate, clodronate, zoledronate (Zometa®)

Irradiation Traitement des douleurs osseuses Dose unique (800cGy) ou multiple (200 cGy x 3-5) Efficacité immédiate Effet maximal entre 4 et 6 semaines 60 à 80% des patients soulagés Strontium-89

Fractures osseuses ( > 40%) Compression médullaire (7%) Changement de traitement, radiothérapie, chirurgie de stabilisation Morbidité, altération de la qualité de vie, prolongation de l’hospitalisation Complications des métastases osseuses Saad et al., 2002 – Sartor et al., 2004

L’Ostéoporose spontannée ou induite par un traitement hormonal (castration chirurgicale ou chimique) occasionne une résorption osseuse Cette résorption osseuse libère des facteurs de croissance promoteurs du développement du cancer de la prostate au niveau osseux (cercle vicieux)

Maintien du capital santé et de l’intégrité osseuse malgré un cancer de la prostate avancé Durant l’évolution de leur maladie les patients atteints du cancer de la prostate vont voir leur qualité de vie progressivement se dégrader notamment en raison de la perte ou de la destruction osseuse localisée ou généralisée; péjorée par un traitement hormonal Un dépistage et un traitement précoces sont indispensables La préservation du capital osseux à un stade précoce du cancer (avant l’apparition de tout événement osseux ou/et métastases permettrait de réduire considérablement les risques de fractures tout en préservant la qualité de vie des patients (Green et al., 2003 – Saad et al., 2004)

Recommandations pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose dans le cancer de la prostate (Saad et al., 2004) Demander systématiquement une scintigraphie osseuse dans le staging du cancer de la prostate au moment du diagnostic, dans le suivi et lors de changements de traitement, biologiques (altération du PSA) ou apparition de symptômes 2. Les patients traités par hormonothérapie (surtout analogues de la LHRH ou castration chirurgicale) devraient avoir une mesure de départ de la densitométrie osseuse puis une réévaluation régulière et périodique afin de dépister les risques de diminution de l’os et/ou de fractures 3. En cas de perte osseuse, de métastases ou d’événements osseux, l’introduction d’un traitement i.v de biphosphonate devrait se discuter

HEY YOU! Wake-up man…