Syndrome de lyse tumorale Jean-Charles CARTIER DES Néphrologie DESC Réanimation médicale 1ère année Grenoble, Février 2011

Définition Mort cellulaire massive entraînant brutalement l’entrée dans le secteur extra-cellulaire de métabolites responsable de désordres : - Biologiques - Cliniques Décrit en 1929 pour la première fois sur une leucémie chronique

Physiopathologie

Classification Classification de Hande-Garrow (1993) : - Seuils à 25% au-dessus de la limite supérieure de la normale (Ph, K+ ou acide urique) ou au-dessous (Ca2+ ) - Au moins 2 valeurs modifiées - Dans les 4 jours suivant la chimiothérapie

Classification (2004)

Classification (2004)

Epidémiologie A retenir : (Annemans, Leuk Lymphoma, 2003) - 3 à 7% pour les leucémies aigues - 4 à 11% pour les lymphomes LAL pré-B et Burkitt : 26,7% et 27% respectivement (Wössmann, Ann Hematol, 2004) (Arseneau, Am J Med, 1975) LMNH de haut grade (102 patients) : (Hande, Am J Med, 1994) - SLT biologique : 42% - SLT clinique : 6%

Leucémies aigues et lymphomes non hodgkiniens : 86% des SLT Epidémiologie Leucémies aigues et lymphomes non hodgkiniens : 86% des SLT

Facteurs de risque Insuffisance rénale chronique pré-existante : risque relatif de nécessité d’EER augmenté de 20 à 40 (Hsu, KI 2008)

Pronostic 63 patients présentant une LA ou un lymphome et un SLT admis en réanimation (Darmon, Leukemia and Lymphoma 2010) Résultats significatifs après ajustement selon la sévérité de la maladie Mortalité en réanimation (p à 0,02) Mortalité à l’hôpital (p à 0,001) Mortalité à 6 mois (p < 0,001) Avec IRA (n=35) 19% 51% 66% Sans IRA (n=28) 4% 7% 21% IRA : insuffisance rénale aiguë définie par soit une créatininémie >120µM + urémie >8mM, diurèse horaire <50ml/h durant 6 heures, créatininémie majorée de 60µM, urémie majorée de 4mM.

Pronostic Cent un patient avec une LAM : (Montesinos, Blood 2005) - 12% SLT biologique : mortalité de 21% vs 24% (p = o,51) - 5% de SLT clinique : 83% vs 24% (p < 0,001) Syndrome de lyse lié aux tumeurs solides : (Jeha, Leukemia, 2005) - Rare (3,6% des SLT sur une population de 1.069 patients) - Mortalité de 36%

Premier traitement : prévenir le syndrome de lyse Evaluer le risque de développement de TLS : ASCO, 2008 Premier traitement : prévenir le syndrome de lyse

Traitement Hyperhydratation SYSTEMATIQUE ++++ - Premier traitement à instaurer - Objectif : diurèse de 80 à 100ml/m²/heure soit au moins 3,5 litres d’apport/jour (Coiffier, JCO 2008) - Surveillance de la diurèse et diurétiques si nécessaire - Eviter l’hypovolémie ++

Traitement Alcalinisation : - Longtemps recommandé car augmente l’excrétion urinaire de l’acide urique - Inefficace sur la prévention de l’atteinte rénale (Ten Harkel, Med Pediatr Oncol 1998) - Délétère (Halperin, Semin Nephrol 2006) avec précipitation phospho- calcique et risque d’hypocalcémie symptomatique majoré

Traitement NON RECOMMANDE Alcalinisation : - Absence de bénéfice démontrés - Risques démontrés NON RECOMMANDE

Traitement Hyperuricémie : Allopurinol et Rasburicase Efficacité en curatif et en préventif (Smalley, JCO 2000)) Cinq à 10 fois plus soluble que l’acide urique

Traitement Allopurinol, inconvénients : - Accumulation de xanthine et d’hypoxanthine avec risque de néphropathie propre (Band, NEJM 1970 ; Potter, Clin Chem 1987 ; Larosa, Pediatr Nephrol 2007) - N’élimine pas l’acide urique circulant - Durée d’action lente - Interactions médicamenteuses

Traitement Rasburicase : - Convertit l’acide urique en allantoïne - Elimine l’acide urique circulant - Action rapide (4 heures) - Pas de réduction de dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique - Hypersensibilité dans 1% des cas

Traitement Rasburicase :

(Mughal, Cancer Treatment Review 2010)

Durée du traitement variable, jusqu’à 7 jours après la chimiothérapie Allopurinol : 10mg/kg/jour en 3 prises, à débuter dans les 12 heures précédant la chimiothérapie (800mg/jour maximum) Durée du traitement variable, jusqu’à 7 jours après la chimiothérapie

Traitement Objectif : comparer l’efficacité sur l’acide urique plasmatique et évaluer les effets secondaires Control of plasma uric acid in adults at risk of tumor lysis syndrome : efficacy and safety of Rasburicase alone and Rasburicase followed by Allopurinol compared with Allopurinol alone – Results of a multicenter phase III study (Cortes et al, JCO 2010)

Résultats : 275 patients répartis en 3 groupes

Bras Rasburicase versus Allopurinol seul : diminution significative de l’incidence du SLT biologique.

Traitement ? Coiffier, JCO 2008 Chélateurs du phosphore non évalué dans cette indication. Coiffier, JCO 2008

Place de l’épuration extra-rénale Précocement (admis par tous), absence de seuils - Privilégier la cinétique - Importance du Calcium et du Phosphore - Critères classiques Aucune supériorité d’un type d’EER par rapport à un autre (adapter selon le contexte) Hémofiltration continue préventive possible pour les patients à très haut risque Pas de bénéfice à dialyser de manière intensive (3 fois contre 6 fois par semaine) (Palevsky, NEJM 2008) Palevsky englobe toutes les étiologies des insuffisances rénales aiguës en soins intensifs.

Le plus de l’hémodiafiltration ? Nakamura, Critical Care 2005 : - Hypothèse : hypercytokinémie liée au SLT pourrait participer à sa physiopathologie - Les taux de TNFα, IL-6, IL-10 sont significativement plus bas après 3 jours de HDF continue - Réalité physiopathologique et impact clinique potentiel ?

Chez le sujet âgé Pumo, Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007 : - Sujets âgés définis par plus de 65 ans - Mécanismes de l’homéostasie moins souples - Proposer plus facilement le Rasburicase chez le sujet âgé ?

Conclusion Le premier traitement du syndrome de lyse tumorale en est la prévention Hyperhydratation indispensable Apport incontestable du Rasburicase (337.69€ les 7.5mg) Surveillance clinique et biologique rapprochée Indications d’épuration extra-rénale larges