A Chabrol, O Bouchaud 7e Rencontres Nord-Sud 21 nov 2012 Traitement de la cryptococcose associée au VIH / Sida Nouvelles perspectives à moyen terme A Chabrol, O Bouchaud 7e Rencontres Nord-Sud 21 nov 2012

Cryptococcose neuro-méningée Epidémiologie Nord / Sud Afrique Sub Saharienne Asie du Sud Est Europe + USA 720 000 cas / an 120 000 8300 Mortalité S12 : 70% Mortalité S12 : 55% Mortalité S12 : 9% 504 000 décès / an 66 000 745 (Park AIDS 2009)

Epidémiologie en Afrique Sub saharienne Pas de modification d’incidence récente notée dans les pays à forte prévalence de séropositivité VIH malgré l’augmentation du nombre de patients sous HAART : Afrique du Sud, Jarvis AIDS 2009

Epidémiologie en Afrique Sub saharienne Dans les pays d’Afrique présentant une séroprévalence plus faible, diminution de l’incidence de la cryptococcose parallèle à l’augmentation de la couverture antirétrovirale : Burkina Faso, Bamba AIDS 2012

Traitement curatif de la cryptococcose Traitement de référence

Traitement curatif de la cryptococcose Traitement de référence 3 phases : Induction / Consolidation / Maintenance Si disponible, le traitement d’Induction de référence recommandé est AmB + 5FC pendant 2 semaines Mortalité 9.4% à S10 pour USA/Europe avec exclusion des cas les + graves (Van der Horst NEJM 1997) Mortalité 11,8 % à 3 mois en France (Dromer, Plos One 2008) Mortalité 24% à S10 en Afrique du Sud (Bicanic CID 2008) Consolidation et Maintenance : Fluconazole

« cryptococcosis treatment HIV » ≈ 200 références depuis 2010. Importance de la recherche clinique pour le traitement de la cryptococcose Taux de mortalité élevé 40-70%(Pays du Sud) Indisponibilité de la 5FC dans beaucoup de pays Indisponibilité de l’Ampho B dans beaucoup de pays + difficultés de surveillance (ionogramme sanguin) + nécessité de respect de la chaine du froid Alternatives ? Intérêt de stratégies préventives ? « cryptococcosis treatment HIV » ≈ 200 références depuis 2010.

(1) Alternatives au traitement de référence Principe : fortes doses de fluconazole, si possible en bithérapie Disponible Bon marché Ne nécessite pas d’hospitalisation prolongée Excellente biodisponibilité permettant un traitement oral (gélules entières ou vidées) Bonne pénétration dans le LCR : rapport LCR / serum > 90% (Manosuthi, HIV Medicine 2010) Attention interactions notamment rifampicine ++ Posologies : ≥ 1200 mg/j Bithérapie : 5FC ou Amphotéricine B

Activité fongicide du fluconazole à forte dose EFA -0,11 log CFU per day AmB + 5FC EFA – 0,45 log CFU per day Fluco 1200 Fluco 1200 + 5FC EFA – 0,28 log CFU per day Longley CID 2008 Nussbaum CID 2010 Bicanic CID 2008

Efficacité clinique du fluconazole à forte dose Mortalité à S10 selon les 3 mêmes études Faut-il augmenter encore la posologie du fluconazole ? Fluco 800 Fluco 1200 Fluco 1200 + 5FC AmB + 5FC 60% 48% 58% 43% 24% N = 30 N = 20 N = 21 N = 64

Efficacité clinique du fluconazole à forte dose Etude pilote Nord-Américaine, 89 patients (Milefchik, Med Mycol 2008) Fluconazole à doses croissantes (10 sem) + ou – 5FC (4 sem) Fluconazole seul Fluconazole + 5FC Dose (mg) 800 1200 1600 2000 Mortalité S10 (%) 89 63 38 25 13 N = 9 16 8

Facteurs limitant l’utilisation du fluconazole à forte dose Tolérance Résistances

Tolérance du fluconazole à forte dose Tolérance hépatique: 48 patients à 1600 ou 2000 mg/j pendant 10 sem : => 4 cytolyses > 1,5 N = 8% (Milechvik, Med Myc 2008) 28 patients à 1600 ou 2000 mg/j pendant 2 sem : => 1 cytolyse > 5N (Anaissie, JID 1995) 30 + 41 + 30 + 24 =125 patients à 1200 mg/j pendant 2 sem : => 0 cytolyse gr III ou IV (Longley CID 2008, Nussbaum CID 2010, Muzoora J Inf 2012, Loyse CID 2012)

Tolérance du fluconazole à forte dose Tolérance gastro-intestinale : répartir les posologies quotidiennes en 4 prises / jour Toxicité neurologique Très probable, difficilement identifiable dans le cadre de la cryptococcose neuroméningée, à surveiller +++ Interactions médicamenteuses: Rifampicine : réduction de la concentration du fluconazole de 25 à 50% (Panomvana, Clin Pharmacokinet 2004) Nevirapine : augmentation de la concentration de la nevirapine de > 80% (Wakeham, JAC 2010)

Résistances au fluconazole Peu de résistances primitives au fluconazole, voire tendance à l’amélioration des CMI : 96,9 % des souches ont une CMI ≤ 8 (Pfaller, Diagn Microbiol Infect Dis. 2011) En Afrique ? 67 patients au Kenya : 97% sensibilité (Mdodo, Mycoses 2011) Pas de différence significative C neoformans / C gattii (Espinel-Indroff, AAC 2012) Résistances acquises décrites sous fluconazole à faibles doses (Bicanic CID 2006) > 2000 souches, Amériques, Europe, Inde, Afrique du Sud

Alternatives au traitement de référence Recommandations OMS 1) Amphotericine B 14 j disponible et monitoring possible : AmB 14j + fluconazole 800 mg/j AmB + fluconazole 800 ou 1200 mg/j et AmB + 5FC équivalents en terme d’EFA (et de mortalité ≈ 30% à S10) (Loyse, CID 2012)

2) Amphotéricine B disponible mais monitoring limité : AmB 5-7j + fluconazole 1200 mg/j Cohorte Ouganda 30 pts avec fluconazole 1200 mg/j + AmB 5j EFA = - 0,30 log CFU/j et mortalité S10 = 28% (Muzoora J Inf 2012) Etude Malawi 20 pts avec fluconazole 1200 mg/j + AmB 7j EFA = - 0,39 log CFU/j (Jackson, AIDS 2012)

3) Amphotéricine B indisponible : Fluconazole 1200 mg/j + 5FC voie orale 14 jours Etude randomisée au Malawi (Nussbaum, CID 2010) Fluconazole 1200 mg/j +/- 5FC EFA = - 0,28 log CFU/jour > monothérapie (-0,11 log CFU/jour) Mortalité à S10 = 43% Fluconazole 1600 mg/j + 5FC ? Etude pilote en cours au Burundi : ANRS 12257 Flucocrypto Résultats attendus fin 2013

(2) Place des nouveaux antifongiques Dérivés azolés : voriconazole / posaconazole : Avantages : Possibilité voie orale CMI plus basses que fluconazole Bonne pénétration LCR Inconvénients : Beaucoup + chers que fluconazole Interactions médicamenteuses > au fluconazole Intérêt probable pour consolidation / maintenance en cas de résistance au fluconazole, ou en cas de maladie réfractaire. (Pfaller, Diagn Microbiol Infect Dis. 2011)

Dérivés azolés : voriconazole / posaconazole : Traitement d’induction : Intérêt bithérapie AmB + voriconazole 600 mg/j, équivalent en terme d’EFA (et de mortalité) au ttt de référence (Loyse, CID 2012) Cryptococcose réfractaire : 7/18 réponses au voriconazole, avec > 90 % survie à S12 (Perfect, CID 2003) 14/29 réponses au posaconazole, avec 72% survie à S12 (Pitisuttithum, JAC 2005) Dérivés azolés : voriconazole / posaconazole :

(3) Traitements associés aux antifongiques PL évacuatrices +++ 50 % des patients ont une pression LCR ≥ 25 cmH2O 25% des patients ont une pression LCR ≥ 35 cmH2O Association entre pression élevée et mauvais pronostic (Graybill CID 2000) Mortalité à S10 plus élevée si pression élevée, mais redevient égale aux patients avec pression normale si réalisation de PL déplétives (Bicanic AIDS 2009)

Matériel nécessaire simple : tubulure à perfusion, mètre mesureur, verre gradué Protocole de PL selon la pression retrouvée détaillé dans les recommandations IDSA 2010 Nécessité de promotion de la réalisation de ce traitement adjuvant simple et indispensable dans tous les pays +++

(3) Traitements associés aux antifongiques HAART Quand débuter ? Pas encore de réponse claire Quelle molécule ? Attention aux interactions avec les azolés Traitements immunomodulateurs Corticoïdes : pas d’intérêt démontré hors situations particulières (Graybill, CID 2000) Interféron γ : augmentation significative de l’activité fongicide mais aucun effet sur la survie (Jarvis, AIDS 2012)

(4) Traitement préventif Non recommandé par IDSA et OMS (si ARV disponibles) La prophylaxie par fluconazole a montré dans de larges études randomisées la réduction d’incidence de la cryptococcose chez les patients avec < 50 CD4 mais jamais de réduction en terme de mortalité. Par contre, effets indésirables attendus : Résistances Interactions médicamenteuses Coût

(5) Traitement préemptif Principe : traitement d’une infection à Cryptococcus sans maladie d’organe donc asymptomatique Le diagnostic se fait grâce à l’Antigène spécifique polysaccharidique de capsule (CrAg) au niveau du serum ou du plasma (3 méthodes : EIA, LA, LFA) Traitement recommandé : Fluconazole 800 – 1200 mg/jour, 2 semaines Puis fluconazole 400 mg/jour, 8 semaines Attention interactions (rifampicine, nevirapine) (OMS 2011, Rajasingham J AIDS 2012)

CrAg : technique LFA Simplification +++ de cette méthode diagnostique avec technique « Point Of Care » : LFA Sensibilité > 95% Concordance avec EIA > 92% Durée du test = 10 min Prix = 2 euros / test (Facid CID 2011, Lindsley CID 2011)

Intérêt du traitement préemptif 2 à 19% de positivité du CrAg chez les patients avec < 100 CD4 Précède symptômes d’environ 22 jours Association à surmortalité Le traitement préemptif permet de réduire la surmortalité associée à CrAg + (Rajasingham J AIDS 2012)

Conclusion Perspectives de traitement à moyen terme « Simplified treatment of cryptococcal meningitis with high-dose fluconazole are among the highest priorities” J.A. Mc Cutchan Management of HIV In resource limited settings, Curr Op Inf Dis 2009

Remerciements IMEA, ANRS, CNR VIH Burundi Toute l’équipe de l’étude ANRS 12257 FLUCO-CRYPTO