Traitement du foie gras non alcoolique

Pourquoi et comment traiter le foie gras résistant à l’ insuline ? Alex Pariente EPU Beaujon,10 Janvier 2009

Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ?

Peut-on prédire l’ avenir dans le foie ? Oui

Hépatomancie et hépatoscopie Babylone, puis l’ Étrurie Haruspices (« qui regardent dans les entrailles) Le Foie de Plaisance Plaisantins Hépatomancie : 1000 ans avant JC, à Ninive, 700 tablettes d’ argile gravées La recherche de la volonté diviné se déclinait par la reconnaissance des signes, tels que la signification des foudres et des tonnerres (décrite dans les livres fulgurales) et l'interprétation des viscères, spécialement du foie des animaux sacrifiés (décrite dans les livres haruspicini) et par l'enseignement des normes à respecter dans les différentes circonstances de la vie publique et privée (décrit dans les livres rituales). L'interprétation de la volonté divine fondée sur l'examen du foie des victimes sacrifiées (hépatoscopie) était l'enseignement principal des haruspices, une sorte de professionnels de l'art divinatoire. L'examen du vol des oiseaux, par contre, qui était le fait des augures, était tout autant pratiqué, mais sûrement sur un registre nettement moins prononcé que plus tard dans la tradition religieuse romaine. Près de Plaisance a été retrouvé un foie en bronze désormais célèbre, qu'on utilisait probablement pour enseigner les haruspices. Ce foie est réparti en 44 cases désignées par des noms des dieux et orientées suivant la vision du ciel étrusque, pour montrer l'endroit qu'occupe chaque divinité. aux différentes zones des caractéristiques positives ou négatives. Ces répartitions étaient ensuite appliquées aussi bien pour l'activité d'hépatoscopie que lors des rites de fondation des villes, afin de déterminer la meilleure orientation de celles-ci, ce que les Romains appliquèrent constamment à leur tour par la suite.

La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ?

La tradition haruspicienne s’ est-elle éteinte ? Non

. Ripa Alta

Pourquoi traiter le foie gras insulinorésistant ?

Le poids des mots ~10 millions de français ont le foie gras ~5.000 FG / hépatogastroentérologue Contre 150 hépatites C. 49 M de français de plus de 15 ans, 6 millions d’ obèses Calculs faits avec 300.000 hépatites C et 2.000 gastroentérologues Ce sera dur de ne pas s’ y intéresser ! On aurait dû me donner toute la matinée ! L’ indigestion menace…

Syndrome métabolique Agglomérat de facteurs phénotypiques d’ origine métabolique, liés à l’ insulinorésistance, et augmentant le risque cardiovasculaire plus que ne le voudrait l’ effet individuel des facteurs de risque qui le composent. L’ idée est que tous les obèses ne deviennent pas diabétiques, ni n’ ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentrés chez ceux qui développent une insulinorésistance, et que c’ est donc l’ insulinorésistance qu’ il faut dépister et traiter. Le problème est que les actions de l’ insuline sont multiples (étudier la réponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu’ il est très difficile de définir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme définition de l’ insulinorésistance le tertile supérieur dans une épreuve d’ insulinorésistance différente du clamp euglycémique, l’ équipe de Raven le contestatire du syndrome métab a recherché d’ autres marq d’ insulinorésistance. Les meilleurs sont les TG à jeun, le rapport TCG/HDL, l’ insulinémie à jeun (cette dernière au seuil de 104 pM a une senibilité de 57% et une spécificité de 85% identique à la déf ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802)

Syndrome Métabolique (IDF 2005) Tour de Taille (cm) > 94 / 80 Plus 2 parmi les suivants Triglycérides (g/l) > 1,49 HDL-Cholestérol (g/l) < 0,40 / 0,50 PA (mmHg) ≥ 130 / ≥ 85 Glycémie (g/l) > 1,0 L’ idée est que tous les obèses ne deviennent pas diabétiques, ni n’ ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentrés chez ceux qui développent une insulinorésistance, et que c’ est donc l’ insulinorésistance qu’ il faut dépister et traiter. Les critères sont fait pour diagnostiquer facilement la résistance à l’ insuline, notamment dans les études épidémiologiques. L’ obésité et le tour de taille sont étroitement liés (!); c’ est le TdT qui é été préferé dans les définitions récentes parce qu’ il est lié plus fortement à l’ insulinorésistance et au risque cardiovasculaire (principalement coronaire); dans la toute dernière définition, on a abaissé le seuil du TdT pour les européens et les asiatiques. Le problème est que les actions de l’ insuline sont multiples (étudier la réponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu’ il est très difficile de définir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme définition de l’ insulinorésistance le tertile supérieur dans une épreuve d’ insulinorésistance différente du clamp euglycémique, l’ équipe de Reaven,l’ inventeur du syndrome X et le contestatire du syndrome métab a recherché d’ autres marq d’ insulinorésistance. Les meilleurs sont les TG à jeun, le rapport TCG/HDL, l’ insulinémie à jeun (cette dernière au seuil de 104 pM a une sensibilité de 57% et une spécificité de 85% identique à la déf ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802 N’ oubliez pas les antécédents familiaux de diabète, et les antécédents cardiovasculaires (et hépatiques) des malades. Dans une étude, l’ association IMC/Atcd fam de diabète/PA diast faisait aussi bien quedes modèles avec HOMA.. la définition complète du SM pour la prédiction de l’ insulinorésistance (Stern SE, Diabetes 2005;54:333 Vague J. The degree of masculine differentiation in obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. Alberti KG, Zimmer P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. Diabetes Med 2006; 23:469-80 International Diabetes Federation Alberti KGMM et al. Lancet 2005;366:1059

Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006;91:4753-61 Insulinorésistance IR globale Diminution de l’ élimination sanguine du glucose IR adipeuse Diminution de la suppression de la lipolyse adipeuse IR musculaire Diminution de l’ entrée musculaire du glucose IR hépatique Diminution de la suppression de la production hépatique de glucose Hyperinsulinémie On peut imaginer que si l’ hépatocyte brule plus d’ AG, il a moins besoin de glucose qu’ il laisse dehors, favorisant l’ hyperglycémie, qui stimule la sécxrétion et la libération d’ insuline. On est toujours à l’ équilibre : si on est hyperglycémique et hyperinsulinémique par excès d’ apport hépatique de graisse, alors en réduisant par le régime l’ apport de graisses, on va faire bruler moins de graisses et faire entrer plus de glucose dans l’ hépatocyte. L’ exercice musculaire pourrait, en faisant bruler directement du glucose par le muscle, diminuer la glycémie et donc l’ insulinémie, qui aélioreraient les anomalies hépatiques secondaires à l’ hyperinsulinémie. (tout ça, ce sont des déductions personnelles). Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006;91:4753-61

L’ IR dans le tissu adipeux Augmentation des apports de lipides Augmentation de la lipolyse -> AGL Adipokines ↓ adiponectine ↑ résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… IR

Postic C et Girard J. J Clin Invest 2008;118:829-38 Le gras du foie gras Différentes sources d’ acides gras contribuent au développement du foie gras. En cas d’ insulinorésistance, l’ insuline n’ inhibe pas convenablement l’ HSL (lipase hormonosensible, HSL), et donc la lipolyse du tissu adipeux n’ est pas supprimée.Il s’ ensuit que les graisses périphériques stockées dans le tissu adipeux affluent dans le foie sous forme des Acides gras libres plasmatiques.Les acides gras provenant du repas sont captés par le foie sous forme des chylomicrons d’ origine intestinale. De plus, la combinaison d’ une hyperglycémie (par le ChREBP) et d’ une hyperinsulinémie (par le SREBP1c) stimulent la synthèse de novo des acides gras (lipogénèse) et diminue la β oxydation mitochondriale, contribuant donc au développement de la stéatose hépatique (on obtient une forte augm de la lipogenese en nourrissant des souris ayant jeuné avec un régime riche en sucres et pauvre en graisses). Après l’ étape d’ estérification (conversion des acides gras en triglycérides,les TG peuvent être stockés dans le foie sous forme de goutelletes lipidiques, ou sécrétés dans le sang sous forme de VLDL Donnelly : 60% des TG hépatiques viennent des AG circulants, 10% du régime, et 30% de la lipogénèse hépatique Postic C et Girard J. J Clin Invest 2008;118:829-38

L’IR dans le Foie Les causes Les conséquences Adipokines ↓ adiponectine ↑ résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… AG Les conséquences ↑ Production de Glucose ↑ Glycogénolyse ↑ Néoglucogénèse Hyperglycémie→HyperIns ↑ Lipogénèse Les cytokines viennent d’ ailleurs (tissu adipeux inflammatoire) mais aussi du foie lui-même (cellules de Kupffer, hépatocytes) Le principal stimulus de l’ augmentation de la lipogénèse hépatique est l’ hyperglycémie elle-même (par l’ intermédiaire du ChREBP carbohydrate-responsive element–binding protein ) et l’ hyperinsulinisme (par l’ intermédiaire du SREBP-1c) Les triglycérides stockés ne sont probablement pas toxiques; les AGL et les intermédiaires provenant d’ une beta-oxydation incomplète le sont au contraire; inhiber la formation des triglycérides peut ainsi paradoxalement aggraver les lésions hépatiques, alors qu’ inhiber

Le foie gras est un meilleur témoin de l’ IR que le SM 197 personnes ni obèses, ni diabétiques HOMA-IR > 2 FG était en régression logistique un prédicteur indépendant de l’ HOMA-IR, de marqueurs de stress oxydatif et de dysfonction endothéliale, indépendamment de l’ adiposité et de tout composant du SM chez les IR Equipe turinoise 128 IS, 69 IR Augme tation des transaminases (normale basse30 pour les hommes, 20 pour les femmes)+foie brillant à l’ écho 73% des malades insulinoiR avaient un foie gras contre 8% qui ne l’ avaient pas DE plus les marquers de stress oxydatif et de dysfonction endothémliale étaient plus élevés en cas de foie gras, y compris en comparaison avec des IR sans foie gras. Il a aussi été montré par une équipe chinoise que après un suivi médian de 6 ans, l’ incidence de l’ HTA, hypertrigly, hypercholesteroloémie, hyperglycémie, et diabète étaient plus élevés en cas de foie gras, que les malades soient ou non obèses (Fan JG et al, J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91) Enfin le foie gras est associé inépendamment à la dysfonction endothéliale, l’ épaisseur de l’ intima des carotides et au nombre de plaques carotidiennes Donc devant un foie gras non obèse, non diabétique, sans syndrome métabolique complet, faites l’ HOMA IR pour rechercher une insulinorésistance Musso G et al. Diabetes Care. 2008;31:562-8.

Du foie gras à la stéatohépatite Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale Cytokines proinflammatoires venant des adipocytes et des macrophages adipeux TNFα, IL6, IL1β > Insulinorésistance > Inflammation, activité procoagulante > Fibrose (activation des cellules étoilées) Pullulation microbienne intraluminale Carences alimentaires en antioxydants Du modèle à 2 coups à la mitrailleuse lourde

Le foie gras prédit les malheurs Surmortalité globale SMR 1,34 (1,0-1,73) SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès 12% 26% 12% CV 8,6% 15,6%* 4,1% K extra hép 1,7% 5,6% 3,4% Foie 0 2,8%* 1,6%* Dans l’ étude suédoise, le risque de mourir de MCV était de 2 fois plus que la population générale appariée, et de maladie du foie de 14 fois plus Dans l’ étude de la Mayo il est simplement dit que , dans la pop générale, les MCV et le cancer sont les 2 principales causes de décès, mais que les maladies du foie sont la 13ème cause en population générale, et la 3ème en cas de NAFLD Dans l’ étude d’ Isommaa ‘finno suédoise sur le SM, le SM multipliait le risque de mortalité CV par 2, l’ obésité par 1,4; le risque de MCV (coronaire + AVC) était multiplié par 4. L’ obésité augmente le risque de cancer Prédiction de la progression de la cirrhose : c’ est la fibrose qui est prédictive et non l’ activité inflammatoire (étude suédoise) La surmortalité dans les 10-15 ans ne concerne que les malades qui sont fibreux au départ : 14% des F2, 25% des F et 25% des F4…dans l’ étude suédoise, et dans l’ étude américaine 5 des 7 cirrhoses qui meurent avaient la cirrhose au départ. Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

Le foie gras prédit les malheurs Le foie gras est indépendamment associé à Des marqueurs de maladie CV Épaisseur de la paroi carotidienne La réponse vasodilatatrice artérielle brachiale au flux Dysfonction ventriculaire gauche La prévalence et incidence du SM et du DT2 La prévalence et incidence des maladies CV La prévalence et sévérité des lésions coronaires La mortalité cardiovasculaire et globale Le foie gras (ALT) prédit la survenue du SM et du DT2 20 ans plus tard :Goessling : Framingham (petits enfants, 44 ans au départ, 55% de femmes, alt < 120 UI, pas d’ alcool, ce qui n’ est pas favorable pour le SM): l’ augm du risque de SM et de DT2 est respectivt de 1.21 et 1.41 pour 1 dév standard du log ALT (incluant donc les valeurs normales). Pas d’ association pour mortalité globale . Interaction significative entre ALT et obésité pour le risque de diabète mais pas (moins ?) pour celui de SM. Mortalité et morbidité cardiovasculaire: Dunn : NHANES III, 980 avec alt augmentées inexpliquées(> 30 UI / homme et 19 /femmes) comparés à 6594 transa normales. Surv moy 8.7 ans, mortalité globale 1.37(0.98-1.91); dans la tranche 45-54a, rr 4.4 (1.27-13.23) pour mort glob et 8.15 (2.0-33.2) pour mortalité cv après ajustement sur les fact de risque cv conventionnels. Dunn W et al. AmJGegy 2008;103:2263; Goessling W et al. Gegy 2008;135:1851 Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935

Le foie gras cause-t-il les malheurs ? 3 jours de régime gras (rats) provoquent une stéatose hépatique sévère sans stéatose viscérale ou musculaire une IR hépatique et une hyperglycémie avant l’ apparition d’ une IR périphérique. La perte de 8 kg chez des diabétiques obèses ↓↓ de la graisse hépatique mais pas musculaire ↓ de l’ IR hépatique mais pas périphérique Chez des hommes bien portants non diabétiques La graisse hépatique (RMP) est associée à l’ insulinorésistance hépatique indépendamment de l’ IMC et de la graisse totale, abdominale et sous cutanée La graisse hépatique chez les obèses Est le meilleur prédicteur de l’ IR du foie, du muscle et du tissu adipeux indépendamment de la graisse corporelle totale Pas une grosse perte Samuel VT et al. J Biol Chem 2004; 279:3245;Petersen KF et al. Diabetes 2005;54:603 Seppala-Lindros A. JCEM 2002;87:3023. Korenblat KM et al. Gegy 2008;134:1369-75.

Ainsi le foie gras lui-même Pourrait être la cause première de l’ insulinorésistance hépatique Et donc du DT2 et du SM Est associé à des dyslipidémies athérogènes En cas de stéatohépatite, l’ inflammation et le stress oxydatif aggravent l’ IR hépatique et systémique, et l’ athérome. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935. Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53

Comment traiter le foie gras insulinorésistant ?

Traitement du FIR Améliorer le Foie Améliorer les lésions hépatiques Prévenir la progression de la fibrose Prévenir les complications de la cirrhose et le CHC Réduire la mortalité Améliorer (ne pas aggraver) le reste Glycémie, lipides Maladies cardiovasculaires Cancer Effets indésirables des médicaments Très peu d’ EBM ! Attention aux surrogate markers Traiter en premier le diabète, l’ HTA, les dyslipidémies, aspirine, tabac !

Effet du Placebo dans la NASH 5 essais randomisés de ≥ 6 mois 162 placebo vs 189 « traitement actif » Poids, IMC : NS ALT -21 U/L P< 0.001 AST -8 U/L P=0.07 Stéatose -31% P<0.001 Ballonisation, inflammation, fibrose NS Score NAS: amélioration 32% amélioration 2 points : 8% Loomba R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1243-8

Chirurgie pour maigrir1 Obésité morbide stable > 5 ans Echec médical > 1 an Réduction rapide de l’ IR Réduction de la mortalité IMC > 40 ou > 35 et comorbidité Sjöström L et al. NEJM 2007;357:741. Adams TD et al. NEJM 2007; 357:753. Mathurin P et al. Gastroenterology 2006;130: 1617.

Chirurgie pour maigrir 2 Foie Amélioration de la stéatose (83% des mal.) 92 % amélioration (IC 95%: 82-98%) Amélioration de la SH (54% des malades) 81% amélioration (IC 95%: 62-95%) 70% guérison (IC 95%: 42-91%) Amélioration de la fibrose (65% des malades) 66% amélioration (IC 95% :38-88%) 15 études, surtout by pass gastrointestinal, avec biopsies appariées prépost Seult 121 avec biopsies utilisables pour la fibrose (biopsies à l’ aiguille) Mummadi RR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-402

Chirurgie adiposélective 50 malades Gastric banding vs GB+omentectomie 15 femmes obèses 10-12 semaines après liposuccion abdominbale. Pas de réduction de l’ insulinosensibilité du foie, du muscle ou du tissu adipeux, pas de modification de CRP,IL6,TNF,adiponectine,PA,gly,lipides,insuline Impact factor 51 Suédois : 50 BMI > 354,grand epiploon 1% masse adipeuse totale. 2 ans de suivi. Pas mieux pour le poids ni taille/hanches.. Mieux pour gly à jeun, insulin, tolérance gly Impact factor 3,56 Thörne A et al. Int J Obes 2002;26:193

Régime et exercice physique Efficacité chez ceux qui perdent du poids ↓ insulinorésistance ↓ syndrome métabolique ↓ transaminases ↓ stéatose SH ? Fibrose ? Pas d’ essai randomisé convenable→2008 Chez les sujets en excès pondéral (ou au tour de taille excessif) Amélioration du SM : réduction du risque de diabète sucré (je ne sais pas pour la mortalité CV) 1% de perte de poids : 8% diminution des transaminases (Palmer) Etudes pilotes : on aimerait mieux un gros porteur ! Clark JM. J Clin Gastroenterol 2006;40:S36. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

1HRM du foie avant et après 6 mois d'exercice Exercice contre foie gras Etude contrôlée randomisée pendant 6 mois 45 malades ayant un diabète de type II sans insuline IMC 31, tour de taille 101 cm, graisse 34 % du poids Exercice physique « académique » Pas de modification du régime 1HRM du foie avant et après 6 mois d'exercice Exercice Contrôle p Graisse hépatique (%) -1,0 + 1,4 0,02 IMC (kg/m2) -0,5 + 0,1 0,41 Tour de taille (cm) -1,7 + 0,3 Graisses totales -1,3 % + 0,4 % eau eau Graisse : 23 % du pic d’eau Seventy-seven subjects completed all measures except for hepatic fat, for which 44 subjects were measured. There were no group differences at baseline for peak VO2, overall mean (SD) 21.4 _ 5.3 ml _ kg (_1) _ min (_1); muscle strength, 914.2 _ 250.6 lbs; BMI, 32.7 _ 4.5 kg/cm2; body fat, 35% _ 0.07%; body weight, 97.3 _ 15.3 kg; waist circumference, 102.9 _ 10.5 cm; or hepatic fat, 7.3% _ 5.5 %. At 6 months, among exercisers versus controls, respectively, hepatic fat was 5.6 _ 4.9 versus 8.5 _ 6.1%, P _ .03; peak VO2, 25.1 _ 6.2 versus 22.2 _ 5.3 ml _ kg (_1) _ min (_1), P _ .03; muscle strength, 1056.1 _ 62.9 versus 957.3 _ 264.8 lbs, P _ .001; % body fat, 33.2 _ 0.07 versus 35.5 _ 0.06 %, P _ .001, body weight, 92.2 _ 16.6 versus 98.5 _ 14.5 kg, P _ 0.01; and waist circumference, 99.1 _ 11.9 versus 10.5 _ 5 cm, P _ .001. BMI was not significantly different among groups at 6 months. Graisse : 11 % du pic d’eau AASLD 2008 – Bonekamp S, États-Unis, abstract 1119 actualisé

NASH : exercice + régime vs rien Évolution du poids Evolution du score NAS Exercice-Régime Contrôle 5 p = 0,05 6 -0,2 % 5 -5 p = 0,003 Changement de poids (%) 4,9 4 -9,3 % 4,4 -10 Score NAS 3 3,5 -15 6 12 Mois 2 2 1 Évolution de l’ ALAT pré post pré post Promrat : BMI>25, NASH histo, 48 sem intensive lifestyle interv (diet,exercice, comportement ) 48s avec but 7-10 % perte de poids vs « standard nutrition counseling » (21 intensive, 10 normal). Dim signif poids, des ALT,de la stéatose histo et du score NAS mais pas de la ballonisation de l’ inflamm ou de la fibrose Perte de poids 6 mois, puis maintien 6 mois1000-1200 kcal/j si <200 lb, 1200-1500 si >200lb;<25% cal en graisses;menus préparés;alim de remplacement; Activité physique augm progressive : >200 min exercice/sem, 10.000 pas (podomètre); 1 group meeting/semaine 6 mois, puis par mois/6 mois Lazo : intensif (but 7% poids à 1 an) vs diabetes contrôle and education parmi 5145 >25 DT2 (Look AHEAD study). Steatose par protonRM. 50 vs 53 malades. A 1 an perte de poids, diminution de la stéatose -3% vs -1.5%, pas de dim des transa (peu élevées au dé&part) Exercice-Régime Contrôle Exercice Régime Contrôle 100 80 ALAT 60 ↓ S de la stéatose ↓ non S d’ inflammation et ballonisation Pas de ↓ de la fibrose 40 p = 0,01 20 6 12 Mois AASLD 2008 – Promrat K, USA, Abstract 1111 -

La télévision rend métabolique 1628 américains NHANES 1999-2000 3834 français Supplémentation en vitamines et en minéraux study (Suvimax) 6162 autraliens Dose –réponse + Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

La télévision rend métabolique 3 études cas-témoins transversales USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5) France : >3h/j vs <2h/j : H : OR 1,39 (0,97-1,99) F : OR 3,30 (2,04-5,34) Australie >14h/sem vs < 7h/sem H : OR 1,64 (0,95-2,31) F : OR 2,07 (1,49-2,88) 1628 américains NHANES 1999-2000 3834 français Supplémentation en vitamines et en minéraux study (Suvimax) 6162 autraliens Dose –réponse + Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

La télévision rend métabolique 3 études cas-témoins transversales USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5) France : >3h/j vs <2h/j : H : OR 1,39 (0,97-1,99) F : OR 3,30 (2,04-5,34) Australie >14h/sem vs < 7h/sem H : OR 1,64 (0,95-2,31) F : OR 2,07 (1,49-2,88) 1628 américains NHANES 1999-2000 3834 français Supplémentation en vitamines et en minéraux study (Suvimax) 6162 autraliens Dose –réponse + Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:897-915

Des médicaments ?

Rucker D et al. BMJ on line 2007 Orlistat Perte de poids – 2,9 kg (IMC -1,1) ↓ Tour de taille – 2.1 cm ↓ Cholestérol total (-0,32 mM) ↓ HDL Cholestérol (-0,03 mM) ↓ LDL Cholestérol (-0,26 mM) ↓ Triglycérides (-0,03 mM) ↓ Pression artérielle (-1,1/-1,4 mmHg) ↓ Hb A1c (diabétiques) (-0,38 %) Inhibiteur de la lipase intestinale, Xenical 1,1 €/j Une façon de réduire l’ apport lipidique alimentaire AMM : obésité ou surpoids avec facteur de risque en association au régime; arrêt à 6 mois si pas de perte de 5% du poids; Non remboursé L’ acarbose n’ a pas bien été testée (ça fait péter) Rucker D et al. BMJ on line 2007

Zelber-Sagi S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:639-44 Orlistat et SHNA 52 malades avec FG, 40 biopsiés (22 x2) Orlistat 120 mg x 3/j ou Placebo / 6 m régime, activité physique ↓ IMC dans les deux groupes (NS / Pbo) ↓ ALT dans les deux groupes (S / Pbo) ↓ Stéatose échographique (S/ Pbo) Rien sur inflammation et fibrose 8 perdus de vue (15%) Zelber-Sagi S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:639-44

Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1082. Metformine 110 malades avec FG non diabétiques, sans obésité sévère ou morbide Metformine (-> 2g/j) vs Vit E ou régime encadré 1 an 110 malades, Bologne et Turin >3/4 hommes, age moyen 42 ans Moitié surpoids, un tiers d’ obèses Exclusion des diabétiques connus et des obésités morbides Randomisé ouvert Régime Step 1 Am Heart Assoc Diet Metformine 500 mg/j, augmenté de 500 mg/semaine, au max 2g/j (n=55 au total) A Bologne contre Vit E (n= 28), à Turin contre régime plus dur (n=27) (déficit calorique 500kCal/j pour perte de poids de 500 g/semaine Durée 12 mois 5 perdus de vue (c’ est bien, par rapport aux 40% de PdV de l’ essai RIO ! Stéatose identique, NASH + freq / metformine (86 vs 69%) NS Dim signif de l’ IMC dans les 2 groupes (environ 1 point), progressif continu sous M, alors que ça remonte après le 6ème mois sous contrôle Dim plus forte et plus soutenue des ALT sous M, avec 56% vs 21% de normalisation à M12 Diminution du SM (18 vs 37%) sous M, pas sous controles Dim insulinémie et HOMA 17 malades rebiopsiés, tous sous metformine , et surtout parce qu’ ils n’ avaient pas normalisé leurs ALT (14/17), tous avec une NASH au départ Dans l’ essai de Uygun (36 malades) amél sign ALT, AST, insuline, Cpep. Nécroinflamm histo non S Vit E à éviter (méta analyse des fortes doses de Vit E montrant une surmortalité principalement cardiovasculaire (de l’ ordre de 4%) (Miller III ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37–46. Guallar E. An editorial update: annus horribilis for vitamin E. AIM 2005; 143:143-5) ) Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1082.

Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005;142: 611 Metformine Avantages ↓ Mortalité chez les diabétiques de type 2 ↓ Risque de diabète chez les intolérants au glucose Coût (0,3-0,4 €/j) Inconvénients Diarrhée Acidose lactique AMM : Diabète de type II Etude UDKPS Réduit le risque d’ infarctus de 39% chez les diabétiques Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005;142: 611

Glitazones Agonistes PPAR γ Améliorent l’ insulinosensibilité hépatique et musculaire Augmentent le stockage des AG dans le tissu adipeux Augmentent l’ adiponectine Diminuent les cytokines proinflammatoires AMM : DT2 mal contrôlé Avandia et Actos AMM DT2 mal controlés par metformine (HbA1c>6,5%

Rosiglitazone vs NASH ROSIGLITAZONE PLACEBO RSG-RSG (n = 25) 80 Rosiglitazone vs NASH ROSIGLITAZONE PLACEBO RSG-RSG (n = 25) PLB-RSG (n = 28) Traitement en ouvert pendant 2 ans Étude randomisée Biopsie du foie 0 mois 12 mois 1 an 16 mois 3 ans 40 mois 4 6 12 16 20 24 28 32 36 40 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 ALAT x valeur initiale PLB-RSG RSG-RSG Mois RCT Phase d’extension Les études chez les patients atteints de NASH (Belfort N Engl J Med 2006, Ratziu Gastroenterology 2008) ont évalué un traitement d’un an par agonistes PPARγ sur l’atteinte hépatique et l’insulino-résistance. Les deux effets les plus constamment observés après un traitement par agonistes PPARγ sont une amélioration de l’insulino-résistance et une diminution de la stéatose. Les données sur la fibrose, la nécrose et l’inflammation sont plus controversées. Par ailleurs, toutes ces études évaluant les agonistes PPARγ ont observé une augmentation significative du poids. En conséquence, l’utilisation des agonistes PPARγ dans la NASH ne sera envisageable que si l’on dispose d’études démontrant leur intérêt à long terme. Dans le papier publié en 2006, 63 malades avec NASH rando pour 4mg/j/1m puis 8 mg/j/1 an au total. Critere ppal : stéatoseAmélioration S de la stéatose (47 vs 16%), norm alat (38 vs 7%) bien que seulement 50% des malades répondirent. Pas d’ amélioration S de la fibrose, des autres lésions et du score NAS. Corrélation stéatose avec transa, insuline, et adiponectine. Les f prédictifs de réponse étaient le tt par rosi, l’ absence de diabèteet la stéatose massive. Poids+1,5 kg. OMI douloureux ppale cause de réduction des doses et d’ arrêt;discrète anémie. Dans cette étude, Ratziu et al. ont évalué l’intérêt d’un traitement prolongé par rosiglitazone. Les investigateurs ont proposé aux patients des deux groupes (placebo et rosiglitazone) de l’étude publiée dans Gastroenterology en 2008 d’être traités pendant deux années supplémentaires à l’issue de la première année de traitement par rosiglitazone. Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé 43

Rosiglitazone vs NASH Pl/Rosi Rosi/Rosi M0 M12 M40 M0 M12 M40 Stéatose 80 Rosiglitazone vs NASH M0 M12 M40 Stéatose 53 % 43 % 30 % NAS score 3,82 3,73 3,45 Ballonisation 0,73 1,05 Score nécroinflammatoire intralobulaire 1,23 1,1 1 Stade de fibrose 2,14 1,89 1,93 Pl/Rosi M0 M12 M40 Stéatose 47 % 32 % 35 % NAS score 4,5 3,89 3,94 Ballonisation 0,67 0,89 1,22 Score nécroinflammatoire intralobulaire 1 1,11 Stade de fibrose 1,86 1,61 1,75 Rosi/Rosi Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé

Pioglitazone vs NASH 55 NASH avec ITG ou diabète II Pioglitazone 45 mg/j vs Po, -500 kCal/j Poids + 2.5 (gras + 1.5) vs –3.2 kg ↓ insulinorésistance hépatique, adipeuse et globale ↓AST –40% et ALT –58% (S) (vs -21 et -34%) ↓Graisse hépatique –54% vs rien (S) ↓TNFa , ↓ TGFb,↑Adiponectine (N) Essai controlé randomisé contre placebo double insu 2 ans pour inclure 55 malades ! Hopital vétérans texan NASH, mais les lésions initiales des malades ne sont pas décrites; on ne sait que les moyennes; pour le scoire de fibrose, il est entreb 1 et 1,5.. Transa < 2.5 N Alc moins de 15 g/j Actos, Sans atteinte hép, cardiaque, rénale Agoniste PPAR gamma, améliore l’ IR dans le tissu adipeux, le foie et le muscle. Augmentennt l’ adiponectine, stimule l’ AMP activated protein kinase, stimule l’ oxydation des AG, et inhibe la synthèse hépatique des AG Sans Tt par metformine, insuline ou glitazone Run-in 4 semaines Maintien régime et activité physique habituels pendant l’ évaluation puis –500 kCal/j Kleiner : concord intra observ kappa 0.7 à 0.84; interobserv : 12 disc sur 95 biopsies Compliance 95% 7/55 sorties : 1 transa >2.5 pendant le runin, 2 raisons perso, 2 maladie coronaire asympto mais confirmé ult, 1 pour fatigue (palcebo) 1 pour fatigue et OMI modérés sous pio Diminution des transa pendant le runin (pas de régime !) de 20% environ ! ↓TNFa –11% et TGFb –18% (S) vs rien ↑Adiponectine (x2,3, normale) vs rien (S) ↓Insulinémie -34% et FFA –17% (S) vs rien Améliore Gly à jeun et HGPO (vs rien) sans normalisation ↑sensibilité hépatique à l’ insuline (+48% vs 14%) Les effets bénéfiques de la pioglitazone disparaissent à l’ arrêt du traitement, y compris histologiques sur inflammation et stéatose, alors que la prise de poids persiste (13 sur 21 malades d’ une étude pilote avec 30 mg de pio/1 an, dont 9 ont eu une seconde biopsie après 48 sem sans traitement Des résultats similaires ont été rapportés sous forme d’ abstract avec la rosiglitazone (Ratziu V et al Hepatology 2006; 44:201A); avec comme crtitère de réponse une réduction de la Stéat histo > 30%, la moitié des malades n’ était pas répondeuse Belfort R et al. NEJM 2006;355:2297.

Aithal GP et al. Gastroenterology 2008;135:1176-84 Pioglitazone vs NASH 74 NASH non diabétiques Pioglitazone 30 mg/j ou placebo / 12 mois Pioglitazone vs Placebo Poids + 2,5 kg Glycémie – 0,4 HbA1c -0,2% LDL -0,1mM ALT -38 U/L GGT -118 U/L Ferritine -119 µg/L  Leptine Adiponectine inchangée Nottingham et Derby, 40 mois pour l’ inclusion 55 a, 90 kg, imc 30.5,homa-ir 5, alt 85 3 mois obs, regime -500kCal, exercice modeste 30-40 min 5j/sem Critère ppal : réd score NAS et fibrose Aithal GP et al. Gastroenterology 2008;135:1176-84

Les soucis des glitazones Troglitazone : hépatotoxicité Prise de poids Oedèmes de membres inférieurs Insuffisance cardiaque Complications CV ischémiques ↑ avec la rosiglitazone ↓ ou inchangées avec pioglitazone Pio et Rosi : ↑ fractures des os longs Pio : œdème maculaire Rosi Avandia, Pio Actos Any ischemia OR 1,4. Ischémie sérieuse RR 1,4; IDM, deces CV ou AVC RR 1,2 (NS) Prise de poids : 2 kg/ semestre de traitement, difficiles à perdre, multiplication et hyperplasie adipocytaires, IC : (3 pour 1 IDM évité): dans l’ étude PROACTIVE la pio réduisait de 16% le risque combiné infarctus, AVC et mort CV (Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279 Fracture + 0,8% / année de traitement Dans l’ étude PROACTIVE menée chez plus de 5000 diabétiques ayant eu un accident macrovasculaire, pas de réduction du critère ppal de jugement composite (cor+avc+…) après 34 mois ASMR 5 avril 2008 HAS Nissen SE. NEJM 2007;356:2457. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279. Lincoff AM et al. JAMA 2007; 298:1180. Meymeh RH CMAJ 2007;177:723

Acide ursodéoxycholique 126 malades Urso 13-15 mg/kg/j 24 mois Biochimie 0 Histologie 0 40 malades Urso+Placebo Urso+Vitamine E Placebo+Placebo 24 mois ↓ AST et ALT ↓ Stéatose 12-15 mg/kg/j + 800 UI vit E Hypothèse suisse : associer un antioxydant pour diminuer la peroxydation lipidique, à un atiapoptotique Lindor KD et al. Hepatology 2004;39:770-8. Dufour JF. Clin Gastro Hepatol 2006;4:1537-43

Acide ursodéoxycholique 152 obèses morbides (135 kg) Gastroplastie Urso 500 mg/j ou placebo 12 mois Perte de 50 kg en moyenne Miller K et al. Ann Surg 2003;238:697-702

Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9 Café ↓ de la GGT ↓ des transaminases ↓ du risque de diabète de type 2 ↓ du risque de cirrhose ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire Inhibition de la glucose 6 phosphatase par l’ acide chlorogénique Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006;166:2437. Alcool et mortalité Bénéfice de mortalité environ 15% pour une faible consommation d’ alcool Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006;166:2437.

Consommation d’ alcool discrète 1 verre d’ alcool par jour Prévalence de la stéatose Persistait ajusté sur IMC et SM Vin S sup à bière et spritueux ALT >30 H, >19 F Abstinents 7211 3.2% Vin 945 0.4% Bière 2237 5.0% Spiritueux 688 2.3 % Mixte 673 2.6% Dunn W, et al. Hepatology 2008;47:1947-54

Pour rapporter chez soi Le foie gras est la conséquence et la cause de l’ insulinorésistance On réduit la stéatose et améliore l’ IR avec L’ exercice physique Le régime Le placebo La metformine (C), l’ orlistat (C), les glitazones On réduit la stéatohépatite et la fibrose avec La chirurgie bariatrique La pioglitazone

En guise de conclusion,

…nous dirons, avec Aragon,

le foie (gras) est l’ avenir de l’ homme Comme aurait chanté Jean Ferrat

Rucker D et al. BMJ on line 2007 Rimonabant 20 mg/j Perte de poids – 4,7 kg Tour de taille – 3,9 cm ↑ HDL Cholestérol (0,04 mM) ↓ Cholestérol total (-0,04 mM) ↓ Triglycérides (-0,24 mM) ↓ Pression artérielle (-1,8/-1,2 mmHg) ↓ Hb A1c (diabétiques) (-0,70 %) Ce sont les différences pondérées par rapport au placeboan de traitement Métaanalyse des 4 études RIO 42% perdus de vue Tt statistiques des perdus de vue ? Traitement des patients obèses (IMC = 30 kg/m2 ), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec facteurs de risque associés, tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie (voir rubrique 5.1) en association au régime et à l’exercice physique». Périmètre de remboursement : Obèses et diabétiques insuffisamment controlés par metformine et/ou sulfamides (comm de transparence) dont l’ HbA1c est entre 6.5 et 10 %, en association au régime et à l’ exercice, sur ord pour medic couteux Prix 71 € les 28 cp, rembousés à 35% dans cette seulke indication (2,58 €/j) Pas de symptome dépressif ni d’ antécédent de dépression Indication obèses ou surpoids avec comorbidité (diabète, dyslipo) en association au régime et à l’ exercice physique Rucker D et al. BMJ on line 2007

Quel exercice physique ? Activité modérée > 300 min / semaine Entraînement en endurance Marche : podomètre, puis augmentation de 500 pas tous les 3 jours jusqu’ à 10-12.000 pas/semaine. Jogging 20-40 min/j, vélo ou nage (45-60 min/j) But : déficit calorique ≥ 400 kCal/j Carnet de suivi, buts, récompenses… Questionnaire, podomètre, cardiofréquencemètre Lutter contre la sédentarité Diminution de l’ insulinorésistance musculaire Cible : AMP-activated protein kinase, qui permet la translocation du « canal glucose » dans la membrane du myocyte et l’ entrée du glucose dans la cellule musculaire (dans l’ insulinorésistance, l’ augmentation des lipides intra cellulaires les fait prendre comme fuel privilégié et empêche l’ activation de l’ AMP activated protein kinase Obèse : privilégier les activités semiportées (vélo, aquatique) L’ endurance améliore l’ équilibre gly et la condition physique chez les diabétique, améliore les F de risques et les complications cardiovasc; en cas de S métab, l’ endurance améliore les lipides, prévient la reprise de poids après amaigrissement, et associée à un régime modéré diminue le risque de diabète Endurance: activité de longue durée et d’ intensité modérée mais suffisante pour augmenter la fréquence cardiaque et la dépense énergétique sans provoquer d’ essoufflement (marche, course à pied, cyclotourisme, natation) Résistance : effort bref et intense réalisé avec des charges additionnelles ayant pour but de développer la forec et/ou la masse musculaire Techniques comportementales 1 kCal = 4185 Joules kcal = quantité d’ énergie pour élever d’ 1 degré la tempéature de l’ eau de 15 à 16°C à la PA ambiante Harrison SA & Day CP. Gut 2007;56:1760-9. Foster JA et al. Am J Health Behav 2006;30:3-14. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

L’ exercice académique Evaluation préalable de la VO2 max et de la force musculaire Echauffement stretching Entraînement à la résistance 2 séries de 10-15 répétitions par exercice « weight machine » The exercises were the latissimus dorsi pull down, leg extension, leg curl, bench press, leg press, shoulder press, and seated mid-rowing. Augmentation du poids si 15 répétitions sans difficulté Entrainement aérobie de 45 min Tapis roulant, vélo, step Monitoring cardiaque programmé pour 60-90% RC maximal (déterminé auparavant) Augmentation du workload de l’ exercice au fur et à mesure de l’ amélioration de l’ endurance pour maintenir la cible 60-90%. 3 fois par semaine. La même équipe a montré en 2005 que cet entraînement faisait baisser la améliore la composit diastolique chez les seniors hypertendus (il est bien établi que l’ exercice améliore la composition corporelle à tous les âges et la TA chez les jeunes. Stewart KJ et al. Arch Intern Med 2005; 165:756-762

La graisse viscérale fond la première Australie, 32 obèses morbides avant chirurgie bariatrique. But diminuer le volume du foie et l’ adiposité abdominale qui gênent les chirurgiens ! Régime à très basses calories (environ 500 kCal/j) pendant 12 semaines) 0 2 4 8 12 semaines Colles SL et al. Am J Clin Nutr 2006;84:304-11

Les soucis du rimonabant Arrêt du traitement pour dépression ou symptômes dépressifs x 2,5 (IC 95%: 1,2-5,1), 3,0 % vs 1,4 % Arrêt du traitement pour anxiété x 3,0 (IC 95% : 1,1-8,4); 1,0 % vs 0,3 % Augmentation de l’ anxiété x 3,0 (IC 95%: 1,1-8,4) FDA : augmentation des TA ou d’ idées suicidaires x 1,9 (IC 95% : 1,1-3,1) Survient surtout dans les 3 premiers mois Invitation à la prudence des autorités sanitaires, et contre indication en cas d’ antécédent ou de symptome dépressif En 2008, la Commission a décidé de réévaluer ce médicament. Elle a examiné le 16 juillet les nouvelles données disponibles et rendu le 3 septembre un nouvel avis indiquant que le SMR d’Acomplia® était désormais insuffisant pour justifier sa prise en charge par l’Assurance maladie. Le 23 octobre 2008, l’Agence européenne d’évaluation des médicaments (EMEA) a suspendu l’AMM d’Acomplia®. En effet, le rapport bénéfice / risque du produit est maintenant considéré comme défavorable dans son indication. Ce médicament n’est désormais plus disponible. Christensen R et al. Lancet 2007;370:1706. Mitchell PB & Morris MJ Lancet 2007;370:1671

Rimonabant contre FGNA

Metformine Réduit l’ hyperinsulinémie Améliore l’ insulinorésistance Site d’ action mitochondrial Stimule la pyruvate-kinase Augmente la β oxydation des AG Augmente la respiration anaérobie (production de lactates) Diminue l’ expression des enzymes lipogéniques

Stéatose pure NASH Génétique Tissu adipeux viscéral Environnement Augmenté et inflammatoire ↑ AGL ↑ Cytokines inflammatoires ↑ Insulinorésistance ↑ Cytokines inflammatoires ↑ Insulinorésistance Stéatose pure NASH Stress oxydatif Inflammation Lipotoxicité ↑ CRP ↑ Fibrinogène ↑ Inhibiteur de l’ activateur du plasminogène ↑ Stress oxydatif ↑ VLDL et LDL petites et denses ↓ HDL 2 ↑ Lipémie post prandiale ↑ Dysrégulation glycémique ↑ Insulinorésistance Athérome Targher G et al. Diabetologia 2008;51:1947-53.

Les critères de jugement du traitement du FIR Améliorer les tests hépatiques Améliorer les lésions Stéatose Ballonisation et inflammation Fibrose Améliorer l’ insulinorésistance

L’IR dans le muscle ↑ utilisation des AGL ↓ utilisation du glucose Adipokines ↓ adiponectine ↑ résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… IR

IR : ordre chronologique IR Hépatique Hypothalamus Foie IR Adipeuse IR musculaire