Gestion clinique de la co-infection VIH et tuberculose Dr Patrat-Delon Solène DIU VIH-SIDA des grands lacs 12 novembre 2013

Objectifs Savoir poser le diagnostic de tuberculose Introduire le traitement antituberculose et le antirétroviral Gestion des principaux effets indésirables Gestion d’un syndrome de reconstitution immunitaire

Pourquoi s’y intéresser? Infection par le VIH + grande susceptibilité aux infections dont la tuberculose VIH alimente l’épidémie de tuberculose Tuberculose Cause majeure de morbidité et mortalité infecte 1/3 de la population mondiale dans les pays en voie de développement: 95% des cas, et 98% des décès En 2000, en Afrique sub saharienne: incidence 290/100000 Collaboration nécessaire entre les programmes de lutte contre ces deux maladies

Tuberculose et VIH En 2000, 11,5 M de personne co-infectées 70% en Afrique sub-saharienne / 20% en Asie / 4% en Amérique du Sud ou Caraïbes Risque majeur de dvper une tuberculose si PPVIH

Objectifs de lutte anti-tuberculeuse: Réduire morbidité Réduire mortalité Réduire la transmission Diminuer les souffrances humaines Diminuer la charge socio-économique Pour ce faire: Guérir 85% des tuberculoses pulmonaires à frotti + Diagnostiquer 70% des tuberculoses pulmonaires à frotti +

Présentations cliniques possibles Forme pulmonaire typique: Toux > 2-3 semaines Expectorations Amaigrissement, anorexie, asthénie Frotti d’expectoration x 3 ( 1 à J1 et 2 à J2): BAAR+ +/- anomalies de la radio pulmonaire ! Chez patient VIH, présentation moins franche Signes liés au VIH Aspect radiographique atypique plus fréquent

! Autres causes de toux chez PVVIH Pneumonie bactérienne, S.pneumoniae Pneumocystose Sarcome de kaposi Autres (histoplasmose, cryptococcose, mélioïdose)

Formes extra-pulmonaires Fréquente chez le PVVIH Ganglionnaire Pleurale Péricardique Miliaire Méningée … Pour le diagnostic: Rechercher une forme pulmonaire associée Diagnostic histologique et microbiologique

Prise en charge de la co-infection Les bonnes questions Faut-il un isolement / contagion ? Quel traitement antituberculose? Quel traitement anti-VIH? Quand? Organisation des modalités du traitement et du suivi

Traitement anti tuberculose Objectifs du traitement antituberculeux 1. Guérir le malade de sa tuberculose. 2. Eviter le décès que peut entrainer une tuberculose évolutive ou ses effets tardifs. 3. Eviter les rechutes de la TB. 4. Eviter le développement de pharmacorésistances. 5. Diminuer la transmission de la maladie à d’autres personnes.

Molécules Chez un sujet, la population de bacilles tuberculeux se compose: bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue dans les cavités bacilles intracellulaires, comme les macrophages bacilles semi-quiescents (persistants) ayant une activité métabolique occasionnelle, par poussées bacilles quiescents disparaissant ou mourant d’eux-mêmes

Modalités de délivrance du traitement Quel traitement? Anti-tuberculose habituel en cas de sensibilité Quelle durée? TBs « classiques » : 6 mois Formes neuro-méningées : 12 mois Traitement initial non optimal : au moins 9 mois Modalités de délivrance du traitement D.O.T (directly observed treatment)? 2HRZE/4HR

Isoniazide, INH (H) Bactéricide IC et EC : Dose: 5 mg/kg/j détruit 90% de la population bacillaire totale. Efficacité maximale sur les bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue Dose: 5 mg/kg/j Effets secondaires: Neuropathie, hépatotoxicité, troubles psychiatriques

Rifampicine, RMP (R) Inhibe ARN polymérase Bactéricide IC et EC Dose: détruit les bacilles semi-quiescents que l’INH n’atteint pas Dose: 10 mg/kg/j

Rifampicine, RMP (R) Effets secondaires: -Coloration des humeurs -Troubles digestifs -Hépatite -Allergie -Induction enzymatique  interactions med. -Prise intermittente : réaction d’hypersensibilité avec Sd pseudogrippal, anémie hémolytique, thrombopénie, IRA

Pyrazinamide, PZA (Z) Bactéricide Dose: Effets secondaires: -Hépatite Détruit les bacilles IC en milieu acide, à l’intérieur des cellules (macrophages) Dose: 25 mg/kg/j sans dépasser 1500 – 2000 mg/j Effets secondaires: -Hépatite -Hyperuricémie, arthralgies -(troubles digestifs, éruption cutanée)

Ethambutol, EMB (E) Antimétabolite, bloque synthèse ARN Bactériostatique, EC Dose: 15mg/kg Effets secondaires: NORB Donc arrêt si diminution vision, perception des couleurs

Le traitement ARV, lequel et quand? Rifamycines indispensables au traitement antiBK - RMP très puissant inducteur du Cyp450 => interaction majeure avec IP et INNTI Ne pas associer NVP ou IP avec RMP - (Rifabutine: Moins inductrice, Aussi efficace Utilisable avec IP (↘ RBT, dosage) Mais pas disponible et coût prohibitif) Pas d’interaction analogues nucléosidiques, nucléotidiques et antiBK

Traitement ARV de 1ère ligne en cas de tuberculose? 2 INTI + EFV En préférant pour INTI: AZT ou TDF + FTC ou 3TC INNTI: EFV Possibilité d’utiliser Lopinavir/ritonavir avec rifampicine Quelle dose de lopinavir ? 4 cps x 2 / jour

Quand les instaurer ? ANTIRETROVIRAUX à introduire dans un second temps Pas trop vite Cumul des effets indésirables Difficulté à identifier le médicament responsable en cas d’intolérance - Interactions médicamenteuses - Syndrome de restauration immunitaire - Nombre important de comprimés (observance) Mais pas trop tard …. Surmortalité (survenue d’autres IO)

Introduction des ARV: les recommandations OMS: ARV à introduire dans les 8 1ères semaines Patient très immunodéprimé CD4 < 50 Au 15ème jour CD4 > 50 Maladie clinique sévère : entre J15 et J30 Maladie clinique peu sévère : entre J15 et S8 Femmes enceintes

Suivi du traitement antituberculose/VIH Les grandes lignes: Visite mensuelle: adapter dosage au poids du patient, tolérance Contrôle crachats : M2, +/- M5, M6 si crachats négatifs M0, M2: arrêt du suivi microbiologique Si crachats positifs à M2: les contrôler à M3 Pas de suivi radiologique: inutile et dispendieux Contrôle BH souhaitable (mais pas obligatoire)

Suivi clinique Clinique Amélioration « rapide » de la TB Régression des signes d’imprégnation Fièvre : de 4 jours  4 semaines Régression des signes spécifiques Dépister les effets secondaires

Ce qui peut se passer dans les 15 jours… Cutanée : rifampicine et INH surtout Ictère : INH et Pyrazinamide surtout Psy : INH surtout Ce qui peut se passer dans les 15 jours…

Allergie cutanée Surtout Rifampicine INH

Ictère Surtout Pyrazinamide INH

Troubles psychiatriques Surtout INH

Les effets 2ndaires plus tardifs Neuropathie INH INH + d4T ou ddI Troubles de la vision Ethambutol

Suivi biologique, lequel? Transaminases  hépatite (H, Z) Si < 3N : surveiller J15 Si > 3N <6N: arrêt PZA, 3 mois de ttt supplémentaire Si >6N: arrêt INH et PZA, reprendre INH à 3mg/kg/j Créatinine Si ARVs associés si > 1 N : faire boire Si > 1,5 N : calcule DFG et adaptation des doses

Quelques cas cliniques

Ernestine Diagnostic d’infection par le VIH A un mois A deux mois Clinique Asthénie, diarrhée, amaigrissement Bilan : CD4 = 3/mm3 Début d’une trithérapie AZT/3TC/EFV A un mois Beaucoup mieux A deux mois Très volumineuses adénopathies cervicales Il s’agit d’un IRIS « démasquant » une tuberculose Surtout poursuivre les ARV et traitement anti-TB classique. Ne pas modifier les durée classiques de traitement anti-TB, pas de corticothérapie

Ernestine Que vous évoque ce diagnostic Que faire ? Il s’agit d’un IRIS « démasquant » une tuberculose Surtout poursuivre les ARV et traitement anti-TB classique. Ne pas modifier les durée classiques de traitement anti-TB, pas de corticothérapie

Clémentine Diagnostic de tuberculose pulmonaire VIH associé Evolution Pneumopathie droite, BK+ Quadrithérapie standard VIH associé 20 CD4/mm3 Début ARV à J15 Evolution Amélioration clinique initiale A J45, aggravation de la toux, fièvre, majoration des signes radiologiques pulmonaires Il s’agit d’un IRIS paradoxal La corticothérapie se justifiera en cas d’insuffisance respiratoire Surtout ne pas arrêter ni les ARV ni les Anti-TB

Clémentine (2) Quel est le diagnostic probable ? Quelle prise en charge ? Il s’agit d’un IRIS paradoxal La corticothérapie se justifiera en cas d’insuffisance respiratoire Surtout ne pas arrêter ni les ARV ni les Anti-TB

Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) Syndrome inflammatoire lié à la reprise des capacités de réponse immunitaire Dans l’année En général entre 15j et 2 mois Clinique IRIS « démasquant » Apparition des signes de tuberculose à la mise sous ARV IRIS « paradoxal » Majoration des symptômes initiaux après la mise sous ARV

Gérer l’IRIS IRIS = traitement efficace et bien pris ! Ne pas arrêter les ARV Ne pas arrêter les traitements anti-TB IRIS non cérébral = IRIS rarement grave Corticothérapie Uniquement dans les formes sévères

Sidonie Sidonie  Quelle est votre attitude ? Découverte TB pulmonaire Quadrithérapie classique 150 T4/mm3 Début AZT + 3TC + EFZ Bilan à M3: Bonne amélioration clinique, montée T4 à 300/mm3 Sidonie vous prévient à l’occasion de cette consultation qu’elle est enceinte  Quelle est votre attitude ? Recommandations OMS 2012 : plus de contre indication à l’EFV pendant les grossesses quel que soit le terme : c’est maintenant le traitement recommandé en 1ère ligne Dans ce cas : aucune modification, rassurer la maman

Emile Enseignant, 28 ans, célibataire, Séropositif pour le VIH-1 il y a 2 ans (dépistage volontaire avec son amie). Dépression depuis rupture volontaire car son amie était séronégative. Depuis quelques semaines: fatigue, sueurs nocturnes, fièvre vespérale, perte de 4 kilos. A l’examen: une adénopathie latéro-cervicale droite Cas clinique: Un enseignant de 28 ans, célibataire, a été diagnostiqué séropositif pour l VIH-1 il y a 2 ans, lors d’un dépistage volontaire avec son amie. Il a volontairement quitté son amie après avoir appris que son amie était séronégative alors que lui était séropositive. Depuis, il est déprimé. Depuis quelques semaines il se sent fatigué et a des sueurs nocturnes. L’examen clinique retrouve plusieurs grosses adénopathies cervicales. Sa température est de 37.9. Un frottis à la recherche de BAAR de la ponction ganglionnaire est négatif à l’examen direct. Une biopsie cervicale est donc effectuée et celle-ci montre un aspect de nécrose caséeuse. l’adénopathie est la suivante (montrer une diapo) -quel est le diagnostic le plus vraisemblable? -comment prendriez-vous en charge ce patient? -de quels autres problèmes souffrent ce patient? -que lui proposez-vous? Réponses: TB ganglionnaire Ttt antituberculose Soutien psycho-social pour sa dépression

Emile

Emile (2) Quelle est votre hypothèse principale et quels examens complémentaires demandez-vous pour conforter le diagnostic ? Frottis à la recherche de BAAR de la ponction ganglionnaire: négatif à l’examen direct. Radio de thorax: normale Recherche de BAAR dans les tubages ou crachats: négatif Échographie abdominale: adénopathies rétropéritonéales

Emile (3) Comment prendriez-vous en charge ce patient ? Traitement antituberculose d’épreuve isoniazide 4mg/kg rifampicine 10mg/kg ethambutol 15mg/kg pyrazinamide 20mg/kg Soutien psycho-social pour sa dépression, antidépresseurs si besoin/disponible ARV dès que le traitement TB est bien toléré (J 15 à J30)

Emile (5) Quelle combinaison ARV lui prescrivez-vous? Éviter d4T si association avec l’INH dans un contexte de dénutrition (neuropathie) Pas de NVP car association avec rifampicine Possibilités Atripla un cp/j AZT 300mg x 2 + 3TC 150mg x 2 + EFV 600 mg ABC 600 x 2 + 3TC 150 x2 + EFV 600 mg (TDF + 3TC) + EFV 600 mg

Conclusion Y penser VIH => BK ET BK => VIH +++ Augmentation de l’incidence, gravité La diagnostiquer peut être un challenge Une prise en charge délicate