Hépatite autoimmune. Acquisitions récentes

Acquisitions récentes Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon EPU Paris-7 Hépatite Auto-immune Acquisitions récentes First of all, many thanks to the organisers for inviting me to this exciting conference. Dominique-Charles Valla

Hépatite Auto-immune Définition Hépatite d’interface Sans autre cause Manifestations d’auto-immunité

Hépatite Auto-immune Diagnostic Traitement

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Critères de réponse Indications Modalités

HAI – Critères de Réponse en 2009 Complète • ALT < N • IgG < N • Sans effets secondaires sévères • Inflammation minime ou absente Partielle (‘Acceptable’) • ALT < 2 N Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

HAI – Indications du Traitement en 2009 Etablies • ALT > 10 N • ALT > 5 N et g-globulines > 2 N • Nécrose en pont ou multilobulaire Acceptées • ALT > 3 N Incertaines • ALT > N et < 3 N Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Critères de réponse Indications Modalités

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Traitement initial Traitement d’entretien Réponse complète ou partielle

HAI - Traitement Initial Prednisone > pas de traitement Prednisone > Azathioprine Prednisone ½ dose + Azathioprine = Prednisone Royal Free Hospital. QJMed 1971. Prednisone 15 mg/j ou Rien King’s College. Lancet 1973. Prednisone 15 mg/j ou Azathioprine 75 mg/j Mayo Clinic. Gastroenterology 1972. Prednisone 25 mg/j ou Azathioprine 100mg/j, ou Prednisone 10 mg/j et Azathioprine 50 mg/j.

HAI - Traitement initial: 2 choix possibles 1 Prednisone mg/j 10 + Azathioprine mg/kg/j 1 2 20 Prednisone Réponse

HAI - Traitement initial: 2 choix possibles 4-6 semaines Puis 1 Prednisone mg/j 30 → 10 10 + Azathioprine mg/kg/j 1 1 2 20 Prednisone 60 → 20 Réponse

HAI: Budésonide et Azathioprine 1 mois 2 mois 3-6 mois Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2 n=100 Budésonide (mg/j) 9 6 Azathioprine (mg/kg/j) 1-2 n=103 EASL 2008 – Manns, Abstract 990

HAI : Budésonide et Azathioprine Réponse complète à 6 mois 50 p < 0,0001 % 47,2 18,4 Prednisone + Azathioprine Budésonide + Azathioprine EASL 2008 – Manns M. Abstract 990

HAI – Traitement Initial Azathioprine et Budésonide

HAI – Echec du Traitement Initial 20-50% des cas Intolérance 1/3 Résistance 1/3 Rép. incomplète 1/3

HAI – Echec du Traitement Initial 20-50% des cas Intolérance 1/3 Résistance 1/3 Rép. incomplète 1/3 ? Augmentation Azathioprine et/ou Prednisone, Tacrolimus, Ciclosporine, Mycophénolate mofétyl, Méthotrexate, Rituximab

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Traitement initial Traitement d’entretien Réponse complète ou partielle

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Traitement initial Traitement d’entretien Azathioprine 2 mg/kg/j 1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 781 3Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958

HAI – Intolérance à l’Azathioprine Cytopénies Troubles digestifs (Risque de néoplasie) TPMT 6TGN Langley, J Hepatol 2002. Czaja, Dig Dis Sci 2006. Heneghan, J Hepatol 2006

HAI – Intolérance à l’Azathioprine Cytopénies Troubles digestifs (Risque de néoplasie) Mycophénolate mofétyl Richardson J Hepatol 2000

HAI – Traitement d’entretien Azathioprine 2 mg/kg/j Mycophénolate mofétyl Budésonide seul ? Azathioprine + Budésonide ? AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

Traitement de l’Hépatite Auto-immune Traitement initial Traitement d’entretien Réponse complète ou partielle

HAI – Arrêt du Traitement Rémission complète depuis 6 mois ? Epreuve diagnostique Intolérance Rémission complète depuis au moins 3 ans Tous les autres cas

En rémission complète avec ou sans traitement Hépatite Auto-immune En rémission complète avec ou sans traitement Survie identique à la population générale Régression de la fibrose Principal problème: les effets secondaires Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Hépatite Auto-immune - Conclusions Indication du traitement: ALT > 3 N; > N ? Traitement initial: Azathioprine 1-2 mg/kg/j et Budésonide 6-9 mg/j Traitement d’entretien: Azathioprine 2 mg/kg/j Critères de réponse: ALT et IgG normales Arrêt de traitement: ALT et IgG normales depuis plus de 3 ans

HAI : Score Diagnostique Simplifié Paramètre Discriminateur Score AAN ou AML > 1/40 1 >1/80 2 IgG > N > 1,1 N Histologie Compatible Typique Hépatite virale Non 6 HAI Probable 7-8 HAI Certaine AASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé

HAI: Scores Diagnostiques Se VPN Sp VPP Score simplifié ≥ 6 (HAI probable) 90 % 92 % 98% 97 % ≥ 7 (HAI certaine) 70 % 74 % 100 % Score complet ≥ 10 (HAI probable) 96 % ≥ 15 (HAI certaine) 99,5 % 99,7 % 98 % AASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé

HAI – Arrêt du Traitement d’entretien Après 3 ans de rémission, tous les mois, diminution de l’azathioprine de 25 mg/j, ou de la prednisone 1mg/j. Proposition personnelle

Rituximab et HAI réfractaire Phase I en ouvert 10-20 % des HAI sont résistantes au traitement par prednisone et azathioprine 5 malades avec HAI « pure » de sévérité moyenne, résistants (ou intolérants) à 6 mois de traitement par prednisone + azathioprine Rituximab 1 g à J1 et J15 Résultats : S12 : normalisation des ALT, AST, bili, IgG 5/5 sevrage corticoïdes chez 3 malades (total chez 2) 1 rechute cortico-sensible à S46 pas d’effet indésirable notable Rituximab (Mabthera®) : AC anti CD20 (anti cellules préB porteuses d’IgM de surface), utilisé dans le traitement des lymphomes et des maladies autoimmunes réfractaires. Entraîne une augmentation des lymphocytes T régulateurs, et restaure ainsi la tolérance au soi. Effets secondaires encore mal connus dans les maladies autoimmunes. Possibilités de réactions allergiques, de cytopénies, d’hypogammaglobulinémie. A suivre. AASLD 2008 – Burak KW, abstract 1759 actualisé

HAI: Budésonide et Azathioprine 1 mois 2 mois 3-6 mois 7-12 mois Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2 n = 85 n=100 Bud + Aza Budésonide (mg/j) 9 6/j Azathioprine (mg/kg/j) 1-2 n=103 n = 88 AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé

HAI : Budésonide & Azathioprine Réponse complète à 12 mois p = 0,076 Tous 70 Prednisone Budésonide 60,2 54,9 % 49,4 n=173 n=85 n=88 EASL 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

HAI - Traitement d’entretien Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg > Pred 5-12 mg Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg = Aza 2 mg/kg Aza 1 mg/kg < Aza 2 mg/kg 1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 781 3Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958

HAI: Budésonide et Azathioprine 7-12 mois n=100 n = 85 Prednisone Azathioprine Transaminases normales Budésonide Azathioprine Budésonide Azathioprine n = 88 n=103 AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé

HAI : Budésonide & Azathioprine Effets secondaires Budésonide après Prednisone 60 % p < 0,001 40,2 18,4 6 mois 12 mois AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

HAI : Budésonide et Azathioprine Réponses à 6 mois Prednisone Budésonide 75 72,0 60,0 % 46,6 38,8 ALT < N Sans effets secondaires EASL 2008 – Manns M. Abstract 990