Interactions Genes-Environnement

Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement Plan du cours Interaction / confusion Interactions génétique – Environnement Notions générales Etudes cas seuls

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Total E+ E- Asthme 1000 800 Non malade 2000 2200 3000 Prevalence(%) 33,3 26,7 Prev. ratio 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Fumeurs Total E+ E- Asthme 800 400 1000 Non malade 1200 600 2000 2200 3000 Prevalence(%) 40 33,3 26,7 Prev. ratio 1,0 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Fumeurs Non fumeurs Total E+ E- Asthme 800 400 200 1000 Non malade 1200 600 1600 2000 2200 3000 Prevalence(%) 40 20 33,3 26,7 Prev. ratio 1,0 1,25

Confusion La moitié de cette population est fumeur, mais répartie inégalement en fonction de l’exposition. Exposés : 2/3 sont fumeurs Non exposés : 1/3 fumeurs La prévalence de l’asthme est deux fois plus grande chez les fumeurs que chez les non fumeurs. La prévalence de l’asthme n’est pas associé à l’exposition E, ni chez les fumeurs ni chez les non fumeurs. Lorsque les fumeurs et les non fumeurs sont considérés ensemble, la prévalence de l’asthme est 1,25 plus importante chez les exposés que chez les non exposés. Le tabac est facteur de confusion de la relation entre l’exposition au facteur E et l’asthme.

Confusion par le tabac Fumeurs RR=1 Non fumeurs RR=1 RRB =1,25 Asthme Exposition E E+: 2/3 F+ E-: 1/3 F+ p<0,05 RR=2 Tabac RRMH=1

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Total E+ E- Asthme 1000 800 Non malade 2000 2200 3000 Prevalence(%) 33,3 26,7 Prev. ratio 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Fumeurs Total E+ E- Asthme 600 400 1000 800 Non malade 900 1100 2000 2200 1500 3000 Prevalence(%) 40 26,7 33,3 Prev. ratio 1,5 1,25

Etude de la relation Asthme - Exposition à E Fumeurs Non fumeurs Total E+ E- Asthme 600 400 1000 800 Non malade 900 1100 2000 2200 1500 3000 Prevalence(%) 40 26,7 33,3 Prev. ratio 1,5 1,0 1,25

Modification d’effet par le tabac Non fumeurs RR=1 Fumeurs RR=1,5 RRB =1,25 Asthme Exposition E RR=1 Tabac

Confusion Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur

Confusion Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre la valeur brute et la valeur ajustée sur le tiers facteur Interaction / Modificateur d’effet Comparaison de la mesure d’effet (OR, RR,…) entre les strates du tiers facteur.

10 x : Tabac modifie l’effet de Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE

10 x : Tabac modifie l’effet de Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 Fumeurs : 50 – 10 = 40 / 100.000 Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE

Différence des risques : Non fumeurs : 5 – 1 = 4 / 100.000 Rapport des risques : Non fumeurs : 5/1 = 5 Fumeurs : 50/10 = 5 10 x : Tabac modifie l’effet de l’AMIANTE Tabac NE modifie PAS l’effet de l’AMIANTE TABAC = modificateur d’effet ???? Dépend de la mesure utilisée

Effet Modificateur ? Trop imprécis si on ne précise pas la mesure utilisée (différence de risque ou risque relatif) Recommandations: Rothman 2002 No risk-ratio heterogeneity was detected No risk -difference heterogeneity was detected No departure from risk ratio multiplicativity was detected No departure from risk additivity was detected Risk difference modification Risk ratio modification

Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A Facteur B - + 3.0 9.0 15.0 Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE ADDITIF Taux d’incidence Cas attribuables Facteur A Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 - + +6 +12 +18 Facteur B Facteur B 21

Modification d’effet - Interaction Taux d’incidence pour groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 Facteur B Groupes exposés à 0, 1 ou 2 facteurs de risque : MODELE MULTIPLICATIF Taux d’incidence Risques Relatifs Facteur A Facteur A - + 3.0 9.0 15.0 45.0 - + 1 3 5 Facteur B Facteur B 15

Modification d’effet - Interaction Interaction : « When the incidence rate of disease in the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to result from their individual effects » (Mac Mahon) Mais qu’attend-on comme résultat ??? Modèle additif ?? Modèle multiplicatif ?? Compatible avec modèle additif Incidence = 21 Incidence = 30 > Modèle additif ; < modèle multiplicatif ? Incidence = 45 Compatible avec modèle multiplicatif Incidence = 60 Ecart à la multplicativité En épidémiologie, on teste le plus souvent la mutiplicativité d’un modèle (ou son écart) (pour des raisons empiriques)

Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés Si on s’intéresse au rapport de risque Le tabac ne modifie pas le risque de décès par cancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante et mesuré par le rapport des risques Proche d’un modèle multiplicatif : 5,6 x 122,6 = 633,6 RRAB=RRA x RRB

Cohort study, 17800 travailleurs exposés à l’amiante, 73800 non exposés Si relation de type « additive » entre AMIANTE et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 58,4 + 122,6 – 11,3 = 169,7 Ecart à l’additivité

Ecart à la multiplicativité Si relation de type « multiplicative » entre ALCOOL et TABAC : on attendrait une incidence en présence des deux facteurs de risque : 1.53 x 1.23 = 1.88

15,5 > (2.43 x 2.33) Effet modificateur:

4.46 > (1.60 x 1.43)

Interaction (1) Exposition professionnelle aux HPA - cancer du poumon (enquête cas-témoins) cancer du poumon cas témoins OR Métaboliseurs lents E+ E- 3 20 8 38 0,71 [0,17 - 3,0] HPA Métaboliseurs rapides 20 64 3 53 5,5 [1,6 - 20] E+ E- HPA Test d’interaction : p <0,05 Interaction qualitative Analyse séparée dans les deux catégories de sujets

E M F est-il un facteur d’interaction avec E vis-à-vis du risque de M? OR (ou RR) non oui interaction qualitative Interaction quantitative ORa OR1 OR2 OR3 Analyse séparée ORa = OR ORa  OR F n’est pas un facteur de confusion F est un facteur de confusion

Interactions génétique-environnement Axe de recherches en plein développement Début: 1980 Axe de recherches développé grâce à l’amélioration des techniques de biologie moléculaire. Les interactions génétique-environnement sont-elles susceptibles d’expliquer la variabilité du risque en réponse à une même exposition ? Risque cumulé de cancer du poumon << 1 Fumeurs : 20% Génétique? Age ? Sexe ? Autres facteurs de risque ?

Interactions génétique environnement Quel apport? Mettre en évidence l’existence de sous groupes à haut risque de développer une pathologie en réponse à un même niveau d’exposition environnementale. Cancer Pathologies cardio vasculaires Maladies neuro-dégénératives, Amélioration des connaissances Mécanisme de carcinogénèse Elucider les agents cancérogènes présents dans des mixtures Tabac et cancer de vessie : nitrosamines (NAT2) Tabac et cancer du poumon: PAH (GSTs, CYP1A1)

Susceptibilité génétique et connaissance Poumon Vessie Larynx Pancréas Rein

Susceptibilité génétique et connaissance R-CH2-NH Arylamine R-CH2-NH2 N-hydroxy arylamine R-CH2-NHOH CYP1A2 NAT1, NAT2 Adduits

 MÉTABOLISME RÉPARATION Exposition X Phase I Phase II Adduits, CPD Réparation d’excision de nucléotides (NER) UV, HPA ... RÉPARATION Réparation d’excision de bases (BER) Cassures simple brin… Recombinaison Homologue (HR, EJ) CHIMIOTHÉRAPIE RADIATIONS IONISANTES Insertions, délétions, mésappariements… Réparation des mésappariements (MMR) ERREURS DE RÉPLICATION HNPCC AT Exposition X Phase I CYP1A1, AhR, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6, EH … Phase II GST, NAT, UGT, MT, ST Métabolite inactif X-OR Métabolite actif X-OH  Adduit à l’ADN Mutation 1 Mutation 2 Mutation 3

Facteurs de risque environnementaux et gènes potentiellement à l’origine d’un effet modificateur (écart à la multiplicativité) Exposition Cancer Gène Aflatoxin Foie EPHX1 Alcool Œsophage, VADS, Foie ADH3,,ALDH2,CYP2E1 Amines Aromatiques Vessie NAT1, NAT2 Nitrosamines Estomac, nasopharynx CYP2E1 Solvants chlorés Rein GSTT1 Benzène Leucémie CYP2E1,NQO1,MPO Oestrogènes Sein, Endomètre CYP17,CYP19,CYP1B1,COMT1 Androgènes Prostate AR, SRD5A2 Radiations Ionisantes XPD,XPF HPA CYP1A1,GSTs,EPHX1

Les gènes majeurs et les gènes de susceptibilité dans l’étiologie des cancers

Type d ’enquête

Interaction génétique environnement: Types d’études Cas témoins Sur représentation de minorités possibles (jeunes, population étrangères… Environnement recueilli par questionnaire (multiplicité des expositions, détail..) Disponibilité échantillons biologiques Problèmes des biais de sélection (témoins) et des biais de classement) Cohorte Recueil échantillon biologique avant la maladie Moins de biais 1 allèle pour plusieurs types de tumeurs ou de pathologies Cas témoins ds cohorte Coûteuses

Mesures d'associations entre les polymorphismes génétiques et la pathologie 1,25 1,5 2,0 5,0 25 50% 11% 20% 33% 66% 92% 5% 9% 17% 44% 83% 1% 2% 54% Associations ente les polymorphismes génétiques et les risques de cancer : MODESTES Une fraction attribuable à ces facteurs de susceptibilité génétique parfois non négligeable Prévalence RR: [1-2] Brennan 2002

Interactions génétique-environnement: Analyse statistique

Interactions génétiques environnement: Analyse statistique Problème : Multiplicavité des tests 1980 :,Quelques gènes candidats 2007 : Approche génome entier (500 000 SNPs testés) Comparaison multiples (Test Bonferroni) Approches bayesiennes :FPDR false positive discovery rate Etudes de réplication Meta analyses

Interaction génétique environnement: Nombre de sujets nécessaire Rothman N et al, Bioch. Biophys. Acta 2001

Interactions génétique environnement et échantillonnage sur cas seuls Etude cas témoins On mesure parfaitement l’exposition et le facteur génétique Génotype + Génotype - Cas Témoins E+ a b E- c d Cas Témoins E+ e f E- g h OR= OR= Interaction :

Si on range les données de façon différente : cas Témoins Gen + Gen- E+ a e E- c g Gen+ Gen- E+ b f E- d h OR= Odds de l’exposition chez les cas Association gène environnement chez les cas OR= Odds de l’exposition chez les témoins Association gène environnement chez les témoins Interaction :

Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1 Si on suppose l’indépendance entre le génotype et l’exposition dans la population et la maladie rare (de telle façon que l’échantillon de témoins soit représentatif de la population :  OR= Mesure de l’interaction: L’interaction est alors la mesure du rapport de l’odds entre l’exposition et le facteur environnemental chez les cas. Interaction : ORcas/ORtémoins= (ag/ec)/1

Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur. Etude sur cas seuls Permettent d’étudier les interactions génétiques environnement à condition: Que l’on s'intéresse à l’écart à la multiplicativité Que la répartition entre le génotype et l’exposition soit bien indépendante dans la population OR entre le génotype et l’exposition chez les témoins est non significativement différent de 1. Ne permettent d’étudier les effets propres de chaque facteur.