Manifestations neurologiques au cours de l’infection VIH Dr Patrice BARASUKANA NEUROLOGUE-CHUK

Plan 1.Sémiologie neurologique 2.Manifestations liées aux infections opportunistes 3.Manifestations liées au VIH lui-même 4.Manifestations liées au traitement

Atteinte du système nerveux et VIH: Mécanismes principaux Neurotropisme du VIH  SNC: encéphalopathie liée au VIH  Neuropathies périphériques Immunodépression  Infections opportunistes  Néoplasies Traitement ARV  Directement : Neurotoxicité (neuropathies, myopathies….)  Indirectement : Sd de restauration immunitaire (IRIS)

Manifestations neurologiques de la primo-infection Primo-infection : symptomatique dans 50% des cas Tableaux neurologiques variés Syndrome méningé Méningo-encéphalite Méningite aiguë lymphocytaire Paralysie faciale Périphérique Polyradiculonévrite (SGB) Neuropathie périphérique Myélopathie Régression en quelques semaines

1. Sémiologie neurologique

Grands syndromes neurologiques A. Présence de manifestations centrales ▫Encéphalopathie : vigilance, altération mentale, DTS ▫Déficit neurologique systématisé ▫Syndrome d’hypertension intracrânienne B. Présence d’un syndrome méningé C. Atteinte médullaire ▫Polyradiculonévrite ▫Myélite D. Présence de signe évocateur d’une atteinte périphérique  Importance +++ de la séméiologie neurologique

État de conscience : ▫normal, somnolent, obnubilation, coma, ▫stimulable, propos incohérents, hallucinations, désorientation TS, confusion ▫En cas de gravité : Glasgow score Convulsions Céphalées ▫Associées à des vomissements en jet, une altération des fonctions supérieures : évoquer une hypertension intracrânienne Troubles neurocognitifs ▫Attention, mémoire de travail, de langage …. Et leur répercussion sur la vie quotidienne A. Sémiologie neurologique centrale

Atteinte des paires crâniennes ▫Diplopie  VI, IV, III ▫Hémianopsie latérale homonyme ▫Paralysie faciale centrale Hémiparésie, hémiparésie, atteinte sensitive ▫ROT vifs symétriques, polycinétiques ▫Babinski Atteintes déficitaires du SNC

Signes neurologiques centraux Tomodensitométrie Normale Ponction lombaire Cryptococcose Tuberculose CMV Syphilis Lymphome … Anormale Avec prise de contraste VIH CMV Cryptoccoque Type abcès Toxoplasmose (lésions multiples) Lymphome (lésion unique) Autres abcès Sans prise de contraste LEMP Encéphalopathie VIH CMV

1.Sémiologie neurologique Syndrome méningé: lié à une inflammation des méninges ▫Céphalées ▫Raideur de nuque ▫Vomissements brutaux ▫Photophobie ▫Kernig, Brudzinski Signes de gravité: ▫Choc ▫Troubles de conscience ▫Purpura B.Syndrome méningé

1.Sémiologie neurologique C. Atteinte médullaire Polyradiculonévrite  Déficit moteur des 4 membres  Aréflexie  Troubles sensitifs prédominant sur la sensibilité profonde ou radiculite ▫Syndrome sensitif ▫Valeur des troubles sphinctériens  Rétention d’urine, anesthésie en selle Etiologie ▫Contemporaine de la primo-infection VIH ▫Au cours du traitement : cytopathie mitochondriale  Fatigue musculaire, très intense, rapidement progressive  Fréquente acidose lactique ou hyperlactatémie  Détresse respiratoire ▫Révélant une IO : radiculite à CMV

1.Sémiologie neurologique D. Neuropathies périphériques Sémiologie ▫Premier signe d’atteinte dans le cadre du VIH  Déficit sensibilité profonde ▫ROT achilléens abolis en 1 er ▫Déficit sensibilité proprioceptive, tactile et épicritique ▫ volontiers symétrique, distal, ascendant, en chaussettes ▫Évolution possible vers un déficit moteur ▫Parfois à l’inverse, « hyperpathie » douleurs au moindre frôlement Etiologies  DBT  Toxique( OH, Tabac, Médicamenteux,etc.)  VIH  Métabolique : dysthyroidies …..

La douleur : Score DN4

Importance du diagnostic utile +++

2. Manifestations liées aux infections opportunistes

Infections opportunistes du S.N.C Points-clés Histoire de l’infection VIH, ATCDs neurologiques ? 2. Degré d'immunodépression (λ, CD4….) 3. Traitement: Prophylaxie IO ?ARV ?Observance ? 4. Mode d’installation des troubles, approche syndromique 5. Imagerie cérébrale injectée (IRM > TDM +++) 6. LCR : cultures, PCR

1.Avoir l’obsession du diagnostic « utile » ▫  Avant tout la sémiologie clinique Syndrome méningé fébrile ou signe déficitaire de localisation  Moyens diagnostiques existant Analyser la ponction lombaire si pas de contre indication ▫  Traitement disponible 2.Stratégie « pragmatique » ▫  traitement empirique  « test thérapeutique »  Savoir ré-évaluer  Ne pas oublier le traitement antirétroviral Démarche de prise en charge

Toxoplasmose cérébrale Toxoplasme: ▫Parasite fréquent ▫Reste latent dans le cerveau Sévère ▫Clinique :  D’apparition subaiguë, sur plusieurs jours  Fièvre (> 50 %, modérée), rarement syndrome infectieux  Syndrome d’HTIC (Céphalées, …)  Signe neurologique focal (hémiplégie)  Convulsions  Tout déficit focal = TTT d’épreuve

Diagnostic de la toxoplasmose Suspicion clinique Orientation Scannographique/IRM Sérologie toxoplasmose positive  TRAITEMENT D’EPREUV E

Diagnostic de la toxoplasmose Meilleure sensibilité de l’IRM Lésions souvent multiples (80% des cas) TDM: Aspect typique en cocarde avec rehaussement au PC IRM : Hyposignal T1 localisé, relativement bien limité, avec effet de masse et œdème péri- lésionnel. Hypersignal T2, contenant une zone d'hyposignal correspondant au granulome Le caractère évolutif d'une lésion est donc utile au diagnostic différentiel ou rétrospectif lorsqu'a été instauré un traitement d'épreuve

APPORT IMAGERIE

Lésions multiples Abcès Topo: sous-corticale, noyaux gris Oedémateuses

Imagerie de la toxoplasmose Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome

ASPECT CARACTERISTIQUE DE TOXOPLASMOSE CEREBRALE

Toxoplasmose cérébrale: traitement Traitement de référence ▫Sulfadiazine (4 à 6 g/ jour en 4 prises) + pyriméthamine 50 mg/j en une prise (+ Ac folinique : 5 mg/j) Alternative au Burundi ▫Cotrimoxazole injectable : ≈ 75 mg/kg/j de sulfaméthoxazole ▫Cotrimoxazole oral: 2 cps à 800 mg, 3 fois par jour Autres alternatives - (Pyriméthamine + clindamycine), Atovaquone Corticoïdes : dexaméthasone, si lésion avec effet de masse ?  courte durée  surveillance apparition autres IO (BK, CMV….) Anticonvulsivants seulement si convulsions +

Traitement de la toxoplasmose Evolution sous traitement (test thérapeutique) –Amélioration fréquente en 2 temps –Réponse rapide initiale en quelques jours surtout sur les troubles de la vigilance et cognitif (< 2 semaines) –Réponse plus lente, plus tardive sur le déficit moteur déjà installé –Absence d’aggravation des symptômes –Durée totale de traitement d’attaque : 6 semaines –Prophylaxie secondaire tant que : –CD4 15 % ???)

Principaux effets secondaires –Rash cutané 20 à 40%, souvent fébrile Lyell ou Stevens-Johnson –Hématotoxicité 10 à 30% –Cytolyse hépatique –Troubles digestifs –Colique néphrétique ou insuffisance rénale

Si échec du traitement ? Evoquer d’autres étiologies ▫PL indispensable si pas de signe d’engagement pour éliminer :  Tuberculose (tuberculome)  Cryptococcose NM  Listeriose (rhombencéphalite) mais habituellement sensible au CMX LEMP Tumeur ▫lymphome, métastases (radiographie poumon, aires ganglionnaires, OGE ….)

Cryptococcose neuro-méningée Survient le plus souvent dans un contexte de grande altération de l’état général Si CD4 < 50/mm 3 : ▫Atteinte du cerveau et des méninges ▫Céphalées +++ ▫Hypertension intracrânienne ▫Troubles de conscience ▫Syndrome méningé ▫Cryptocoque dans LCR ▫Parfois atteinte cutanée

Si céphalées importantes: Ponction lombaire Traitement

Cryptococcose neuro-méningée Diagnostic ▫LCR  Hyper protéinorachie et/ou hypo glycorachie et/ou hyper cellularité souvent modérée  Encre de chine positive  Ag. Cryptoccoque positif  Importance +++ de la mesure de la pression intra- crânienne

Cryptococcose neuro-méningée Traitement d’attaque anti-infectieux  Amphotéricine B : 0,7 à 1 mg/kg/j en perfusion lente IV pendant au moins 15 jours  + Prémédication : hydrocortisone, hydratation  ± 5-fluorocytosine : 100/kg/j en IV pendant 15 jours  Traitement de relais : Fluconazole, 400 mg/j (10 semaines)  Durée totale de traitement d’attaque : 12 semaines Alternative  Fluconazole à fortes doses mg/j pendant 10 jours Puis 400 mg/j Si traitement concomitant avec rifampicine, espacer les prises de fluco et rifam de 12h

Cryptococcose neuro-méningée Prévention secondaire  Amphotericine B : 1 mg/kg/semaine  Ou Fluconazole : 200 mg/j  Arrêt si : CD4 > 200 mm3 pendant au moins 6 mois Évolution sous traitement d’entretien  Sous ampho B : 50% de décès au Burundi Traitement ARV dès la fin du traitement d’attaque

Tuberculose Trois types d’atteinte: – Méningite tuberculeuse: Syndrome méningé inconstant Troubles pseudo-psychiatriques Fièvre – Tuberculome: « nodule » intra-cérébral Clinique proche de la toxoplasmose – Mal de Pott: Douleur dans le dos Fièvre Paraplégie

Tuberculose Présentation clinique identique / VIH – Méningo-encéphalite : Installation subaiguë, >7 jours Troubles de conscience,  atteinte paires crâniennes PL : lymphocytaire Hyponatrémie par SIADH Abcès cérébraux / tuberculomes Arachnoïdite de la base ou spinale +/- radiculaire Ischémie par vascularite

Tuberculose neuro-meningée Présentation clinique ▫Plus souvent troubles de la vigilance et du comportement > syndrome méningé ▫Association à un syndrome infectieux « subaiguë » avec altération de l’état général ▫Fréquence des troubles cognitifs ▫Douleurs cervicales parfois prédominantes (diagnostic différentiel) Recherche de localisations extra-méningées ▫Pulmonaire ganglionnaire ▫ATCD de tuberculose traitée, ou de contage

Tuberculose neuro-meningée Diagnostic ▫Difficile ▫Valeur de l’IDR à 10 unité (BCG ? Et Taux de CD4) ▫Tests immunologiques non disponible ▫PL :  Liquide clair, formule panachée  Protéinorchie > 1,30g/l  Recherche de BK au direct positive dans 1 % des cas !!  Culture : 3 à 6 semaines ▫Idéal : adénopathie périphérique ponctionable ▫Recherche d’une spondylodiscite et abcès pottique En fait si ce n’est pas cryptocoque, penser à la tuberculose

Traitement Savoir instaurer un traitement d’épreuve ou empirique sans attendre les résultats complémentaire ▫LCR pas toujours positif même en culture ▫Jugement du traitement à 3 semaines à 1 mois  Sur les symptômes  Sur l’état général, mais intrication avec le VIH et son traitement  Sur la CRP Pendre en compte la prévalence des résistances, MDR, XDR

3.Manifestations liées au VIH lui-même

Lésions directes dues au VIH Tropisme particulier du VIH pour le SNC, en particulier la microglie Réplication intracérébrale dès la primo- infection, patients asymptomatiques Plages d’inflammation, gliose associée à des foyers de nécrose de la SB Troubles mnésiques, signes pyramidaux, extrapyramidaux et cérébelleux constitutifs du SCN Crises convulsives fréquentes Atrophie corticale au TDM, lésions vues seulement à l’IRM

Encéphalite subaiguë progressive du VIH Leucoencéphalopathie du VIH 2 entités nosologiques

ENCÉPHALITE DUE AU VIH (ère pré-HAART) Début insidieux  trouble de l'humeur  trouble de l'attention, de la motivation, du jugement  troubles mnésiques  troubles moteurs: équilibre, écriture Phase d'état : tableau de démence sous-corticale  évolution subaiguë (semaines, mois)  troubles moteurs (équilibre, motricité) et sphinctériens  apragmatisme, akinésie  aphasie et apraxie  anosognosie phase terminale: mutisme akinétique  état grabataire  paraplégie, incontinence (myélopathie associée)  complications de décubitus, cachexie

Nodules et plages d’hypersignal T2 de la substance blanche Contours flous, jamais d’effet de masse Atteinte du corps calleux et/ou des piliers postérieurs du trigone Augmentation de taille et bilatéralisation nodulaire Nombreux diagnostics différentiels (toxiques, métaboliques) Evolue vers un syndrome déficitaire cognitivo-moteur (SCM)démentiel Encéphalite subaigüe progressive

Leucoencéphalopathie du VIH Atteinte d’emblée diffuse de la SB, bilatérale et symétrique Clinique pauvre (troubles des fonctions supérieures) en rapport avec l’atteinte antérieure (FT) Hypersignal T2, discrètement hétérogène mais absence d'hyposignal T1, la différenciant de la LEMP Traitement par AZT à forte dose (régression partielle)

Leucoencéphalopathie du VIH

Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) Due au papovavirus JC qui a pour cellule cible l'oligodendrocyte Démyélinisation très intense, asymétrique, topographie le plus souvent postérieure (PO et FP) Siège atypique possible (frontal, temporal, tronc cérébral) Clinique variée, en fonction de l’atteinte (hémi- déficit sensitif mb sup, troubles visuels, syndrome cérébelleux) Pas d’atrophie corticale au TDM

Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) IRM : plages d'hypersignal T2 de la seule substance blanche, homogènes, s'étendant en « tache d'huile » jusqu'à la jonction substance blanche-substance grise (fibres arquées) Bonne visibilité des lésions en T1 (hyposignal), à la différence de la leucoencéphalopathie du VIH 2 critères négatifs : Pas d’effet de masse et pas de rehaussement au gadolinium Recherche JC virus dans le LCR par PCR, biopsie si recherche négative ou doute diagnostic

Pas de traitement spécifique Evolution rapide, torpide La restauration immunitaire peut permettre une amélioration Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)

Atteinte périphérique Atteinte des nerfs par le virus Stade avancée de la maladie, charge virale élevée Favorisée par: ▫Age avancé ▫Dénutrition et carences ▫Alcoolisme Risque de séquelles +++

Leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP)

Variable en fonction du stade d’évolution de l’encéphalopathie VIH Signes neuropsychologiques ▫Trouble des fonctions exécutives ▫PROFIL « SOUS-CORTICAL » ▫Mémoire Signes psychiatriques ▫Apathie, perte de motivation ▫Indifférence, désintérêt Puis évolution vers les signes moteurs ▫Mutisme, trouble de la marche, troubles sphinctériens Troubles neurocognitifs

Facteurs de risque de troubles neurocognitifs

Diagnostics différentiels Manifestations psychiatriques ▫Troubles anxieux généralisés, troubles de l’humeur, de la personnalité, symptômes psychotiques) ▫Pas toujours évident car encéphalopathie VIH se présente souvent comme une dépression pouvant être majeure, repli sur soi-même (voir repli autistique), indifférence à ce qu’il l’entoure) Conséquence de conduites additives ▫Alcool, benzodiazépine, opiacés etc... Retard mental Conséquences cérébrales de co-morbidités ▫Séquelles IO, vasculaires, diabète, carence nutritionnelle, co-infectio par le virus C de l’hépatite

Impératif car signe une atteinte démyélinisante encéphalitique qui ne peux que s’aggraver avec l’âge Indispensable dés que le patient se plaint ▫de troubles de la mémoire, de l’attention (accident de voiture), de concentration (incapable de lire un journal ou ne regarde que les photo) ▫ou si la famille de trouble du comportement Jeune ( 50 ans (problème du vieillissement précoce) En cas d’échec du traitement ARV ▫Dépistage des facteurs d’inobservance Dépistage des troubles neurocognitifs légers

Oubli croissante, difficultés de concentration perte de libido, l'apathie, l'inertie, et baisse d'intérêt du travail et de loisirs ayant entraîné le retrait social. Les patients se plaignent de perdre la trace des conversations et des parcelles de livres et de films et de prendre plus de temps plus complexe des tâches quotidiennes. Altération des facultés de mémoire à court terme ▫difficultés à se souvenir des rendez-vous, des médicaments et les numéros de téléphone. plaintes à moteur comprennent une mauvaise écriture, l'équilibre précaire, Sémiologie des troubles NC

En consultation ou lors de la synthèse hospitalière annuelle ▫MMS (si > 50 ans) ▫Le test des 5 mots ▫Le dessin de l’horloge ▫Le Set test d’Isaac ▫Test de l’empan Tests psychomoteurs Site du GRECO : www://.sf-neuro.org)

4.Manifestations liées au traitement

Atteinte neuro-musculaire AZT (zidovudine) +++ Symptômes: ▫Douleur musculaire ▫Faiblesse musculaire ▫Evolution chronique Arrêt AZT +++

Atteinte nerfs périphériques d4T (Stavudine) +++ AZT ddi (Didanosine) INH (isoniazide) Symptômes: ▫Paresthésies (fourmillement dans les pieds) ▫Bilatérales et symétriques ▫Perte des réflexes

Atteinte nerfs périphériques Facteurs favorisant: ▫Alcoolisme ▫Carence vitaminique ▫Diabète Traitement: ▫Arrêt des médicaments en cause ▫Arrêt alcool ▫AE ▫ADP ▫Vitamines

CONCLUSION Complications neurologiques et pathologie HIV  Prévalence stable  Syndromes démentiels rares (HAART)  Troubles neurocognitifs en augmentation (multifactoriels)  Pas d’évidence de l’implication de HIV dans la pathologie Alzheimer et Parkinson (vieillissement de la population et facteurs de risque associés)  HIV accélère le vieillissement  Evaluer les co-morbidités, recherche d’un TNC chez > 50 ans, co-infecté HCV Intérêt discuté de la charge virale HIV dans le LCR

MERCI DE VOTRE AIMABLE ATTENTION

CAS CLINIQUES

MINANI, 28 ans Diagnostic séropositivité VIH 1 il y a 2 ans à l’occasion d’une urétrite Le patient n’a pas cru au résultat positif et ne s’est pas fait suivre Marié, 4 enfants Hospitalisé pour survenue de convulsions, traitement par valium intrarectal

Antécédents et HDM Depuis quelques jours, hémiparésie gauche Depuis 4 mois, éruption papuleuse prurigineuse généralisée Depuis 1 mois, ulcération douloureuse au niveau du pénis, persistant malgré plusieurs antibiothérapies Alcoolisme chronique, partenaires sexuels multiples

Examens clinico-biologiques Examen physique: ▫Température 38°C ▫Vigilance normale, mais dysarthrie ▫Hémiparésie gauche brachio-céphalique ▫Polyadénopathies ▫ TA = 130/70 ▫Rythme cardiaque = 100/minute, régulier ▫FR = 25/min

1 – Quelle est, à votre avis, l’origine des convulsions ? Motiver vos réponses

2 - Avez-vous besoin d’autres renseignements cliniques ?

3 – Quels examens complémentaires avez-vous besoin en urgence ?

Examens complémentaires Examens biologiques ▫hémoglobine 9g/dl, ▫Globules blancs 3200/mm 3, dont lymphocytes 20%, ▫Natrémie, glycémie, créatinine normales ▫Transaminases 2 x LSN, ▫FGE négatif Scanner cérébral ? PL ?

Quelle est à votre avis l’origine de sa crise convulsive ? Diagnostic: probable stade SIDA Arguments ▫ulcération chronique = herpès génital chronique ▫taux de lymphocytes totaux = 640/mm 3, donc de CD4 bas ▫Signes neurologiques: complication opportuniste sévère Signes neurologiques ▫Diagnostic probable : toxoplasmose cérébrale ▫Diagnostics différentiels  tuberculomes cérébraux  lymphome cérébral primitif  cryptococcose…

Quelle est votre prise en charge spécifique? Traitement antitoxoplasmique = pyriméthamine 100 mg le premier jour puis 50 mg les jours suivants, associée à de la sulfadiazine 4g par jour + acide folinique 5mg/jour pour 6 semaines + antiépileptiques, suivi d’un traitement d’entretien Si non disponible: cotrimoxazole Traitement de l’œdème cérébral si nécessaire;: corticoïdes en bolus Amélioration attendue en 7 à 10 jours

Quel sera le reste de votre prise en charge ? Sérologie syphilis pour éliminer une neurosyphilis Traitement herpès chronique: ▫valaciclovir 1 gramme par jour pendant 10 jours puis entretien 800mg par jour pendant 1 mois ▫Ou Aciclovir 200 mg x 5 ou 400 mg x 3 x 7-14 jours Nursing pour hémiparésie, kiné motrice Counselling pour dépistage de sa femme et conseils pour les rapports protégés Entretien pour débuter un traitement antirétroviral Aide pour sevrage alcool

MERCI BEAUCOUP