E N R E G I S T R E M E N T D ’ U N M É D I C A M E N T VI E N R E G I S T R E M E N T D ’ U N M É D I C A M E N T

ENREGISTREMENT D’UN MEDICAMENT VI ENREGISTREMENT D’UN MEDICAMENT Résumé I. Qu’est-ce que l’enregistrement ? II. Les différentes procédures existantes III. Contenu d’un dossier d’enregistrement et documents y afférents IV. Activités post-enregistrement

PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT VI Étape 1 DÉCOUVERTE D’UNE NOUVELLE MOLÉCULE Étape 6 LANCEMENT Étape 2 RECHERCHE PRÉCLINIQUE Étape 4 FDA/EMEA REVIEW Étape 3 RECHERCHE CLINIQUE Étape 5 PRIX ET REMBOURSEMENT 10.000 molécules 250 molécules phase 1 phase 2 phase 3 PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT 1 médicament enregistré 20-100 volontaires sains 100-500 patients 1.000-5.000 patients 2,9 ans 1,5 an 5,7 ans 1,3 an 1,5 an 7 à 9 ans Nous nous trouvons dans la phase d'enregistrement d'un médicament, c'est-à-dire au moment où la société demande aux autorités compétentes l'autorisation de commercialiser ce médicament. Une fois cette procédure bouclée, la société devra encore demander un prix avant de pouvoir effectivement vendre son produit. Dans une phase encore ultérieure, on demandera le remboursement du médicament. Il s'agit donc ici de trois procédures différentes. L'enregistrement d'un médicament peut se faire de plusieurs manières et à différents niveaux : national ou européen. En Europe, c'est l'EMEA qui constitue l'autorité centrale chargée d’ évaluer le dossier d'enregistrement. Aux États-Unis, ce rôle est joué par la FDA. De l’introduction sur le marché à l’expiration du brevet De la découverte d’une nouvelle molécule à l’enregistrement De l’enregistrement au lancement / remboursement Durée moyenne de chaque phase:source CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

Procédures Européennes VI QU’EST-CE QUE L’ENREGISTREMENT ? L’enregistrement d’un médicament est la procédure afin d’obtenir une autorisation de mise sur le marché d’un médicament. Il y a différentes procédures possibles. Procédures Européennes La Procédure Centralisée: CP (Centralised Procedure) La Reconnaissance Mutuelle: MRP (Mutual Recognition Procedure) La Procédure Décentralisée: DP (Decentralised Procedure) (depuis novembre 2005) La Procédure Nationale Il existe à l'heure actuelle plusieurs procédures d'enregistrement envisageables. Il s'agit en fait d'une évolution historique, dans la mesure où avant l'unification européenne, il n'existait aucune procédure uniforme pour l'Europe, tous les enregistrements se faisant au niveau national. Depuis la formation de l'Union Européenne, ses membres ont tenté de rendre également cette procédure « européenne ». Deux formes de procédures européennes sont le plus souvent utilisées. Une première étape en la matière fut la procédure de reconnaissance mutuelle par laquelle un État membre de Référence évalue soigneusement et approuve le dossier, les autres États pouvant ensuite se référer à l'évaluation de cet État membre. La deuxième étape menant à une procédure uniforme a été marquée par la création d'une procédure centralisée, l'évaluation d'un produit se faisant simultanément, pour toute l'Europe, par une seule et même instance européenne centrale, en l'occurrence l'EMEA. On maintient actuellement encore la procédure nationale en vigueur afin de permettre aux sociétés pharmaceutiques de ne faire enregistrer leurs produits que dans un seul État Membre. Le choix de la procédure est effectué par la société souhaitant commercialiser le produit en question. Dans un certain nombre de domaines médicaux, les entreprises sont toutefois légalement obligées de recourir à la procédure centralisée. Il s'agit plus précisément de médicaments destinés à combattre le cancer, le virus du VIH/SIDA, le diabète et les maladies neurodégénératives. Cette obligation s'applique également aux produits biotechnologiques et aux médicaments orphelins. Les médicaments orphelins sont destinés au diagnostic; au traitement ou à la prévention de maladies graves qui ne touchent pas plus de 5 patients par 10.000 habitants dans l'Union européenne. Ces médicaments sont enregistrés par le biais d’une procédure européenne qui ressemble à la procédure d'enregistrement centrale. Le COMP (Comittee for Orphan Medicinal Produits ou Comité pour les Médicaments Orphelins) est compétent pour ces médicaments. De plus amples informations sur le sujet sont disponibles sur le site http://www.emea.europa.eu/htms/general/contacts/COMP/COMP.html

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 1. PROCEDURE CENTRALISEE VI II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 1. PROCEDURE CENTRALISEE Obligatoire dans un certain nombre de domaines (oncologie, SIDA, diabète et maladies neurodégénératives) Une seule demande à l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) Une seule évaluation par le CHMP (Committee for Human Medicinal Products) Une seule autorisation délivrée par la Commission Européenne pour l’ensemble de l’UE avec un seul nom déposé, un Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP ou notice scientifique) et une notice pour le patient traduits dans toutes les langues des Etats membres de l’UE Le délai légal prévu est de 277 jours + éventuels «clock-stops» supplémentaires (138 jours en moyenne) Dans le cadre de la procédure centralisée, deux pays sont désignés en tant que « rapporteur »  et « co-rapporteur », ce qui signifie qu'ils devront étudier le dossier en profondeur et rédiger un rapport. 120 jours après le début de la procédure, on formule les premières conclusions et toutes les questions soulevées par le CHMP concernant le dossier sont posées. Ces questions ainsi que les conclusions provisoires sont transmises à l'entreprise pharmaceutique qui doit répondre le jour 121. L'entreprise aura alors la possibilité de demander « d'arrêter la pendule » (ce que l'on appelle les « clock-stops »), de façon à disposer de plus de temps pour formuler une réponse à toutes les questions. C'est le jour 210 de la procédure que le CHMP donne son avis définitif et remet son rapport final, les notices et les informations figurant sur les emballages ayant entre-temps été réalisées et approuvées. Un Rapport d‘Évaluation Public Européen sera rédigé avant le jour 277, celui-ci coïncidant aussi avec la décision finale prise par la Commission Européenne. À partir de ce moment-là, l'entreprise peut commercialiser son médicament sur le marché européen. Après cela, la procédure de demande de prix et remboursement pourra commencer dans chaque pays.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE VI II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE D’application lorsqu’il y a déjà un enregistrement dans un Etat membre D’abord évaluation du dossier dans un seul Etat membre (Reference Member State ou RMS) = phase nationale (210 jours) Ensuite phase de reconnaissance mutuelle par les autres Etats membres (Concerned Member States ou CMS) dans lesquels le demandeur a introduit une demande d’enregistrement (délai légal de 90 jours + clock-stops) Finalement, approbation nationale (délai de 30 jours) Résultat: un seul texte harmonisé pour RCP, notice et étiquetage en anglais. Traductions traitées séparément dans chaque pays, mais elles sont harmonisées systématiquement depuis peu entre les Etats membres Différents noms déposés dans différents Etats membres possibles En cas de non-accord d’un Etat membre ou du demandeur: arbitrage possible du CHMP Dans cette procédure, le dossier sera examiné par un Etat membre européen et un jugement sera formulé. Ensuite, les autres Etats membres où le demandeur (la société) a effectué une demande, prendront une décision sur base de ce premier jugement. Le problème qui peut se poser alors est que plusieurs pays évaluent le dossier à nouveau complètement et formulent beaucoup de questions et objections supplémentaires. Après, une autorisation nationale est délivrée pour chaque pays concerné. Cette procédure permet le fait qu’un médicament puisse être mis sur le marché sous plusieurs noms déposés dans les différents pays.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 3. PROCEDURE DECENTRALISEE VI II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 3. PROCEDURE DECENTRALISEE D’application lorsque le médicament n’a pas encore d’autorisation dans aucun Etat membre Evaluation du dossier simultanément dans le Reference Member State et dans les autres Concerned Member States (délai de 120 jours + clock-stops) → en cas de consensus: autorisation nationale (délai de 30 jours) → en l’absence de consensus: évaluation approfondie par le groupe de coordination EU (jusqu’au jour 210) → accord entre RMS et CMS: autorisation → pas d’accord: arbitrage du CHMP Notice scientifique, notice pour le patient et étiquetage harmonisés Cette procédure est une procédure européenne qui ressemble à celle de la reconnaissance mutuelle. La différence est dans le fait que le dossier est étudié simultanément dans un Etat membre de référence et dans d’autres pays, alors que cela se passe en 2 phases successives dans la procédure de reconnaissance mutuelle. Le but étant d’en faire une procédure accélérée comparée aux autres.

II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 4. PROCEDURE NATIONALE VI II. LES DIFFERENTES PROCEDURES 4. PROCEDURE NATIONALE D’application pour tous les produits antérieurs à 1997 Aujourd’hui, n’est plus d’application que pour l’extension d’enregistrements obtenus précédemment selon la procédure nationale (exemple: nouvelle forme pharmaceutique) ou pour les médicaments qui ne seront autorisés qu’en Belgique. Évaluation par l’Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS) – Commission des Médicaments Délai légal de 210 jours + clock-stops Bien que la procédure nationale existe encore, elle est moins pratiquée. Uniquement pour l’extension d’enregistrements obtenus précédemment selon la procédure nationale (p. ex. nouvelle forme pharmaceutique) ou pour les médicaments qui ne seront mis sur le marché qu’en Belgique.

Module 1: Données administratives – spécifiques au pays Module 2: VI III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERENTS A. LE DOSSIER Depuis le 1er novembre 2003, il y a 5 modules pour les 3 grandes régions UE/US/JAPON Module 1: Données administratives – spécifiques au pays Module 2: Table des matières du dossier Résumé des données de qualité Résumé des études précliniques Résumé des études cliniques Module 3: Données de qualité Module 4: Études précliniques Module 5: Études cliniques Le contenu d’un dossier d’enregistrement est défini de manière légale. Il y a 5 modules dans lesquels sont disponibles toutes les informations sur le médicament.

B. LA NOTICE SCIENTIFIQUE VI III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERENTS B. LA NOTICE SCIENTIFIQUE RCP pour le médecin Nom, forme, composition, indications, posologie, mode d’administration, contre-indications, précautions spéciales, interactions, grossesse et allaitement, conduite de véhicule, effets indésirables, surdosage, propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, données précliniques, données pharmaceutiques, conservation … Le contenu de la notice scientifique appelée « Résumé des Caractéristiques du Produit – RCP »  est fixé est par la loi, ce qui signifie qu'il faut obligatoirement qu'elle contienne systématiquement un certain nombre de rubriques. Toutes les notices des nouveaux produits du moment présentent en outre la même mise en pages et sont réalisés selon le même canevas. Rubriques du RCP: Dénomination du médicament Composition qualitative et quantitative Forme pharmaceutique Données cliniques (indications, posologie, contre-indications, mises en garde, interactions, grossesse, aptitude à conduire, effets indésirables et surdosage) Propriétés pharmacologiques (pharmacodynamiques et pharmacocinétiques) Données pharmaceutiques (excipients, incompatibilités, durée de conservation, conservation, emballage, élimination) Nom et adresse du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Autres données concernant l’autorisation (numéros, date)

C. NOTICE POUR LE PATIENT (PIL) & ETIQUETAGE VI III. CONTENU D’UN DOSSIER D’ENREGISTREMENT ET DOCUMENTS Y AFFERENTS C. NOTICE POUR LE PATIENT (PIL) & ETIQUETAGE Notice: notice pour le patient, dans la boîte En accord avec le RCP mais simplifiée et dans un langage compréhensible pour le patient (au minimum dans les 3 langues nationales) Etiquetage: ce qui doit se trouver sur l’emballage (boîte, flacon, plaquette etc.) Nom, substance active, autres composants, forme, voie d’administration, précautions spéciales (hors atteinte des enfants), date d’expiration, numéro de lot, conditions de conservation, nom et adresse de la firme... Le contenu de la notice pour le patient et de l’étiquetage (texte sur l’emballage, plaquette préformée, etc.) est également légalement défini. Rubriques de la PIL: Qu’est-ce que le médicament et dans quel cas est-il utilisé Quelles sont les informations à connaître avant de prendre/d’utiliser le médicament (avertissements, interactions avec d’autres médicaments ou d’aliments et boissons, grossesse, conduite de véhicules) Comment prendre/utiliser le médicament (surdosage, négligence, arrêt) Les effets indésirables éventuels Comment conserver le médicament Informations supplémentaires (composition, emballage, titulaire de l’autorisation de mise sur le marché) Autres données concernant l’autorisation (numéros, date)

IV. ACTIVITES POST-ENREGISTREMENT Pharmacovigilance: contrôle permanent et suivi du profil de sécurité (notifications des effets indésirables, interactions etc.) RCP et notices adaptées aux nouvelles informations, données de sécurité évaluation continue des effets indésirables au niveau mondial réglementations légales / remarques des autorités Les données enregistrées doivent être maintenues à jour: nouvelles indications changements (procès de fabrication, nouveau fabricant, méthodes de tests) mise à jour des notices et des textes d’articles de conditionnement Soumission régulière des données de sécurité au niveau mondial Après l’introduction du dossier d’enregistrement et le cas échéant l’approbation, la société a le droit de commercialiser le produit. Avant cela, une demande de prix et dans la plupart des cas, une demande de remboursement sera introduite. Lorsque le médicament est sur marché, le dossier d’enregistrement sera mis à jour et complété continuellement avec des nouvelles données disponibles, par ex. nouveaux événements indésirables enregistrés.

IV. ACTIVITES POST-ENREGISTREMENT Obligations de la société pharmaceutique: Désigner un pharmacien responsable Désigner un responsable de la pharmacovigilance Désigner un responsable de l’information médicale (médecin) Système électronique pour suivre la distribution des échantillons. Notification annuelle du nombre total d’échantillons distribués Système permettant le retrait rapide d’un médicament en cas de problèmes graves de sécurité ou de qualité. La société qui met un médicament sur le marché doit également assurer les responsabilités d’un certain nombre d’aspects. Plusieurs procédures doivent clairement être établies au préalable.