Qu’est ce que la mucoviscidose?... Mucoviscidose ou fibrose kystique (Cystic Fibrosis en anglais) Une maladie génétique autosomale récessive grave et fréquente Cette maladie est due au défaut de la perméabilité aux ions chlorure (Cl-) des cellules épithéliales des glandes exocrines et des voies respiratoires. Dans les cellules, la sécrétion des ions est cruciale car elle régule la fluidité des sécrétions dans de nombreuses glandes et tissus dans l’organisme. Ce problème de sécrétion des ions Cl- est due à l’absence ou à l’altération d’un canal ionique: le canal CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance) qui permet le sortie de ces ions. Ce défaut de sécrétion des ions conduit à la production de secrétions visqueuses obstruant notamment les voies respiratoires, le pancréas et/ou les glandes séminales. Maladie génétique: Maladie est due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance. Maladie autosomale: le gène responsable de la maladie est localisé sur un chromosome non sexuel. Maladie récessive: Elle n’affecte pas systématiquement toutes les générations nécessite que les deux parents soient porteurs de l’anomalie génétique.

La mucoviscidose une maladie génétique… Transmission récessive de la mucoviscidose Porteur Sain Porteuse Saine Porteur Malade Non Porteuse Pour qu'un enfant soit atteint de la mucoviscidose, il faut que ses deux parents soient porteurs du gène anormal. Il a dans ce cas un risque sur quatre de développer la maladie. Chromosome avec une copie normale du gène CFTR Chromosome avec une copie défectueuse du gène CFTR

Une pathologie connue depuis très longtemps dont la description du gène responsable de la maladie permit des avancées considérables dans sa compréhension…mais pour laquelle il reste encore beaucoup à découvrir.. Moyen Âge: Description dans le folklore du destin funeste du nouveau-né dont la mère remarquait e goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant « « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. ». 1938 : Mucoviscidose décrite comme pathologie par Dorothy H. Andersen 1985: Localisation du gène sur le chromosome 7 par Lap-Chi Tsui et ses collaborateurs. 1989: clonage du gène CFTR par une équipe américano-canadienne Collins, Lap-Chi Tsui, Riordan

La mucoviscidose en chiffres…  La Mucoviscidose est la maladie génétique héréditaire rare la plus fréquente dans la population caucasienne En Europe, la prévalence (nombre de cas présents à un moment donné dans une population donnée) se situerait entre 1/8 000 et 1/10 000 individus: environ 10 cas pour 100 000 habitants. En France : Sur 100,000 habitants on observe 7.1 porteurs de mutations pour le gène CFTR (Registre français de la mucoviscidose - 2005). Un nouveau-né sur 4200 est atteint de mucoviscidose. Environ 200 enfants naissent chaque année avec la mucoviscidose Fréquence des porteurs sains de 1/25 à 1/30 environ. Deux millions de personnes sont ainsi porteur du gène muté et peuvent le transmettre à leurs enfants Variabilité de la prévalence selon les régions : Prévalence très FORTE dans le Finistère: 13.72 cas pour 100 000 habitants L’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose est de 47 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en 1965. Mais l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients n'est encore que de 29 ans.

La protéine CFTR…une protéine complexe Le CFTR est un canal ionique sélectif aux ions chlorure: une protéine située dans la membrane des cellules qui permet le transport des ions chlorure de part et d’autre de cette membrane. Cette protéine est exprimée dans de très nombreux tissus (poumons, intestin, glandes sudoripares, voies biliaires, pancréas) ou elle est impliquée dans la sécrétion des ions et des fluides…. L’activité de cette protéine est soumise à de très nombreuses régulations et interagit avec de nombreuses protéines. La protéine CFTR une protéine multifonctionnelle car outre sa fonction de canal chlorure, la protéine CFTR régule de nombreux processus dans la cellule. Tout dysfonctionnement de cette protéine aura donc comme dans le cas de la mucoviscidose de nombreuses conséquences sur le fonctionnement des cellules et des incidences au niveau de nombreux organes.

La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères. La mucoviscidose est une maladie multi-allélique comportant de nombreuses mutations différentes du gène CFTR avec des disparités régionales et ethniques dans la fréquence de ces mutations. Plus de 1600 mutations présentant des fréquences et des conséquences très variables sur le fonctionnement et la production de la protéine CFTR ont été répertoriées. La perte de fonction de la protéine CFTR sera plus ou moins grave, selon la mutation, allant de l’absence complète des canaux, à une moindre sélectivité ionique ou à une diminution du nombre de canaux. La mutation la plus fréquente en France est la mutation: F508del. Elle représente environ 81 % des patients atteints de mucoviscidose en Bretagne et provoque une forme très sévère de la maladie. Cette mutation induit la synthèse d’une protéine CFTR qui n’est plus adressée correctement à la membrane des cellules. La mucoviscidose est une pathologie complexe car il est souvent difficile de faire le lien entre le génotype (caractéristiques génétiques) du patient et son phénotype (expression de la maladie). La sévérité dépend des différents mutations portées par le patient mais aussi d’autres facteurs qui peuvent moduler la sévérité et la progression de la maladie tel que le contexte génétique de l’individu: (gènes modulateurs) et l’environnement du patient: qualité des soins, conditions de vie..

La mucoviscidose une maladie complexe présentant de nombreuses formes (phénotypes) plus ou moins sévères. Les défauts du CFTR ont des conséquences sur le fonctionnement de nombreux organes…  Disfonctionnement CFTR Défaut de sécrétion des électrolytes et de l’eau Déshydratation et épaississement du mucus Obstruction voies aériennes Insuffisance respiratoire Obstruction canaux biliaires Insuffisance hépatique Obstruction canaux pancréatiques Malnutrition, diabète Occlusions intestinales Malnutrition ♂ Atrésie des canaux déférents Sterilité ♀ Epaississement de la glaire cervicale Hypofertilité http://www.gsk.com.fr/gsk/votre sante/mucoviscidose/mci_1.html Les « autres » manifestations (ORL, diabète, ostéoporose…)

Manifestations digestives et nutritionnelles Les manifestations respiratoires Au niveau des voies aériennes, on observe une déshydratation des sécrétions de surface de l’épithélium bronchique conduisant à une altération de la fonction muco-ciliaire: diminution de la clairance des particules à la surface des cellules bronchiques due à l’épaississement du mucus (Hyperviscosité du mucus). Ce phénomène conduit à l’obstruction des voies respiratoires. Cette augmentation de l’adhésion bactérienne au mucus va provoquer des épisodes d’’infection et d’inflammation chroniques et aigus. La colonisation microbienne chronique des principales voies aériennes et les infections répétées à germes opportunistes conduit à des exacerbations infectieuses répétées. Les manifestations respiratoires représentent la principale cause de décès Manifestations digestives et nutritionnelles Chez de très nombreux patients atteints de mucoviscidose on observe une Insuffisance pancréatique exocrine conduisant à une maldigestion des lipides et des protéines, une malabsorption et une diminution de la mobilité intestinale dont la gravité est variable. Elle conduit à un déficit en acides gras essentiels et en vitamines liposolubles A, D, E, K. Nombreux symptômes sont souvent associés à ces perturbations: reflux Gastro-Oesophagien, Iléus Méconium, obstruction intestinale distale, constipation…En outre, les patients présentent une élévation de 20 à 30% de la dépense énergétique de base et de la dépense liée à l’alimentation. Autres manifestations cliniques D’autres atteintes sont observées: Des problèmes de fertilité avec une stérilité des fréquences chez les hommes, des atteintes hépatiques avec une évolution possible vers une cirrhose hépatique, une installation progressive du diabète, des retards pubertaires fréquents dans les deux sexes, des manifestations ostéo-articulaires avec apparition d’ostéoporose.

La mucoviscidose nécessite un traitement quotidien et contraignant… Les soins de la mucoviscidose sont multiples, quotidiens et contraignants et visent à diminuer l’atteinte pulmonaire et pancréatique de la maladie et à prévenir son aggravation (faciliter l’évacuation du mucus, la digestion, prévenir les carences vitaminiques…). Lorsque les patients ne sont pas en période d’infection aigue, ces soins leur prennent entre une heure et deux heures. Les soins médicamenteux sont multiples et nécessitent l’ingestion d’une vingtaine de gélules quotidiennes. Du fait de l’insuffisance des sécrétions pancréatiques due à l’obstruction des canaux du pancréas, la plupart des patients atteints de mucoviscidose font face à des problèmes de digestion. De nombreux antibiotiques sont prescrits aux patients afin de lutter contre les nombreux germes infectant leur voies respiratoires. Ils doivent dans de nombreux cas procéder à des séances d’aérosols et de kinésithérapie respiratoire quotidienne permettant de désencombrer les bronches.. Plus de 75% des patients reçoivent des médicaments nébulisés par aérosolthérapie permettant d’atteindre directement les tissus respiratoires: fluidifiants et antibiotiques. Lors des périodes de surinfection, la durée de ces soins augmente considérablement et nécessite très souvent une hospitalisation. Les patients font face à des douleurs physiques fréquentes liées aux symptômes de la maladie mais aussi aux soins.

Aucun traitement curatif de la mucoviscidose mais une espérance de vie en constante progrès… Malgré les progrès scientifiques réalisés, l’âge moyen de décès de l’ensemble des patients n'est que de 28 ans et il n’existe malheureusement aucun traitement curatif de la maladie à ce jour…Et les patients atteints de la mucoviscidose et leurs familles doivent encore se résoudre à voir évoluer la maladie plus ou moins rapidement vers l’insuffisance respiratoire qui entraîne le décès.. Certes cette maladie conduit encore à une espérance de vie limitée, mais cette espérance de vie est en constante progression grâce aux travaux de recherche et à l’amélioration constante des soins. Les enfants qui naissent actuellement on une espérance de vie de 46 ans, alors qu'elle n'était que de 7 ans en 1965. Le sursis pour les patients réside parfois dans la greffe des poumons qui ne peut cependant être offerte à tous les patients. Il faut donc poursuivre intensivement les travaux de recherche pour trouver de nouveaux traitements et des solutions curatives…

Développement de traitements curatifs… Des pistes pleines d’espoir.. Thérapie génique: Introduire une copie normale du gène du CFTR dans les cellules des malades. La thérapie génique consiste à introduire une copie saine du gène dans les cellules défectueuse du patient par l’utilisation de vecteurs viraux ou synthétiques contenant cette copie saine. Malgré les avancées significatives dans le développement de option thérapeutique, de nombreuses difficultés se dressent encore avant de pouvoir proposer à cette solution aux patients atteints de la mucoviscidose comme dans de nombreuses maladies pour lesquelles cette solution est envisagée: problème de transfert du gène dans les cellules, maintien de l’expression de la protéine CFTR dans le temps, problèmes de toxicité et de réactions immunitaires…Malgré les déceptions survenues à la suite des premières tentatives de transfert du gène normal chez les patients , les recherches pour exploiter cette voie thérapeutique se poursuivent notamment dans le développement de nouveaux vecteurs et d’énormes progrès ont déjà été réalisés dans ce domaine. Le groupe transfert de gène de l’U1078 dirigé par le professeur Pierre Lehn participe ainsi activement au développement de ces nouveaux vecteurs.

Développement de traitements curatifs… Des pistes pleines d’espoir.. Thérapie médicamenteuse: Corriger les défauts de la protéine CFTR grâce a des molécules correctrices ou potentiatrices. La thérapie de la protéine cherche à corriger le dysfonctionnement de la protéine CFTR anormale. Cette approche thérapeutique nécessite de connaître les conséquences d’une mutation du gène sur la structure et la fonction de la protéine CFTR. Une grande partie de la recherche fondamentale sur la mucoviscidose a donc été et est encore consacrée à l’amélioration des connaissances fondamentales sur cette maladie. Ces recherches ont abouti à la découverte récente de molécules susceptibles de restaurer (molécules correctrices) ou de stimuler (molécules potentiatrices) la fonction de CFTR. Un certain nombre de ces molécules font l’objet d’essais cliniques très prometteurs. L’exemple le plus récent est le Kalydeco® (Ivacaftor ou VX770 ) développée par la société Vertex. Cette molécule corrigeant les défauts de la protéine CFTR dus à la mutation G551D induit une amélioration clinique significative chez les patients porteurs de cette mutation. Après son autorisation de mise sur le marché aux USA, cette molécule vient d’obtenir une autorisation temporaire d'utilisation nominative sur le territoire français pour la centaine de patients porteurs de cette mutation. L’unité U1078 du Pr Férec est fortement impliquée dans cet axe de recherche.

La mucoviscidose en Bretagne La Bretagne est particulièrement touchée, avec un porteur sur 20 personnes : un bébé sur 1600 est atteint de la mucoviscidose. La forte fréquence de la mucoviscidose en Bretagne résulte de la combinaison de plusieurs facteurs. Il y a plusieurs siècles, la mutation du gène responsable (le gène CFTR) a fait son apparition dans la population bretonne, qui, de par la situation géographique particulière de la région (péninsule), a relativement peu bougé pendant des siècles. Ceci a limité les brassages de populations et favorisé l’endogamie (mariages entre individus originaires du même lieu) et les mariages entre apparentés, des phénomènes connus pour augmenter la fréquence des maladies génétiques. A cet effet fondateur s’ajoute un autre mécanisme qui pourrait expliquer que la mutation se soit maintenue à une forte fréquence : c’est l’avantage sélectif des hétérozygotes. Les porteurs sains du gène de la mucoviscidose auraient ainsi pu bénéficier d’un avantage au cours du temps ; l’explication proposée est qu’ils auraient mieux survécu aux grandes épidémies comme le choléra ou la fièvre typhoïde.

Les travaux de l’U1078 sur la mucoviscidose… Le Pr Férec et son unité sont impliqués dans les études sur la mucoviscidose depuis de nombreuses années et ce depuis la découverte du gène impliqué dans la maladie. Le laboratoire possède une reconnaissance internationale dans l’étude de cette maladie. Les travaux du laboratoire ont conduit notamment à l’identification de très nombreuses mutations du gène CFTR. Le laboratoire a ainsi découvert XX des plus de 1600 mutations répertoriées à ce jour. Depuis 2002, la France procède au dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose. L’équipe du Pr Férec a largement contribué a la mise en place de ce dépistage et est impliquée au quotidien dans la réalisation de ces tests.. La recherche fondamentale est indispensable à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et constitue un préalable indispensable à la recherche clinique et à l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’unité 1078 est pleinement impliquée dans ces travaux de recherche fondamentale sur la mucoviscidose et qui doivent permettre de mieux comprendre cette maladie. Nous sommes loin encore à l’heure actuelle d’avoir appréhender complètement le fonctionnement et la régulation du gène et de la protéine CFTR ainsi que les conséquences sur la cellule des mutations de ce gène. Les travaux de l’U1078 sur la mucoviscidose vont du gène CFTR au malade en passant par la protéine et mettent en jeu des travaux de génétique, de protéomique, de signalisation cellulaire mais aussi d’épidémiologie et de transferts de gène. Les travaux de génétique se concentrent principalement sur la régulation du gène CFTR et de sa transcription. Les travaux menés sur la protéine CFTR doivent permettre de mieux comprendre les conséquences sur la cellule de la présence de mutations pour cette protéine et notamment dans le contexte de l’inflammation, mais aussi permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et donc de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie. Une partie de l’activité de recherche du laboratoire est donc aussi consacrée à des travaux d’épidémiologie visant à mieux comprendre l’évolution de la maladie dans la population ou encore l’étude de la survie des patients. Un des objectifs prioritaires de l’U1078 est de continuellement renforcer ses moyens humains et technologiques mis a disposition de la recherche sur la mucoviscidose. L’association Gaëtan Saleun contribue fortement a cet effort en participant à l’acquisition de matériel et en finançant de jeunes chercheurs travaillant au sein de l’U1078 sur la mucoviscidose. Très récemment l’association a contribué à hauteur de 60 000 euros à l’achat d’un poste d’électrophysiologie et d’imagerie qui vont permettre de mettre en place de nouvelles recherche sur la protéine CFTR.