Chapitre 5 – Étude de cas : Cirrhose Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de l’hépatite C : Mise à jour Chapitre 5 – Étude de cas : Cirrhose Novembre 2012

Étude de cas : Cirrhose Nir Hilzenrat, M.D. Département de gastroentérologie, service de médecine, Hôpital général juif-SMBD Professeur agrégé en médecine, Université McGill, Montréal, Québec 2

Historique du cas Femme de 58 ans, infectée par le virus de l’hépatite C à la suite d’une transfusion sanguine il y a 30 ans Symptômes – fatigue légère et dépression ALAT : 2 x LSN Fonction synthétique normale Charge virale de 3 x 105 UI/mL Biopsie du foie (2002) F 3/4, activité 2/4 3

Historique du cas Traitement antérieur en 2000 par l’interféron péguylé et la ribavirine Baisse de < 1 log à la sem. 12 Traitement arrêté Effets secondaires liés au traitement Fatigue intense Diminution du taux d’Hb (de 148 g/L à 108 g/L). 4

Commentaires Échecs thérapeutiques antérieurs classés sous Répondeur nul La charge virale ne baisse pas de 2 log à la semaine 12 Répondeur partiel La charge virale baisse de > 2 log, mais n’est jamais indétectable Répondeur rechuteur La charge virale est indétectable pendant le traitement mais est positive après celui-ci Le taux de réponse au télaprévir chez les personnes ayant obtenu une réponse antérieure nulle (étude REALIZE) était de 29 % (21/72) Le taux de réponse au bocéprévir chez les patients ayant obtenu une réponse antérieure nulle (étude PROVIDE) était de 40 % (19/47) La probabilité d’obtenir une réponse à la trithérapie après avoir subi un échec à un traitement dépend de nombreux facteurs, y compris le type de réponse obtenu auparavant. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28 Bronowicki JP. Congrès international sur le foie 2012, résumé 204, EASL 2012 5

Commentaires Probabilité de réponse chez un patient atteint de fibrose de stade F3 ou F4 et ayant déjà subi un échec au traitement (48 semaines de traitement) Télaprévir Bocéprévir % n Répondeur rechuteur 87 48/55 83 15/18 Répondeur partiel 34 11/32 46 6/13 Répondeur nul 14 7/50 - Vertex Pharmaceutical (Canada) Inc. Monographie de produit : Incivek (comprimés de télaprévir). http://pi.vrtx.com/files/canadapm_telaprevir_en.pdf (Consulté le 1e février 2012) Bruno, S., Boceprevir in Addition to Standard of Care Enhanced SVR in Hepatitis C Virus Genotype-1 With Advanced Fibrosis/Cirrhosis: Subgroup Analysis of SPRINT-2 and RESPOND-2 Studies. Présentation orale, EASL 2011 6

Étude de cas (suite) On a informé la patiente de la faible probabilité de guérison (15 à 40 %) Par contre, elle était prête à commencer le traitement Il a été décidé que nous évaluerions la pertinence du traitement selon le taux de réponse, c.-à-d. le taux d’ARN du VHC, et la gravité des effets indésirables pendant le traitement Une analyse par FibroScan effectuée avant le traitement indique une cirrhose Taux d’ALAT x 4 LSN Fonction hépatique synthétique normale Charge virale de 2,8 x 106 UI/mL 7

Étude de cas (suite) On a instauré un traitement par PEG-IFN/RBV et le bocéprévir À la semaine 4, la réduction de la charge virale était de 0,8 log Question Quelle est l’importance de l’amplitude de la réduction de la charge virale à la suite de la période préparatoire (sem. 4) au traitement par PEG-IFN/RBV et BOC? 8

RVS chez tous les patients RVS chez les patients en F3/F4 Importance du taux d’ARN du VHC à la semaine 4 d’une trithérapie à base de bocéprévir Dans l’étude RESPOND-2, la probabilité d’une RVS chez les répondeurs rechuteurs et les répondeurs partiels était associée à la réponse à l’interféron pendant la période préparatoire au traitement RVS chez tous les patients RVS chez les patients en F3/F4 Baisse de < 1 log à la sem. 4 33 % 14 à 25 % Baisse de > 1 log à la sem. 4 73 % 55 à 87 % Bruno, S., Boceprevir in Addition to Standard of Care Enhanced SVR in Hepatitis C Virus Genotype-1 With Advanced Fibrosis/Cirrhosis: Subgroup Analysis of SPRINT-2 and RESPOND-2 Studies. Présentation orale, EASL 2011 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17 9

Commentaires Dans l’étude PROVIDE, le taux de RVS chez les personnes ayant obtenu une réponse antérieure nulle était de 40 % Diminution du taux d’ARN du VHC < 1 log à la semaine 4 depuis le début de l’étude RVS de 36 % Diminution du taux d’ARN du VHC > 1 log à la semaine 4 depuis le début de l’étude RVS de 55 % Bronowicki JP. Sustained Virologic Response (SVR) in Prior PegInterferon/Ribavirin (PR) Treatment Failures After Retreatment with Boceprevir (BOC) + PR: PROVIDE Study Interim Results, Congrès international sur le foie 2012, résumé 204, EASL 2012 10

Étude de cas (suite) On a discuté du résultat avec la patiente. On l’a informé de la faible probabilité d’obtenir une RVS. Cependant, la patiente souhaitait que l’on évalue de nouveau la probabilité de succès après 4 semaines de traitement par PEG-IFN/RBV et BOC, soit après 8 semaines de traitement. 11

Question À la semaine 8, le taux d’ARN du VHC était indétectable. Quelle est la probabilité d’obtenir une RVS? D’après les résultats de l’étude RESPOND-2, 74 patients sur un total de 84 (88 %) ayant présenté un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 ont pu obtenir une RVS. Ces résultats incluent tous les patients; ils peuvent ne pas s’appliquer aux patients présentant une cirrhose. Les patients en F3/F4 ayant obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 avaient une probabilité de 80 % (patients recevant un TAR) à 90 % (patients recevant un traitement pendant 48 sem.) de présenter une RVS. Référence : 1) Bacon BR. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:1207-17 2) Bruno, S. Boceprevir in Addition to Standard of Care Enhanced SVR in Hepatitis C Virus Genotype-1 With Advanced Fibrosis/Cirrhosis: Subgroup Analysis of SPRINT-2 and RESPOND-2 Studies. Présentation orale, EASL 2011 12

Question Pendant combien de temps doit-on traiter cette patiente? L’ARN du VHC est demeuré indétectable aux semaines 12 et 24 Effets secondaires habituels : anémie, fatigue et dépression Les résultats de l’étude SPRINT-2 ont démontré que les patients n’ayant jamais reçu de traitement et atteints d’une fibrose de stade avancé doivent être traités par PEG-IFN/RBV et BOC pendant 44 sem. suivant la période préparatoire au traitement. Le taux de RVS était de 52 % chez les patients recevant le PEG-IFN/RBV et le BOC pendant 48 sem. p/r à 41 % chez les patients recevant un traitement axé sur la réponse. Dans l’étude RESPOND-2, portant sur le BOC administré à des patients déjà traités, la probabilité d’obtenir une RVS était plus élevée chez les patients traités par PEG-IFN/RBV et BOC pendant 44 sem. après la phase du traitement initial comparativement au groupe recevant un traitement axé sur la réponse. Chez les patients dont la fibrose est au stade F3/F4, ceux ayant reçu un TAR ont présenté un taux de RVS de 44 % et ceux traités pendant 48 semaines ont présenté un taux de RVS de 68 %. Référence : 1) Poordad F. et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: 1195-206. 2) Bruno, S. Boceprevir in Addition to Standard of Care Enhanced SVR in Hepatitis C Virus Genotype-1 With Advanced Fibrosis/Cirrhosis: Subgroup Analysis of SPRINT-2 and RESPOND-2 Studies. Présentation orale, EASL 2011 13

Question Quelles sont les approches recommandées pour cette patiente (présentant une cirrhose et ayant obtenu une réponse antérieure nulle par l’association PEG-IFN/RBV) selon les lignes directrices révisées de l’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) et de l’Association canadienne pour l’étude du foie (ACEF)? Les nouvelles lignes directrices de l’AASLD en matière de traitement du VHC de génotype 1 chez les patients déjà traités (1) indiquent que la décision de traiter de nouveau un répondeur nul doit être prise au cas par cas, surtout chez les patients atteints de cirrhose. Les nouvelles lignes directrices de l’ACEF (2) indiquent qu’on doit envisager une trithérapie chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ne présentent pas de cirrhose et qui ont obtenu une réponse antérieure null à un traitement par l’association PEG-IFN/RBV. Les patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement et présentant une cirrhose ne doivent pas recevoir un traitement axé sur la réponse. 1) Ghany MG. et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY 2011; 54:1433-44 2) Myers RP et al. An update on the management of chronic hepatitis C: consensus guideline from the Canadian association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012; 26:359-75. 14

La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à l’égard de la santé du foie des Canadiens. La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et l’éducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par l’entremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, d’amasser des fonds en vue de la recherche et d’apporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus d’information, visitez le www.liver.ca ou téléphonez au 1-800-563-5483. Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, l’information et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc.