Protocole d’un essai clinique 1. Description schématique d’un protocole 2. Parties d’un protocole 3. Quelques petits conseils pour la rédaction d’un protocole Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

1. Description schématique d’un protocole La page titre Le plan ou table des matières Synopsis Liste des abréviations Introduction Justification de l’étude Revue de la littérature (sujet et méthodes) Retombées attendues de la recherche Perspectives pour la communauté scientifique, etc. Les objectifs et hypothèses Population étudiée Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 1 Description … (suite) Plan expérimental (ou devis de l’étude). Le ou les critères d’évaluation Suivi et collecte des données Le déroulement de l’étude Collecte des données Les statistiques: Taille d’échantillon Plan d’analyse Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 1 Description … (suite) Questions éthiques et administratives Protection des patients Personnel de recherche Ressources médicales ou pharmaceutiques Échéancier Budget de l’étude Références bibliographiques Annexes Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

2. Parties d’un protocole Dans les diapositives suivantes, nous présentons les différentes parties d’un protocole d’un essai clinique. Lors de l’élaboration d’un protocole, les parties peuvent très bien s’agencer suivant un ordre différent de celui que nous avons adopté ici. Si certaines parties peuvent être accessoires, d’autres nous apparaissent essentielles. Ces dernières seront identifiées par le signe ¤ placé à la droite du titre. Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 1 PAGE TITRE ¤ Titre de l’étude (intimement lié à l’objectif de l’étude) Nom de l’investigateur principal et ses coordonnées Noms des co-investigateurs et leurs coordonnées Nom du promoteur et adresse Date et version du protocole Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 2 Table des matières ¤ Dans la table des matières, on liste toutes les sections du protocole, y comprises les annexes, avec les numéros de pages correspondantes Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 3 Synopsis Présente un bref résumé de l’étude projetée Question de recherche Le devis utilisé Nombre de sujets nécessaire Traitements comparés Critère d’évaluation Résultats ou bénéfices escomptés Retombées scientifiques et/ou pratiques Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

4 Liste des abréviations BS SAS SVP PPP ETC Ex Bureau de Soutien Service d’Assistance Statistique Sans Vous Pressez Penser, Planifier, Procéder Essai Thérapeutique Contrôlé Exemple Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 5 Introduction ¤ Une sorte de synopsis élargi Comprend: Question de recherche le domaine de recherche les éléments connus les éléments questionnés (en lien avec l’hypothèse) Cadre de l’étude Type d’étude Populations ou groupes comparés Taille d’échantillon Mesure(s) effectuée(s) Retombées escomptées Retombées scientifiques Retombées pratiques Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

6 Revue de la littérature ¤ Est le résultat d’une analyse approfondie de la littérature scientifique qui se rapporte à l’étude projetée Doit permettre de Situer la question de recherche dans l’ensemble des connaissances Expliciter la pertinence du sujet Établir la pertinence du devis et des méthodes Identifier les variables pertinentes Limiter aux articles les plus pertinents les plus récents (n’est pas une revue systématique et exhaustive) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

7 Hypothèse et objectif ¤ Différence entre hypothèse et objectif L’hypothèse est la formulation de la réponse anticipée à la question de recherche (voir module Les Hypothèses) L’objectif indique ce qui sera fait pour répondre à la question de recherche Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 7.1 Objectifs de l’étude Objectif principal  Le « Quoi faire » Objectif(s) spécifiques(s) Énoncé(s) issu(s) de l’objectif principale Objectif(s) secondaire(s): suggéré(s) en complément à l’objectif principal Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 7.2 Objectif principal ¤ L’objectif principal est le pivot central du protocole. Ce qui le précède sert à établir sa pertinence scientifique et méthodologique. Ce qui le suit sert à l’expliciter: La description de la population visée La variable d’exposition et les co-variables indépendantes La variable réponse La mesure issue de la comparaison Le plan d’analyse Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 7.3 Énoncé d’objectif ¤ Énoncé d’un objectif en termes opérationnels, quatre éléments: Les sujets à l’étude (population visée) La variable d’exposition X ou traitement. La variable réponse Y Les mesures utilisées pour la comparaison. Suivant la nature de la variable Y, ces mesures sont le plus souvent des moyennes si la variable réponse Y est quantitative des proportions (ou %) si la variable réponse Y est dichotomique Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

7.4 Exemple fictif d’énoncé Objectif : Cette étude, conduite chez des patients souffrant de la maladie M, vise à comparer les pourcentages de guéris parmi ceux soumis au traitement A et parmi ceux soumis au traitement standard B. Hypothèse : Le traitement A devrait conduire à un pourcentage de patients guéris d’au moins 20% supérieur au pourcentage induit par le traitement B. Complément à l’hypothèse (une sorte d’hypothèse nulle) : Une différence inférieure à 20% correspondrait à une efficacité du traitement A non intéressante au plan clinique. Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 8 Population à l’étude ¤ Définition ou description de la population visée par l’étude, à l’aide de caractéristiques De personne (âge, sexe, …,variables cliniques…) De lieu (résidence, hôpital, …) De temps (période ou date considérée) Préciser les caractéristiques des patients qui composent cette population Deux approches concourantes: Caractéristiques ou critères d’inclusion Caractéristiques ou critères d’exclusion Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

8.1 Critères d’inclusion ¤ Inclusion des patients qui soient les plus représentatifs de ceux à qui s’adressera l’éventuel traitement, Sur la base de caractéristiques sociodémographiques: âge, région, sexe, période, … médicales: type de maladie, diagnostic établi, pratiques médicales, soins, antécédents,… autres Ces caractéristiques doivent être le plus possible documentées et bien détaillées. Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

8.2 Critères d’exclusion ¤ pour raison de prudence: contre-indication à l’un des traitements étudiés, conditions médicales, … pour difficulté d’évaluation (inaptitude du patient liée à des conditions médicales, …) pour difficulté de suivi pour des problèmes d’éthique et juridique (refus de consentement…) pour des raisons méthodologiques: conditions qui peuvent modifier, voire supprimer la réponse au traitement (ex, autres médications déjà en cours,…) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

8.3 Recrutement des patients ¤ Source de recrutement des patients Comment seront appliqués les critères d’inclusion et d’exclusion Nombre de sujets à recruter (pour les calculs, voir la section Statistiques) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 9 Plan expérimental ¤ Description des interventions (médicaments ou placebo) Contexte de l’étude Devis Répartition aléatoire des patients (randomisation) Étude ouverte ou à l’aveugle (insu) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

9.1 Intervention ou médicament ¤ Il s’agit de la variable indépendante Décrire Les médicaments ou interventions La nature du placebo Les modes d’application (posologie et durée) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 9.2 Contexte de l’étude ¤ Étude mono- ou multicentrique Étude multicentrique: implication de plusieurs centres pour le recrutement de patients en nombre suffisant décrire les centres impliqués en annexe, inclure les lettres confirmant l’accord de ces centres Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 9.3 Devis de l’étude ¤ Étude en groupes parallèles groupes indépendants croisée mêmes sujets assignés en chassé-croisé aux traitements période de « wash out » plan factoriel pour la comparaison efficiente de plusieurs traitements Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 9.4 Randomisation ¤ Randomisation Répartition aléatoire des sujets entre deux ou plusieurs groupes de traitements (ou placebo) Types de randomisation Répartition simple pour deux ou plusieurs traitements Répartition par séries ou par blocs (pour équilibrer les groupes) Répartition stratifiée (pour équilibrer les distributions de variables entre les groupes) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 9.5 INSU ¤ Étude ouverte le sujet et l’investigateur savent à quel traitement le sujet a été assigné simple insu seul l’investigateur sait à quel traitement le sujet a été assigné double insu ni le sujet ni l’investigateur ne savent à quel traitement le sujet a été assigné triple insu double insu auquel s’ajoute celui de l’évaluateur (correspondant souvent à l’investigateur) de la réponse aux traitements Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

10 Le critère d’évaluation ¤ Il s’agit de la variable dépendante ou réponse Il peut y avoir autant de variables réponses qu’il y a d’objectifs Généralement, il y a une variable réponse principale correspondant à l’objectif principal des variables réponses spécifiques correspondant aux objectifs spécifiques les variables réponses secondaires correspondant aux objectifs secondaires (les effets secondaires, …) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

10.1 Type de variables réponses Une variable réponse peut être de type Objective: référant à des faits: date de décès mesurée à l’aide d’un instrument de mesure: la pression artérielle, le poids, la température,,… Clinique i.e. dont la mesure relève d’un jugement clinique: interprétation d’un examen clinique, de tests ou d’échelles diagnostiques, …: type de symptômes, la durée de symptômes… Subjectif, i.e. dont l’évaluation relève de l’opinion du patient: douleur ou soulagement ressenti, … Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

10.2 Description des variables réponses ¤ Décrire les variables au plan opérationnel (par exemple le poids mesuré en kilos) leurs instruments de mesure: la balance, dosage sanguin, échelle, questionnaire, etc. en fournissant leurs caractéristiques de fiabilité et/ou validité le ou les observateurs responsables de la prise des mesures Fournir en annexe une description des instruments de mesure (questionnaires, grilles, échelles, …) Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

11 Suivi et collecte des données ¤ Moment initial : premier contact avec le patient Information au patient Assentiment du patient et enrôlement dans l’étude Cueillette des informations (variables) initiales Déroulement de la randomisation Application du traitement ou du placebo Précautions pour l’observance Suivi du patient Précautions pour le suivi (coordonnateur responsable) Les moments d’observation Les mesures effectuées sur les différentes variables: Critères d’évaluation Autres variables (effets secondaires) Utilisation de ressources : enquêteur, infirmières, médias (téléphone, courrier, courriel, autre) La confection du fichier de données: EXCEL ou autre support informatique Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 12 Statistiques ¤ Détermination de la taille d’échantillon (Voir le module: taille d’échantillon) Plan d’analyse: Avec l’aide d’un statisticien, indiquer les grandes lignes de la stratégie d’analyse Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

12.1 Plan d’analyse schématique ¤ Contexte générale Nettoyage des données Révélation du code de randomisation Autre: intention de traitement, etc. Description des patients par groupe suivant les variables initiales Comparaison des groupes Mesures utilisées (appliquées au critère de comparaison: (différence, rapport de moyennes ou de proportions, …) Outils statistiques utilisés: modélisation, tests, intervalles de confiance Niveau de signification  fixé (en général 5%) Niveau de confiance fixé ( en général 95%) Gestion des données manquantes (s’il y en a) Logiciels utilisés Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

13 Questions éthiques administratives ¤ Protection des patients Consentement éclairé Confidentialité des données Comité d’éthique (approbation d’un comité d’éthique) Éthique des investigateurs: absence de conflit d’intérêt de bénéfice personnel lié au lieu de la recherche Ressources: Pharmacies Laboratoires Cliniques médicales Autres Présenter en annexe les documents pertinents Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 14 Échéancier À partir d’une simulation simple, l’investigateur projette dans le temps la durée de l’étude Cet exercice permet de concrétiser la coordination des différentes activités liées à la réalisation de l’étude de juger de la faisabilité de l’étude dans le temps d’estimer les coûts aux fins budgétaires Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

14.1 Construction d’un échéancier simple Identifier les principales activités (ou étapes) liées à la réalisation de l’étude Estimer les moments ou dates de départ et de fin de chacune des activités À partir d’un même calendrier, décrire la durée de chacune des activités et la durée totale de l’étude Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

14.2 Exemple schématique d’un échéancier Identification des principales activités: Formation du personnel enquêteur Recrutement des patients Suivi et cueillette des données Saisie et analyse des données Rédaction du rapport ou d’articles Publication ou congrès Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

14.2 Exemple schématique d’un échéancier Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 15 Budget Déterminer les coûts de l’étude Postes budgétaires salaires coordonnateur du projet assistants de recherche statisticien personnel de secrétariat autres Autres fournitures équipements compensations versées aux participants Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 16 Références ¤ Inscrire les références utilisées par le protocole Numérotées par ordre d’entrée dans le texte Décrites de façon uniforme (convention d’écriture la même pour toutes les références) Pour la convention d’écriture, s’inspirer de celles utilisées dans les revues scientifiques où pourrai(en)t éventuellement être soumis le(s) article(s) découlant du projet de recherche 􀂄 Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval 17 Annexes ¤ Utilisées pour compléter l’information donnée dans le protocole instruments de mesure feuilles de collecte des données lettres d’appui formulaires de consentement acceptation du comité d’éthique etc Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

3. Quelques petits conseils pour la rédaction d’un protocole Utiliser un style dépouillé Pas de figure de style (la rédaction d’un écrit scientifique n’est pas un exercice littéraire) Phrases courtes Si un terme est clair, l’utiliser aussi souvent qu’il le faut (éviter de le remplacer par un synonyme ou une périphrase). Utiliser un style impersonnel: Éviter le plus possible le « je », le « nous » Éviter les jugements personnels Toujours appuyer les énoncés importants par la littérature ou une argumentation scientifique sure Utiliser un style précis et concis Utiliser les termes précis Éviter les longueurs, les redondances (Ça prend du temps « écrire court » Y mettre du temps Tout le temps que vous mettrez à la rédaction d’un bon protocole sera aussi du temps consacré à Bien murir le projet À bien faire ressortir l’intérêt scientifique du projet et sa faisabilité À bien préparer la rédaction du rapport Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

Paul-Marie Bernard Université Laval Références Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley & Sons, 1991. Mars 2010 Paul-Marie Bernard Université Laval

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