Conduite à tenir devant un QT long Dr Stéphane Boulé Institut Cœur-Poumons, CHRU de Lille Urgences cardiologiques Unité de Soins Intensifs Cardiologiques Plateau technique de rythmologie interventionnelle UHSI/UCSA, 6 mars 2017

Plan ②Syndrome du QT long ③QT long médicamenteux ①Mesure du QT ④Méthadone et QT long

Drew et al. JACC 2010 Pourquoi mesurer l’espace QT?

Mlle B, 15 ans, syncope

Comment mesurer l’espace QT?

1. Mesurer l’espace QT m QT m =360 ms

2. Mesurer l’espace RR RR=950 ms (63 bpm)

3. Calculer l’espace QT c QT m RR QT c = (ms) (s)

3. Calculer l’espace QT c 360 0,95 QT c = QT c = 370 ms

QT long = QT c > … ms ? 440 ms 460 ms 480 ms 500 ms Pas si simple…

Drew et al. JACC 2010

Syndrome du QT long (congénital) ESC Guidelines 2015

Schwartz PJ, Circulation 1993

Diagnostic de QT long QT long congénital Guidelines ESC 2015 QT long acquis Pas de guidelines spécifiques

Havakuk O, JACC 2016 QT long congénital Jervell, Lange-Nielsen (1957) Ward, 1964 Curran, Cell 1995 Wang, Cell 1995

QT long congénital Incidence 1/2500 Sujets jeunes (âge moyen=14 ans), absence de cardiopathie structurelle % -> QTc normal sur l’ECG de base… Syncope, screening familial, découverte ECG… Risque de mort subite sans traitement: 0,3 à 0,9 % par an chez asymptomatiques 5 % par an si syncope Schwartz PJ et al., Circulation 2009 Ackerman MJ et al., Europace 2011 Priori S, ESC 2015

Lehnart SE, Circulation 2007 Place centrale de la génétique 13 gènes, dont 3 principaux +++ (90 % des cas). Mutation identifiée dans 75 % des cas. AD en général.

QT long congénital

Règles d’hygiène de vie Liste de médicaments contre-indiqués Correction des troubles hydro-électrolytiques Contre-indication au sport. Evitement des triggers de TDP/FV LQT1 LQT2 Roden DM, NEJM 2008 Priori S, ESC Guidelines 2015

Stratification du risque Priori S, NEJM 2003

QT c > 500 ms = Danger Priori S, NEJM 2003 ≤ 446 ms ms 469 – 498 ms ≥ 499 ms

β -bloquants, DAI

Havakuk O, JACC 2016 QT long médicamenteux ≠ congénital

QT long médicamenteux 1923: 1 ère description syncopes sous quinidine 1966: 1 ère description torsade de pointes 1990: 1ères observations avec médicaments non cardiologiques Retraits de médicaments FDA-EMA: tests QT avant AMM crediblemeds.org Nombreux médicaments à risque de TDP Lien prouvé en 1964

Mode d’action HERG

Mars 2017

AnesthésiquesPropofol, sevofluorane AntiarythmiquesAmiodarone, dronedarone, flecainide, sotalol, quinidine, etc. AntibiotiquesAzithromycine, ciprofloxacine, clarithromycine, levofloxacine, etc. Antidépresseurs ISRS Citalopram, escitalopram Anti-émétiquesOndansetron, domperidone AntifongiquesFluconazole AntipsychotiquesLevomepronazine, chlorpromazine, droperidol, sulpiride, sultopride, thioridazide, levosupiride, etc. Antidémencedonepezil Agonistes opioïdes méthadone …… (liste non exhaustive)

Facteurs de risque de TDP Importance de l’allongement du QT c QT c > 500 ms Allongement > 60 ms vs. baseline Médicaments Risque propre de chaque molécule Associations +++ Voie IV Posologie Facteurs liés au patient Cardiopathie Sujet âgé Sexe féminin Hypokaliémie (++) Hypomagnésémie Hypocalcémie Traitement diurétique Hépatopathie Bradycardie Hypothermie Havakuk O, JACC Schwartz PJ, JACC Drew B, JACC QTL congénital Polymorphismes génétiques

188 QTL acquis -> génotypage 1/3 des patients avec QTL acquis sont porteurs d’une mutation génétique (KCNH2 principalement +++) 3 facteurs prédictifs simples Itoh et al., European Heart Journal 2016

En pratique - scenarios à risque de TDP Schwartz, JACC 2016

Enjeu = éviter la survenue de torsades de pointes Peut-on mieux faire? Quels outils en 2017?

Place croissante de la génétique 1/3 des patients avec QTL acquis sont porteurs d’une mutation génétique (KCNH2 principalement +++) Itoh et al., European Heart Journal 2016

Clinical decision support systems (CDSS) Mayo Clinic University of Indiana

Monitoring QT par Smartphone

Garabelli et al., JCE 2016

Schuckit, NEJM 2016 Méthadone

Méthadone et cœur

Méthadone et QT long

Romero J, J Intervent Cardiac Electrophysiol 2015 N=2735 patients avec QT c prolongé 89 (3 %) – Torsades de pointe Etude des médicaments en cause Risque « disproportionné » de torsades de pointes

Kao D, Addiction 2015 Pharmacovigilance FDA > pays n=14915 méthadone n=7283 buprénorphine Déclaration d’arythmies ventriculaires/décès sous méthadone disproportionnée.

Krantz M et al., Annals of Internal Medicine 2009

Recommandation 1 « Clinicians should inform patients of arrhythmia risk when they prescribe methadone. » Krantz M et al., Annals of Internal Medicine 2009 Alternatives possibles Respect de la dose Evoquer consultation en urgence si syncope, palpitations, « épilepsie »

Recommandation 2 « Clinicians should ask patients about any history of structural heart disease, arrhythmia, and syncope. » Krantz M et al., Annals of Internal Medicine 2009 Tenter d’identifier les sujets à risque. Egalement: sexe féminin, âge, voie IV, etc.

Recommandation 3 « Obtain a pretreatment electrocardiogram for all patients to measure the QTc interval and a follow-up electrocardiogram within 30 days and annually. » « Additional electrocardiography is recommended if the methadone dosage exceeds 100 mg/d or if patients have unexplained syncope or seizures. » « Obtain a pretreatment electrocardiogram for all patients to measure the QTc interval and a follow-up electrocardiogram within 30 days and annually. » « Additional electrocardiography is recommended if the methadone dosage exceeds 100 mg/d or if patients have unexplained syncope or seizures. » Krantz M et al., Annals of Internal Medicine /- si passage à la voie IV, QT « borderline » de base Applicable en pratique?

Recommandation 4 « If the QTc interval is greater than 450 ms but less than 500 ms, discuss the potential risks and benefits with patients and monitor them more frequently. » « If the QTc interval exceeds 500 ms, consider discontinuing or reducing the methadone dose; eliminating contributing factors, such as drugs that promote hypokalemia; or using an alternative therapy. » « If the QTc interval is greater than 450 ms but less than 500 ms, discuss the potential risks and benefits with patients and monitor them more frequently. » « If the QTc interval exceeds 500 ms, consider discontinuing or reducing the methadone dose; eliminating contributing factors, such as drugs that promote hypokalemia; or using an alternative therapy. » Krantz M et al., Annals of Internal Medicine 2009 Impact d’un ECG anormal: Réduction de la dose de méthadone Switch pour un autre agoniste des opiacés (buprénorphine) Correction des facteurs de risque associés

Recommandation 5 « Clinicians should be aware of interactions between methadone and other drugs that possess QT interval–prolonging properties or slow the elimination of methadone. » Krantz M et al., Annals of Internal Medicine 2009 Traquer les interactions médicamenteuses Réévaluation périodique

Martin J et al., J Addict Diseases 2011 Dépistage ECG systématique ??? 2 ans plus tard… 2 ème consensus d’experts (panel différent…) Difficile à mettre en œuvre en pratique (contraignant). Source de stress pour les patients (et les médecins). « Photographie » à un instant donné. Interprétation des valeurs de QT c. CAT en fonction du QT c. Risques liés au non ou sous traitement de l’addiction aux opiacés.

« Évaluer l'efficacité et l'acceptabilité de l'évaluation du QT c pour la prévention de la morbidité et de la mortalité d'origine cardiaque chez les personnes dépendantes aux opiacés traitées à la méthadone. » « La stratégie de recherche a conduit à l'identification de 872 études. Après une évaluation du texte intégral, aucune étude n'a montré qu'elle remplissait les critères de qualité utilisés pour cette revue. » « Par conséquent, il n'est pas possible d'établir de conclusions quant à l'efficacité des stratégies de dépistage fondées sur l'ECG pour prévenir la morbidité/mortalité cardiaque chez les personnes dépendantes aux opiacés traitées à la méthadone. » 2013

En pratique La méthadone expose à un risque de décès par torsades de pointe. L’identification des situations à risque de TDP est difficile ATCDS cardiopathie / syncope / arythmies Administration IV QT c prolongé Des recommandations sur la réalisation du suivi ECG existent (Krantz, 2009) L’efficacité des stratégies de dépistage ECG n’est toutefois pas prouvée Une valeur de QT c >500 ms est dangereuse et doit faire envisager l’arrêt du traitement La buprénorphine est moins dangereuse (au plan cardiaque) que la méthadone.

Conclusions Un QT long expose au risque de torsade de pointes. La prise en charge du syndrome du QT long congénital est (relativement) bien codifiée. Celle des QT longs acquis (notamment médicamenteux) l’est nettement moins. Il existe une quinzaine de facteurs de risque de torsades de pointes QT c > 500 ms = Danger! 1/3 des patients avec QTL acquis ont en fait un QTL congénital méconnu

Merci