Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie? Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière

Disclosures Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Lecture fee: ,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS behring, Daiichi Sankyo Eli Lilly, Iroko Cardio Research Grants: Fédération Française de Cardiologie

Individualisation du traitement Objectifs : ↑Bénéfices ischémiques ↓Complications hémorragiques Stratégie individualisée

Individualisation du traitement 1-Sur un test de réactivité plaquettaire 2-Sur un test génétique 3 -Sur des comorbidités 4 -Sur une présentation clinique

Réactivité plaquettaire: Quel test? POPular study LTA 5 µM ADP LTA 20 µM ADP VerifyNow® P2Y12 Plateletworks® 100 100 100 95 95 95 95 Event-free survival [%] NPR 94% NPR 93.8% NPR 94.3% NPR 93.3% 90 90 90 90 HPR 88.3% HPR 88.0% HPR 86.7% HPR 87.4% 85 p<0.0001 85 p<0.0001 85 p<0.0001 p<0.0001 85 p=0.002 100 200 300 100 200 300 100 200 300 100 200 300 time (d) time (d) time (d) time (d) IMPACT-R IMPACT-R ADP PFA-100 COL/ADP INNOVANCE® PFA P2Y 100 100 100 95 95 95 95 Event-free survival [%] NPR 92.5% NPR 92.1% NPR 90.5% NPR 93.2% 90 90 90 90 HPR 90.2% HPR 91.4% HPR 92.5% HPR 89.7% 85 p = 0.17 85 p = 0.22 85 p = 0.42 p<0.0001 85 p = 0.001 100 200 300 100 200 300 100 200 300 100 200 300 time (d) time (d) time (d) time (d) HPR = high-on treatment platelet reactivity NPR = non-HPR JAMA. 2010;303(8):754-762

GRAVITAS

GRAVITAS PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105

GRAVITAS: limites Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208) Faible niveau de risque de la population test biologique utilisé 1 seule fois! 150 mg de clopidogrel « insuffisant »

Studies Elective PCI: Low events rate: negative results Elective PCI: Low events rate: TRIGGER PCI Stopped on 18 th March TARGET PCI Stopped

Groupe 1 : Conventionnel Adaptation :ARCTIC PCI (DES) N=2500 Groupe 1 : Conventionnel - Pas d’évaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de l’investigateur en fonction des pratiques habituelles Group 2 : Monitoring -Evaluation systématique de la réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant implantation d’un stent actif et à J143 - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois) Toute cause de mortalité Infarctus du myocarde Toute revascularisation urgente Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation JP Collet et G Montalescot 10 10

The Verigene® - CYP2C19 Testing Test génétique 1 ou plusieurs SNPs? Simplification et recherche rapide variant génétique The Verigene® - CYP2C19 Testing The SpartanRX™ - CYP2C19 Testing

Thrombose de stent et CYP2C19 Porteurs d’un allèle vs non porteur Porteurs de deux allèles vs non porteur *1/*2 *2/*2 Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830

CLOVIS II ADL 20 µmol/L-induced MPA 80 60 40 20 300mg-LD 20 40 60 80 ADL 20 µmol/L-induced MPA 300mg-LD <0.0017 for all* 0.024 <0.0004 p<0.0001 wt/wt wt/*2 *2/*2 900mg-LD <0.0005 for all* 0.1 <0.0001 At baseline* 15/86 (17,44%) 7/52 (13,46%) 7/31 (22,6%) 1/3 (33,3%) 0,34 300 mg post-loading 13/106 (12,26%) 3/58 (5,17%) 6/41 (14,63%) 4/7 (57,14%) 0,0017 900 mg post-loading 8/106 (7,55%) 2/58 (3,45%) 2/41 (4,88%) 4/7 (51,14%) 0,0005 Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402

Nouveaux Antiplaquettaires Ticagrelor Prasugrel Absence d’impact du polymorphisme génétique Mega J et al. Circulation 2009 Wallentin et al. Lancet 2010

Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Facteurs cliniques Diabète Lésion de type C FEVG< 40% Traitement par IPP Angioplastie contexte aigu faibles doses de charge de clopidogrel Facteurs génétiques ABCB1 (TT vs TC et CC) CYP2C19*17 ITGB3 CYP2C19*2 Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Guidelines? 2011

Sur comorbidités ou contexte Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor Age Diabète STEMI NSTEMI IRC Score de risque TIMI GRACE Score Angiographique AHA SYNTAX

Génétique et clinique? Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor Age Diabète STEMI NSTEMI IRC

Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Facteurs cliniques Diabète Lésion de type C FEVG< 40% Traitement par IPP Angioplastie contexte aigu faibles doses de charge de clopidogrel Facteurs génétiques ABCB1 (TT vs TC et CC) CYP2C19*17 ITGB3 CYP2C19*2 Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Thrombose de stent Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78) Facteurs cliniques (AUC=0.72) Facteurs génétiques (AUC=0.68) Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

Un traitement pour tous? Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor irreversible reversible Reversibility CYP 450 activation Yes (twice) Yes No Onset of action 2-6 H 30-45 min Offset of action 5 to 10 days 3-4 days Individual Variability Large Small Withdrawal surgery 7 days 7 J (RCP)/5 J reco 7 J(RCP)/5 J reco Genetic variability yes no no * RCP

Fortes dose de clopidogrel pour tous? CV death, MI, Stroke Metha et al. Lancet 376: 1233-43 2010

P2Y12 inhibitors Silvain J. and Montalescot G. Circ Cardiovasc Interv 2011;4;95-103

TRITON TIMI 38 Clopidogrel Prasugrel CV Death / MI / Stroke 15 Clopidogrel CV Death / MI / Stroke 12.1 HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 9.9 10 Prasugrel Endpoint (%) 5 TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel 2.4 HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 1.8 Clopidogrel 30 60 90 180 270 360 450 Days 24

NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI) PLATO study design NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; (N=18,624) R within 24 hours of index event Clopidogrel If pre-treated, no LD 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) 6–12-month Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

Critère principal jugement (DC, IDM, Stroke) 13 12 Clopidogrel 11.7 11 10 9.8 9 Ticagrelor 8 7 Cumulative incidence (%) 6 HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 5 4 3 2 1 60 120 180 240 300 360 Days after randomisation No. at risk Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

Critères secondaires Myocardial infarction Cardiovascular death 7 6.9 7 Clopidogrel 6 6 5.8 Clopidogrel 5.1 5 Ticagrelor 5 4 4 4.0 Ticagrelor Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) 3 3 2 2 1 1 HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005 HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001 60 120 180 240 300 360 60 120 180 240 300 360 Days after randomisation Days after randomisation No. at risk Ticagrelor 9,333 8,678 8,520 8,279 6,796 5,210 4,191 9,333 8,294 8,822 8,626 7119 5,482 4,419 Clopidogrel 9,291 8,560 8,405 8,177 6,703 5,136 4,109 9,291 8,865 8,780 8,589 7079 5,441 4,364 Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

PLATO: Critère principal de tolérance Etude PLATI 15 Ticagrelor 11.58 11.20 10 Clopidogrel K-M estimated rate (% per year) 5 HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434 60 120 180 240 300 360 Days from first IP dose No. at risk Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

Non-CABG and CABG-related major bleeding 9 NS 7.9 8 7.4 Ticagrelor Clopidogrel 7 NS 6 5.8 5.3 p=0.026 K-M estimated rate (% per year) 5 4.5 4 3.8 p=0.025 2.8 3 2.2 2 1 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding

Recommandations NSTEMI-ACS (2011) STEMI (2010)

Conclusion 1. Plus de choix pour nos patients 2. Individualisation sur test: domaine recherche 3. Simplifications sont nécessaires 4. Expérience clinique et guidelines

Back-up slide

STEMI+ Antithrombotic UFH Enoxaparine Bivalirudine Ischemic complications : ATOLL Study UFH Enoxaparine Bivalirudine Bleeding complications: HORIZON

Clinical trial identifier Ongoing Studies Study Clinical trial identifier Patients (n) Randomization Primary Outome P2Y12 inhibitor TARGET-PCI Thrombocyte Activity Reassessment and Genotyping for PCI NCT 00910299 PCI (n=1500) Use Verifynow (naïve) and Verigene CYP2C19 Genotyping 6 Months CV death, Ischemic stroke, non-fatal MI, urgent TVR Clopidogrel MD VS Prasugrel (LD and MD) GeCCO Genotype Guided Compaison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study NCT00995514 ACS PCI (n=14600) No 6 Months CV death, non-fatal stroke, non-fatal MI, urgent TVR Clopidogrel in EM vs Prasugrel GIANT Genotyping Infract Patients to Adjust and Normalize Thienopyridine Treatment NCT 01134380 STEMI +PCI (n=1500) Death, MI, Stent thrombosis Clopidogrel vs Prasugrel