LES ANTIBIOTIQUES Antibiothérapie IFSI 2016

Introduction Antibiotique Antifongiques Antiviraux = Agent de lutte contre les infections bactériennes = substance capable de détruire (bactéricide) ou d’empêcher la croissance de micro-organismes (bactériostatique) Nécessité de connaître le fonctionnement des bactéries pour mettre en évidence des cibles d’action des antibiotiques Antifongiques = Agent de lutte contre les infections fongiques Antiviraux = Agent de lutte contre les infections virales (ex du VIH)

Structure des bactéries Paroi Membrane plasmique Plasmides Chromosome ribosomes

1 Rappels de bactériologie 1.1 Structure des bactéries

PAROI DES BACTERIES GRAM + GRAM - Coloration de Gram: violet Coloration de Gram: rose

Effets des antibiotiques Bactériostase = ralentissement de la croissance bactérienne (bactériostase partielle), pouvant aller jusqu'à l'arrêt de la croissance CMI (Concentration minimale inhibitrice): concentration d'antibiotique qui entraîne une inhibition suffisante de la croissance pour être thérapeutiquement significative Bactéricidie = mortalité bactérienne CMB (Concentration minimale bactéricide): concentration qui, après 24 heures de contact, ne laisse subsister que 0,01% de bactéries survivantes Effet post-antibiotique

Modes d’action des antibiotiques Antibiotiques agissant sur la synthèse de la paroi bactérienne: ß-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Antibiotiques inhibant la synthèse des protéines: Aminosides Macrolides Tétracyclines Rifampicine Antibiotiques agissant sur la synthèse de l’ADN: Sulfamides et le triméthoprime Quinolones Rifampicine et les nitro-imidazolés Antibiotiques entraînant la destruction de la membrane cytoplasmique: polymixines Découverte pénicilline G par Flemming en 1928. Puis succession de découvertes: céphalosporines, streptomycine, tétracyclines, chloramphénicol.

Mise en évidence des cibles des antibiotiques

Modes de résistance des antibiotiques Phénomènes d’efflux Modification enzymatique Défaut d’affinité Connaissance des méca de résistance et leur compréhension doivent permettre une meilleure utilisation des atb. But=être actif sur les bactéries impliquées dans les infections, limiter l’émergence des souches résistantes, éviter l’apparition de nouveaux mécanismes de résistance. Conditions d’activité des atb: 1/ pénétrer dans la bactérie 2/ ne pas être inactivés 3/ se lier à la cible Moyens de résistance des bactéries: 1/ ne pas accumuler l’atb: imperméabilité et/ou efflux 2/ inactiver l’atb 3/ changer la cible Résistance acquise: caractéristique de certaines souches au sein de l’espèce considérée. Résulte d’une modification génétique par mutation ou par acquisition de matériel génétique étranger  phénotypes résistants. Il est important de définir le support génétique de la résistance: gènes situés sur le chromosome ou sur le plasmide. Phénomènes d’imperméabilité

Phénomènes d’imperméabilité Membrane externe (si existe): Gram-. Bicouche peu perméable aux molécules hydrophiles. Passage des atb par porines (hydrophiles, faible PM) Rce naturelle des Gram- vis à vis de péni G, macrolides, glycopeptides (hydrophobes), moindre sensibilité du Pyo (nb réduit de canaux, 1% d’un E.coli) Rce acquise du Pyo à l’imipénem (diminution porine) ou aux aminosides Membrane cytoplasmique: R des bactéries anaérobies strictes et anaérobie aérotolérantes (streptocoques) vis à vis des aminosides (transport actif nécessitant énergie) R à la fosfomycine par modification des systèmes de transport (mutation chromosomique) Imperméabilité: obstacles à traverser: capsule (pas 1 obstacle), mb externe, espace périplasmique, peptidoglycane (pas de rôle ds la rétention), mb cytoplasmique

Phénomènes d’efflux Atb excrété vers l’extérieur avant de se fixer sur la cible Système impliquant: protéines de la mb cytoplasmique (transporteur) + protéine de la mb externe (canal d’excrétion) + protéine périplasmique Rce naturelle: Moindre sensibilité de P. aeruginosa vis à vis des aminosides Staphylocoques vis à vis des quinolones Rce acquise: E. coli et Tétracyclines E.coli, P.aeruginosa, Staphylococcus aureus et Quinolones Staphylocoques et macrolides P.aeruginosa et B lactamines Autre méca expliquant la non accumulation à l’intérieur de la bact: excrétion ou efflux actif. Atb rentre ds bact mais il est pris en charge par des protéines mb et exrété vers l’extérieur avant de se fixer sur sa cible. Système fonctionne avec prot de la mb cytoplasmique (transporteur ou pompe), prot de la mb externe (canal d’excrétion) et prot assurant la liaison entre les précédentes. Résistance acquise par plasmide ou mutation entraînant la surexpression de gènes existants peu ou pas exprimés.

Défaut d’affinité Intervient au niveau de l’étape de reconnaissance de la cible Rce naturelle: Faible affinité de l’aztréonam pour les PLP des bactéries Gram+ et anaérobies strictes Faible affinité des Quinolones pour l’ADN gyrase des staphylocoques Rce acquise: Staphylocoque et B-Lactamines (acquisition de matériel génétique codant pour une nouvelle PLP 2a, ayant une mauvaise affinité pour les BL) Pneumocoque et pénicilline G (sensibilité 40%) par acquisition de gènes étrangers Mutations chromosomiques du gène de l’ADN gyrase: moindre affinité pour les Quinolones (ppal mécanisme de résistances) Après pénétration cellulaire, étape de reconnaissance de la cible. Résistance naturelle avec mauvaise affinité de certains atb pour les cibles ou résistance acquise avec modification des cibles et perte d’affinité des atb pour ces cibles.

Résistance par modification enzymatique Modification de l’antibiotique par des enzymes de la bactérie Rce naturelle (phénotypes sauvages) : Inactivation des ß-lactamines par les ß-lactamases qui détruisent le cycle ß-lactame Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter: EB de groupe II: lactamase inhibant les pénicillines (amino, carboxy, uréido) EB de groupe III et IV, Pseudomonas: production de céphalosporinase Serratia marcescens produit enzyme inactivant aminosides (genta, tobra, nétilmicine) Rce acquise (acquisition de matériel génétique): Résistance plasmidique: Pénicillinases (Staphylocoques) Pénicillinases de haut niveau et ß-lactamases à spectre étendu (entérobactéries) Enzymes inactivatrices des aminosides (genta, tobra, nétil, amikacine) retrouvées chez les Entérobactéries, Pseudomonas, Staphylocoques Résistance par mutations chromosomiques du gène de la céphalosporinase naturelle (Gram-): céphalosporinase hyperproduite Le plus important quali et quantitativement. L’atb doit arriver intact à sa cible pour être actif. Si modification par enzymes de la bactéries (de façon naturelle ou acquise): forme inactive.

Différentes familles d’antibiotiques BETALACTAMINES AMINOSIDES TETRACYCLINES ANTISTAPHYLOCOCCIQUES QUINOLONES MACROLIDES ANTIANAEROBIES

BETALACTAMINES Pénicillines Céphalosporines Pénèmes Monobactams (Inhibiteurs de bêtalactamases) En 1928, Alexander Fleming, de retour de vacances, découvre que les cultures de staph ont été contaminées par une moisissure (Penicillium notatum) avec une zone d’inhibition où la culture ne pousse pas. Mais n’arrive pas à isoler cette pénicilline. Isolement en 1938-1939. 1er succès thérapeutique sur un bobby d’oxford. Production industrielle dès 1942 et commercialisation en 1944. La plus impte famille (nbre molécules + volume d’utilisation). Large spectre, bonne tolérance.

BETALACTAMINES Mécanisme d’action Inhibition de la synthèse du peptidoglycane par inhibition des enzymes de synthèse ou PLP (protéines liant les pénicillines) de la paroi = substrat suicide (analogie structurale avec le dipeptide D-ala-D-ala) Activité bactéricide lente temps-dépendante (Catb > CMI): formes filamenteuses, perte de sphéricité, autolysines, pression osmotique Cible = paroi qui confère forme et rigidité à la bactérie en préservant son intégrité cellulaire. Effet bactériostatique par inhibition multiplication des bactéries. Puis lyse bactérienne (lyse du PG par autolysines): bactéricidie. Le cycle bêta-lactame se fixe sur les enzymes de synthèse du peptidoglycane pariétal au niveau de protéines de liaison aux pénicillines. (PLP ou PBP = les transpeptidases, les transglycosylases et les carboxypeptidases). Les bêtalactamines présentent une analogie structurale avec un constituant du peptidoglycane en formation, le dipeptide D-ala-D-ala qui est le substrat naturel de ces enzymes. Elles agissent en substrat suicide et bloquent le fonctionnement de ces enzymes, inhibant ainsi la formation du peptidoglycane. Gram +: les BL traversent facilement le PG. Gram -: obstacle= la mb externe. Passage à travers la bicouche lipidique par diffusion passive pour les molec hydrophobes. Les molec hydrophiles empruntent des canaux, les porines, de diamètre variable selon les molécules (E.coli: diamètre = 7-10 A, bloque molécules dt PM dépasse 600 Da) Nbre et nature des PLP variable selon les espèces bactériennes. Affinité des PLP différentes selon les molécules. Selon l’affinité de la molécule de bêtalactamine pour les différentes PLP de la bactérie et selon la concentration de l’antibiotique au niveau du site infectieux, on peut observer la formation de formes filamenteuses, la perte de la sphéricité ou la lyse de la bactérie par libération d’autolysines et / ou éclatement de la paroi fragilisée par la pression osmotique.

BETALACTAMINES Résistance (1) Altération de la perméabilité des BG- possédant une membrane externe (diminution ou disparition de porines): Enterobactéries, Pseudomonas, Haemophilus et Neisseria. Modification de la cible: Diminution de l’affinité du ß-lactame vis-à-vis des PLP Augmentation de la biosynthèse des PLP Induction de nouvelles PLP de faible affinité pour l’antibiotique Gram+: S.aureus, S.pneumoniae, Entérocoques Gram-: Haemophilus influenzae, N.gonorrhoeae, P.aeruginosa Augmentation de l’efflux: expulsion de la pénicilline hors de la cellule Transporteurs ATP-Binding Cassette (énergie de l’hydrolyse de l’ATP) Transporteurs secondaires à gradient de protons ou d’ions sodiques Emergence de résistances: staph Méti-R, entérobactéries productrices de bêta-lactamases… -         Altération de la perméabilité des bactéries Gram négatif (paroi externe) En effet, l’antibiotique, pour diffuser jusqu’à la protéine cible (PLP) logée au niveau de la membrane cytoplasmique, doit traverser la paroi externe lipophile en empruntant des canaux protéiques, les porines. La disparition ou la diminution quantitative d’une ou plusieurs porines modifie le passage des bêtalactamines à travers la paroi externe. Ces modifications ont été observées chez les entérobactéries, Pseudomonas, Haemophilus et Neisseria.  -         - Modification de la cible de la bêtalactamine (PLP). La résistance est consécutive à : o       la diminution de l’affinité du bêtalactame vis-à-vis des PLP, o       une augmentation de la biosynthèse des PLP o       l’induction de nouvelles PLP de faible affinité pour l’antibiotique * Chez les bactéries à Gram positif, ces divers mécanismes sont à la base de la résistance de S. aureus, de S. pneumoniae et des entérocoques. * Chez les bactéries à Gram négatif, l’altération des PLP est retrouvée chez Haemophilus influenzae, N gonorrhoeae ou encore P. aeruginosa.   -         Augmentation de l’efflux Un des mécanismes de résistance consiste pour la bactérie à expulser la pénicilline hors de la cellule grâce à des protéines de transport ancrées dans la membrane. Ces transporteurs se divisent en deux classes : d’une part, les transporteurs dits ATP-binding Cassette (ABC-transporters) qui utilisent l’énergie d’hydrolyse de l’ATP pour fonctionner et, d’autre part, les transporteurs secondaires qui mettent à profit un gradient de protons ou d’ions sodiques pour échanger la molécule contre un H+ ou un Na+. Cas de P.aeruginosa et BL.

BETALACTAMINES Résistance (2) Inactivation des bêtalactamines par synthèse d’enzymes (mécanisme le plus fréquent, surtout chez les G-): Pénicillinases: benzylpénicillines, aminopénicillines, uréidopénicillines et carboxypénicillines Céphalosporinases: C1G, certaines C2G, PéniG et aminopéni. BLSE: modification des plasmides codant pour TEM et SHV -         Inactivation des bêtalactamines par synthèse d’enzymes : C’est de loin le mécanisme le plus fréquent, en particulier chez les bactéries à Gram négatif. Dans l’espace extracellulaire (cas des bactéries à Gram positif) ou périplasmique (cas des bactéries à Gram négatif), les pénicillines peuvent rencontrer les bêtalactamases (pénicillinases et céphalosporinases), produites par la bactérie, et qui ouvrent le cycle bêtalactame de l’antibiotique. Deux familles de bêtalactamases ont une incidence clinique : ·        les pénicillinases qui présentent une affinité préférentielle pour la benzylpénicilline, les aminopénicillines, les uréïdopénicillines et les carboxypénicillines. ·        Les céphalosporinases qui hydrolysent majoritairement les céphalosporines de 1ère génération et certaines de 2ème génération, mais qui dégradent également la pénicilline G et les aminopénicillines. Ainsi, la bêtalactamase de S. aureus, qui est excrétée à l’extérieur de la bactérie sous la pression de l’antibiotique, inactive pratiquement toutes les pénicillines à l’exception des pénicillines M. Elle est sensible aux inhibiteurs de bêtalactamases (dont l’association amoxicilline + acide clavulanique)   Les pénicillinases libérées dans l’espace périplasmique chez les bactéries à Gram négatif sont nombreuses : TEM, SHV, OXA, PSE et CARB. Par exemple, les TEM sont retrouvées chez les entérobactéries alors que les PSE ou OXA le sont principalement chez Pseudomonas. Ces bêtalactamases sont totalement inactivées par les inhibiteurs à condition que leur niveau de synthèse soit bas. Néanmoins ont été isolées des souches d’E. coli résistantes à l’association amoxicilline + acide clavulanique après mutation du gène TEM. Les céphalosporinases sont également localisées dans l’espace périplasmique. Produites par Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia…, elles confèrent la résistance aux aminopénicillines et aux C1G, mais n’entravent pas l’action des uréïdopénicillines. Des bêtalactamases à spectre étendu (BLSE), apparues à la suite de modifications affectant les plasmides codant pour certaines TEM et SHV, hydrolysent tous les bêtalactames jusqu’aux C3G, mais respectent les céphamycines et l’imipénème. Elles sont présentes surtout chez Klebsiella pneumoniae et plus rarement chez Enterobacter, Citrobacter ou E. coli. L’inhibition enzymatique des bêtalactamases, en coadministration avec une pénicilline, a permis pour certains germes de limiter le problème de la résistance.

BETALACTAMINES Effets indésirables Problèmes allergiques (couplage métabolite avec protéines): réactions croisées entre pénicillines et dans 10% des cas entre pénicillines et céphalosporines Réactions immédiates (1ère heure): urticaire +/- prurit généralisé, œdème de Quincke ou choc anaphylactique Réactions précoces (1ère – 72ème heure): urticaire Réactions tardives (après 72h): fièvre et réactions cutanées (rashs érythémateux maculopapuleux, exanthèmes, toxidermie) pouvant être sévères (Stevens-Johnson) +/- signes viscéraux (DRESS syndrome) Plus rarement: Troubles gastro-intestinaux, colite pseudo-membraneuse Troubles hépatiques: Transaminases, Σ cholestatique, hépatite cytolytique Troubles neurologiques Troubles hématologiques (anémie hémolytique, leucopénies, thrombopénie) Néphropathie, encéphalopathie hépatique (fortes poso IV chez l’IR), etc… Généralement sans gravité mais formes sévères imposent arrêt du ttt et contre-indication. Acides pénicilloiques sont les déterminants majeurs, mais aussi dérivés pénicilléniques et pénaldiques ainsi que pénicillamine. Incompatibilités physico-chimiques des pénicillines avec aminosides, héparines et anticoagulants. Interactions: tétracyclines (diminuent effet bactéricide des péni: administration de la péni qq heures avant) ajuster dose de péni en cas de coadmin avec aminoside chez l’IR et hémodialysé (mesurer conc plasm) Risque amox + allopurinol Asso MTX déconseillée (augm de ses effets + tox hémato par inhibition sécrétion tubulaire par péni) Rares cas d’augm de l’INR Diminution conc plasm de B-bloquant: augmentation de poso chez l’angoreux Passage des péni dans le lait maternel. Associations: Avec un autre antibiotique au moins dans les infections sévères, synergique avec les aminosides et l’acide fusidique, antagoniste avec la rifampicine, le chloramphénicol, les tétracyclines et les sulfamides

BETALACTAMINES Les pénicillines Pénicilline G et Pénicilline V Pénicillines M Pénicillines A ou Aminopénicillines Aminopénicillines + Inhibiteurs de bêtalactamases Carboxypénicillines Uréidopénicillines Inconvénients Péni G: administration par voie parentérale, élimination rapide)  recherche autres molécules: administrables par voie orale et présentant une excellente biodispo Lentement éliminées Spectre élargi, vers Gram – Résistantes aux enzymes hydrolysantes + 4 familles de pénicillines d’hémisynthèse. Introduction de fonction aminée (ampicilline): administration voie orale + élargissement spectre gram-. Uréidopénicillines: introduction azote dans fonction urée cyclique. Carboxypénicillines: ajout d’un reste carboxylique atteint le Pyo Caractéristiques physico-chimiques: Molécules acides, sels de sodium ou potassium solubles dans l’eau (voie parentérale). Caractère acide source d’incompatibilités physicochimiques. En cas de mélange ds seringue ou flacon avec molécule basique (aminoside): précipitation du sel insoluble. En milieu basique: ouverture du cycle: acide pénicilloïque inactif biologiquement (idem action betalactamase). En milieu acide: dégradation par ouverture du cycle, surtout avec reste benzyle (électroattracteur) alors que le reste phénoxyméthyle est électrodonneur (d’où administration par voie orale). Les produits obtenus en milieu acide sont inactifs, certains, comme l’acide pénicillénique, sont à l’origine des accidents de sensibilisation. 1 UI de benzylpéni = 0,6µg ou 1 mg de benzylpéni = 1667 UI.

Voie d’administration Pénicilline G et V Nom de spécialité Voie d’administration DCI

Pénicilline G et V Indications Pénicilline G: traitement de choix des infections à streptocoques sensibles, Clostridium perfringens et syphilis. Traitement de référence des angines aiguës à streptocoques. (ex Oracilline 2 à 3 M UI pendant 10 jours) Pneumonie franche lobaire aiguë à germes sensibles Erysipèle ; gangrène gazeuse Endocardites à certains streptocoques: fortes posologies +/- possibilité d’associer un aminoside en début de traitement. Durée du traitement: 15 jours à 6 semaines. Méningite à méningocoque ou pneumocoque (si CMI < 0,1 mg/l). Fortes posologies pour atteindre le LCR. Traitement de choix de la syphilis (formes IM à libération prolongée). Prophylaxie de l’érysipèle récidivant, des infections pneumococciques chez le sujet splénectomisé ou drépanocytaire, de la scarlatine chez le sujet contact. Traitement de choix pour la prévention du rhumatisme articulaire aigu (RAA). Infections localisées au niveau: sphère ORL Bronches Poumons (pneumonies) Tissus mous (furoncles, anthrax, gangrène) En association dans les septicémies, endocardites et méningites, MST, infections localisées ou généralisées à anaérobies sensibles (gangrène gazeuse, tétanos, angine de vincent) Phénoxy-méthylpénicilline: infections à streptocoques (érysipèle, scarlatine) ou pneumocoque. Seule la benzylpéni par voie parentérale permet d’atteindre la poso nécessaire pour le tt d’infections sévères.

Voie d’administration Pénicilline M Nom de spécialité Voie d’administration DCI

Pénicilline M Indications Infections à Staphylocoques sensibles Septicémie et endocardite : posologie élevée (100 à 200 mg/kg/24h), association avec aminoside pendant les premiers jours, ou Fosfocine. Durée du traitement longue (4 à 6 semaines). Infections cutanées : en particulier, impétigo et plaies surinfectées après morsure d’animal (streptocoque A et staphylocoque). Infections osseuses et ostéo-articulaires : arthrite aiguë, ostéomyélite aiguë, spondylodiscite, ostéite aiguë ou chronique de l’adulte. En association avec FOS, RIF, FQ… Antibioprophylaxie chirurgicale : Indication en chirurgie plastique et reconstructrice, neurochirurgie, en alternative aux céphalosporines de 1ère ou de 2ème génération. Elles sont utilisables en ville en première intention dans les infections staphylococciques, mais leur intérêt a diminué en milieu hospitalier en raison de l’émergence de souches méticilline résistantes. Ces souches sont alors résistantes à toutes les bêtalactamines. Ainsi, les pénicillines M sont actives sur les staphylocoques dorés méticilline sensibles (SDMR) et inactives sur les staphylocoques dorés méticilline résistants (SDMS). Infections localisées ORL, pulmonaires, osseuses, ou généralisées (septicémie).  

Voie d’administration Pénicilline A Nom de spécialité Voie d’administration DCI Plusieurs prises par jour (durée de vie courte) car temps-dep.

Péni A ou Aminopénicillines Indications Infections des voies respiratoires : otite moyenne aiguë, bronchite aiguë et chronique, pneumonie communautaire ou à pneumocoque (S ou I), angine aiguë streptococcique. Méningites purulentes : Méningocoque, Pneumocoque, Listeria monocytogenes. Infections urinaires : Cystite aiguë, pyélonéphrite, bactériurie de la femme enceinte. Endocardites bactériennes : alternative à la Pénicilline G en ce qui concerne le traitement. Associé à aminoside. Surtout utilisées dans la prophylaxie de l’endocardite chez le sujet à risque. Maladie de Lyme, érésipèle Eradication de H.pylori Infections digestives : ampicilline proposée dans le cadre d’une shigellose, salmonellose ou diarrhée à E. coli (mais att!! existence de souches résistantes: on préfère une fluoroquinolone ou le cotrimoxazole). Mêmes indications que Péni G (meilleure biodispo, activité > sur Pneumocoque de Sté diminuée à la péni). Entérocoques plus sensibles (les Péni st bactériostatiques sur les Enterocoq: ajouter aminosides). Infections localisées ORL, bronchopulmonaires ou généralisées:endocardites, cholécystites à entérocoques, infections à streptocoques, infections à L.monocytogenes (y compris méningites), méningites et septicémies à N.meningitis, maladie de Lyme. Association avec les aminosides justifiée dans les infections sévères. En pratique pas pour les infections digestives.

Aminopénicillines + inhibiteurs de bêtalactamases Restitution de la sensibilité de souches devenues résistantes par production de pénicillinases ou bêta-lactamase (naturelle ou acquise) Espèces devenant habituellement sensibles: SA, Klebsiella, E.coli, Proteus mirabilis, Shigella, H. influenzae, gonocoque Pas d’efficacité contre les céphalosporinases Profils PK similaires. Diffusion LCR insuffisante: CI dans les infections méningées Effets indésirables plus nombreux: effets digestifs (nausées, vomissements, diarrhées (jusqu’à 10% avec ac. Clav, + rares avec ampicilline+sulbactam), colites à C.difficile), rénaux (néphrite interstitielle aiguë), hépatiques (augmentation des transaminases, cholestase) Inhibiteurs: structure de Blactame apparentée à celle d’une péni (fixation sur le site de l’enzyme): - oxapéname pour l’acide clavulanique - acide sulfonylpénicillanique pour le sulbatam et le tazobactam Inhibition compétitive (réversible) ou non compétitive (substrat suicide). Pour obtenir une association parfaitement synergique, il est nécessaire que l’antibiotique et l’inhibiteur de bêtalactamase soient en concentration suffisante sur le site d’infection, c’est-à-dire qu’ils aient un même profil pharmacocinétique. Ainsi, les inhibiteurs présentent les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques que les bêtalactamines et ne modifient pas le profil des pénicillines associées.  Il faut souligner cependant la diffusion insuffisante des inhibiteurs aux doses thérapeutiques dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), contre-indiquant de ce fait leur utilisation dans les infections méningées. L’acide clavulanique est un inhibiteur de bêtalactamase plasmidique que l’on trouve dans les espèces bactériennes suivantes : Staphylococcus aureus (90%), Neisseria gonorrhoeae, M. catharralis (80%), Haemophilus influenzae (20 à 40%), E coli (20-40%), Klebsiella pneumoniae (100%), B. fragilis (100%).  Dans la spécialité Unacim, l’ampicilline est associée au sulbactam sous forme d’une prodrogue, la sultamicilline qui, après absorption digestive, est scindée en ses 2 composants. Les indications sont proches de celles de l’Augmentin. Les effets indésirables sont plus nombreux qu’avec l’amoxicilline seule. Administration pdt le repas diminuerait freq et incidence de ces effets.  L’acide clavulanique serait responsable, en partie, des troubles digestifs. Il ne faut pas dépasser 750 mg/jour per os ou 1200 mg/jour par voie IV. L’acide clavulanique s’avère non tératogène chez l’animal, mais son innocuité chez la femme enceinte et pendant l’allaitement n’a pas été établie.

Péni A + inhibiteurs BLase Indications Infections de la sphère ORL (otite moyenne aiguë, sinusite aiguë, angine récidivante...). En raison de l’émergence de souches d’Haemophilus sécréteurs de pénicillinases et de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline, ces associations constituent le traitement de choix à la dose de 80mg/kg/j. Infections respiratoires basses (abcès du poumon, pleurésies purulentes : traitement par voie parentérale pendant 4 à 6 semaines). On utilisera aussi ces associations en cas de pneumonies communautaires sur terrain fragilisé ou en présence de signes de gravité. Les germes intracellulaires responsables de pneumonies atypiques sont résistants à l’action des bêtalactamines. Salpingites et endométrites à chlamydia (+cyclines) Abcès, phlegmon, cellulites, parodontites, infections de la peau ou des parties molles Infection du tube digestif Réservées aux germes devenus R à l’amoxicilline.

Voie d’administration Carboxypénicillines Nom de spécialité Voie d’administration DCI Pas d’absorption PO

Carboxypénicillines Indications Infections graves à Pseudomonas aeruginosa, à Proteus résistants aux aminopénicillines et autres germes sensibles. Infections urinaires d’origine exogène (après sondage, explorations instrumentales) à Pseudomonas aeruginosa et autres germes sensibles à ces antibiotiques mais résistants aux aminopénicillines. Association possible avec un aminoside en début de ttt: synergie d’action et augmentation de la vitesse de bactéricidie. Infections à germes sensibles. Les carboxypénicillines, en tant que diacides, sont utilisées sous forme de sels disodiques. Lors de l’utilisation de la Ticarcilline à fortes doses, on peut ainsi observer des troubles ioniques par apport sodique (5,2 mmol de sodium pour 1 gramme de ticarcilline). Il faut donc surveiller le ionogramme tout particulièrement chez les insuffisants cardiaques et/ou rénaux, la surcharge en sodium pouvant entraîner une surcharge volémique et un œdème pulmonaire. Certains patients peuvent développer une hypoK avec alcalose métabolique: réduction psoso si Cl creat<10ml/min).   En raison de leur large spectre d’action, des modifications de la flore intestinale commensale sont prévisibles, entraînant un risque de colonisation secondaire par des germes pathogènes (Clostridium difficile, Candida...) et entraînant des diarrhées.  Il est recommandé d’administrer seules les carboxypénicillines au niveau de la perfusion, afin d’éviter de nombreuses incompatibilités physico-chimiques. Par exemple, le mélange, dans la même seringue ou dans le même flacon, d’une pénicilline à caractère acide, et d’une molécule à caractère basique (comme un aminoside) provoque la précipitation du sel insoluble. On réalise, le plus souvent, des perfusions courtes de 30 à 60 min. Pour la Ticarcilline, il est possible d’utiliser la voie IM, à condition d’utiliser de la lidocaïne et de ne pas administrer plus de 2 grammes à la fois. Risque d’hépatite médicamenteuse.

Voie d’administration Uréïdopénicillines Nom de spécialité Voie d’administration DCI Pas d’absorption PO

Uréïdopénicillines Indications Traitement en monothérapie ou en association avec aminosides des: Infections sévères à germe sensible (surtout gram-): septicémies, pneumopathies, infections adbomino-pelviennes… Episodes fébriles des patients neutropéniques (une des principales indications de leur utilisation) Infections polymicrobiennes et abdominopelviennes (parfois difficiles à documenter bactériologiquement) Antibioprophylaxie en chirurgie colorectale, gynécologique ou urinaire D’une façon générale, le pourcentage de succès obtenu avec les uréïdopénicillines en monothérapie dans le traitement des infections sévères à germes sensibles est de 75 à 90% chez les patients immunocompétents contre 50% environ chez des patients immunodéprimés. En raison de leur activité intrinsèque sur le Pseudomonas aeruginosa, les uréïdopénicillines sont particulièrement utiles pour le traitement de ces infections en association avec un aminoside. En première intention dans les infections à germes sensibles, notamment Gram-: septicémie, pneumopathie, infections abdominales, urogénitales ou pelviennes… Associations possibles. Syndrome cholestatique.

BETALACTAMINES PÉNICILLINES CÉPHALOSPORINES PÉNÈMES MONOBACTAMS Inhibiteurs de bêtalactamases En 1928, Alexander Fleming, de retour de vacances, découvre que les cultures de staph ont été contaminées par une moisissure (Penicillium notatum) avec une zone d’inhibition où la culture ne pousse pas. Mais n’arrive pas à isoler cette pénicilline. Isolement en 1938-1939. 1er succès thérapeutique sur un bobby d’oxford. Production industrielle dès 1942 et commercialisation en 1944.

BETALACTAMINES Les céphalosporines Céfalotine: 1ère Céphalosporine dans les années 60. Extraites de céphalosporium puis hémisynthèse. Elargissement du spectre vers les Gram- (entérobactéries) et Staph métiS. Action sur les Gram+ moins bonne. Peu absorbables per os. C1G et C2G ds l’antibioprophylaxie, C3G dans les infections nosocomiales.

ANAEROBIES ET ENTEROBACTERIES Céfaclor, céfazoline (C1G) Céfuroxime, céfamandole (C2G) Céfotiam (C3G) COCCI G+ Céfotaxime, ceftriaxone (C3G injectables) Cefixime, cefpodoxime (C3G orales) ENTEROBACTERIES Ceftazidime (C3G) Cefsulodine ou Pyocéfal P. AERUGINOSA ANAEROBIES ET ENTEROBACTERIES Céfotétan*, céfoxitine* (C2G) ESPECES HYPERPRODUCTRICES DE CEPHALOSPORINASES (Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia) Céfépime, cefpirome (C3G voire « C4G ») *céphamycines

CEPHALOSPORINES Effets indésirables Hypersensibilité (rash maculopapuleux, urticaire): 3 à 10%. Prudence si atcd d’allergie à la pénicilline. Troubles de l’hémostase: hypothrombinémies (effet antivitamine K-like) (céfamandole, céfotétan) Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, candidose, colites pseudomembraneuses (C3G) et pseudo-lithiase calcique (ceftriaxone)) Néphrotoxicité (risque encéphalopathie métabolique si fortes poso chez l’IR), élévation des transaminases et phosphatases alcalines (C3G) Veinites, douleurs au point d’injection (anesthésique local pour l’IM) Effet antabuse, positivation du test de Coombs, faux positifs (glycémie, créatinémie Précautions: incompatibilités physico-chimiques, apport sodique On a constaté des hypothrombinémies avec les céphalosporines possédant un groupe chimique N méthyl-thiotétrazole (Céfamandole, Céfopérazone, Céfotétan, Latamoxef ou Moxalactam). Ce dernier est impliqué dans la majorité des hypothrombinémies et dans plus des 2/3 des accidents hémorragiques. Surinfection des CPM par C.difficile. Incompatibilités: aminosides, héparine, anticoag, ions calcium.

Indications des Céphalosporines orales C1G: Infections respiratoires hautes ou basses à Pneumocoque et Haemophilus influenzae non producteurs de bêtalactamase Staphylococcies Infections urinaires basses à E. coli, P. mirabilis et Klebsiella C2G et C3G: Infections ORL et pulmonaires (pas en première intention) Céfixime: infections urinaires basses, pyélonéphrites aiguës et urétrites gonococciques masculines Attention émergence souches productrice betalactamases et pneumocoques sté diminuée à péni. C1G: infections ORL, respi, urinaires. Pas méningite ni infection biliaire. C2G: sur atbgramme: germes R C1G et ampi (EB): K, E, S. Céfuroxime: inf respi à H,infl, tt B;fragilis par cefoxitine (Mefoxin), cefuroxime axétil (Zinnat): angine, pharyngite et otite chez l’enfant; adulte: inf ORL et respi basse. C3G: infections sévères généralisées: cefsulodine, ceftazidime: Pyo (documentées ou proba: méningites, infection voies respi, dig ou abdo, septicémies…C3G orales: angines récidivantes, amygdalites chroniques (pas angine aiguë).

Indications des Céphalosporines injectables (1) Infections communautaires graves traitées en milieu hospitalier C1G et C2G: Céfazoline et Céfamandole: infections à Staphylocoques Méti S Infections intra-abdominales, pelviennes, parties molles chez les diabétiques et pneumonie d’inhalation C3G: Céfotaxime et ceftriaxone: tt de référence des méningites bactériennes de l’enfant (H.infl, pneumocoque (dt S diminuée à Péni) et méningocoque) Pyélonéphrites (entérobactéries en particulier E. coli résistant à l’amoxicilline) chez la femme (FQ chez l’homme) Infections pulmonaires (entérobactéries ou H.inflenzae) Infections abdominales et pelviennes, en association avec le métronidazole +/- aminoside. Tt des salpingites en première intention en association avec une FQ ou une tétracycline Endocardite à strepto S non compliquée, récente( ceftriaxone + AG) Pas méningite à Listeria! TT ref infection pulmonaire à pneumocoque: Péni A ou G. Méningite àPSDP: + vanco ou fosfo Infections à Gonocoque

Indications des Céphalosporines injectables (2) Infections nosocomiales à bacille Gram négatif C3G = atb à utiliser en première intention toujours en association avec un aminoside (synergie) ou une fluoroquinolone Si forte incidence d’Acinétobacter, Enterobacter, souches de Pseudomonas ou Klebsiella productrices de bêtalactamases à spectre élargi: imipénème (Tiénam) Aplasies médullaires: Première intention C3G ou uréidopénicilline + aminoside ou glycopeptide Prophylaxie chirurgicale Céfamandole en chirurgie orthopédique, cardiaque, thoracique et vasculaire (staphylocoques) Céphamycine (Céfoxitine et Céfotétan) en chirurgie digestive (anaérobies). C3G associée à métronidazole pour couvrir les anaérobies.

BETALACTAMINES PÉNICILLINES CÉPHALOSPORINES PÉNÈMES MONOBACTAMS Inhibiteurs de bêtalactamases En 1928, Alexander Fleming, de retour de vacances, découvre que les cultures de staph ont été contaminées par une moisissure (Penicillium notatum) avec une zone d’inhibition où la culture ne pousse pas. Mais n’arrive pas à isoler cette pénicilline. Isolement en 1938-1939. 1er succès thérapeutique sur un bobby d’oxford. Production industrielle dès 1942 et commercialisation en 1944.

BETALACTAMINES Les Pénèmes et Carbapénèmes DCI Nom de spécialité Voie d’administration

Pénèmes et Carbapénèmes (2) Effets indésirables: Troubles digestifs (surinfections et colonisations du fait du spectre élargi) Encéphalopathie avec troubles de la conscience puis convulsions (att!! IR) Néphrite interstitielle aiguë (adaptation poso si IR) Foetotoxicité chez l’animal Indications: Tienam et Meronem: tt de dernier recours en cas de résistance aux autres atb. Infections nosocomiales, à l’exclusion des méningites, à Acinetobacter, Entérocoques, mutants déréprimés stables résistants aux C3G et à l’aztréonam. En première intention quand pronostic vital en jeu. Invanz: infections intra abdominales, pneumonies communautaires et infections gynécologiques

BETALACTAMINES PÉNICILLINES CÉPHALOSPORINES PÉNÈMES MONOBACTAMS Inhibiteurs de bêtalactamases

Monobactams Aztréonam ou Azactam® Grande stabilité aux bêtalactamases et spectre d’action limité aux bactéries Gram négatif aérobies. Activité probable sur des souches de Pyo résistantes à la ceftazidime et à l’imipénème Résorption digestive quasi nulle. Bonne diffusion cellulaire. Elimination urinaire essentiellement, un peu biliaire EI: cutanés allergiques, perturbation bilan hépatique Indiqué dans les infections sévères à germes sensibles (à l’exclusion des méningites) Association synergique avec AG sur Pyo Entérobactéries et à Pseudomonas aeruginosa

BETALACTAMINES PÉNICILLINES CÉPHALOSPORINES PÉNÈMES MONOBACTAMS Inhibiteurs de bêtalactamases

Inhibiteurs de bêtalactamases Associées à une pénicilline Acide clavulanique Sulbactam Tazobactam Les inhibiteurs utilisés en thérapeutique possèdent une structure de bêtalactame apparentée à celle d’une pénicilline : oxapéname pour l’acide clavulanique, acide sulfonylpénicillanique pour le sulbactam et le tazobactam. Fixation sur le site de l’enzyme. Il existe actuellement trois inhibiteurs de bêtalactamases utilisés en thérapeutique : l’acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam. Il existe des spécialités comme : (Sulbactam ou Bêtamaze) ou des associations à une pénicilline (Augmentin, Ciblor, Unacim, Tazocilline, Claventin).  Ces molécules qui possèdent pour certaines de faibles propriétés antibiotiques, agissent par inhibition de type compétitif (réversible) ou non compétitive (donc irréversible, «substrat suicide»). Par ailleurs pour une efficacité clinique maximale, inhibiteur et antibiotique doivent posséder sensiblement le même profil pharmacocinétique, dont une biodisponibilité comparable autorisant des concentrations plasmatiques compatibles avec des activités antibiotique et inhibitrice cliniquement intéressante.

Voie d’administration AMINOSIDES DCI Nom de spécialité Voie d’administration La streptomycine fut en 1944 le 1er antibiotique actif sur le bacille de Koch. Pas absorbés par voie orale. Bonne diffusion. Elimination rénale. Utilisés en association (surtout en début de traitement (1 semaine) car concentration dep et vitesse de bactéricidie=starters antibiotiques), synergie d’action avec les BL.

AMINOSIDES Mécanisme d’action: Inhibition de la synthèse protéique par fixation sur la fraction 30S des ribosomes bactériens Bactéricidie intense et rapide (pas d’effet inoculum) + activité concentration-dépendante (dose initiale plus élevée) + effet post-antibiotique (tps et conc-dépendant), réduit chez les patients granulopéniques Résistance naturelle des streptocoques (absence de transporteur actif, levée par association avec une BL qui ouvre la porte aux aminosides; résistance passive des anaérobies (pas de métabolisme oxydatif)

Mécanisme d’action Altération membranaire, trouble du métabolisme glucidique bactérien, certaine inhibition de la synthèse de l’ADN Pénétration de l’antibiotique: Molécules très hydrophiles: traversent PG sans problème Gram-: passage mb externe par porines Passage mb plasmique par transporteurs spécifiques: mécanisme actif (source énergétique liée à chaîne transporteurs électrons) Résistance: Passive des bactéries anaérobies (pas de métabolisme oxydatif) Naturelle des bactéries à métabolisme fermentatif ( les streptocoques n’ont pas de transporteur actif): levée de la résistance par association avec une BL qui ouvre la porte aux aminosides

Effets indésirables (1) Néphrotoxicité (<20%) Néphropathie tubulaire proximale aiguë réversible (accumulation dans le parenchyme rénal et libération d’enzymes lysosomales) Insuffisance rénale aiguë à diurèse conservée et cliniquement asymptomatique avec élévation de la créatininémie, 7-10 j après le début du tt. Polyurie, protéinurie, leucocyturie. Gentamicine>tobramycine>amikacine> isépamicine>nétilmicine Facteurs favorisants: âge, IR, surdosage, tt>10j, 2 inj/j, autres médicaments néphrotoxiques, natriurie et hypovolémie Surveillance de la créatininémie et de la clairance tous les 5 à 7 j + concentrations résiduelles Accumulation corticale d’autant plus importante que la molécule porte de nombreuses fonctions aminées (néomycine > gentamicine).

Effets indésirables (2) Ototoxicité= toxicité cochléo-vestibulaire (atteinte du VIIIe paire de nerfs crâniens Atteinte vestibulaire précède l’atteinte cochléaire (vertiges et ataxie), régressive à l’arrêt du tt Atteinte cochléaire (acouphènes) irréversible et inappareillable (survient en cours de tt ou plusieurs mois après l’arrêt), cumulative. Facteurs de risque: personne âgées, insuffisants rénaux, administration intra-rachidienne, traitement ototoxique associé: surveillance de l’audiogramme tous les jours Nétilmicine est la moins ototoxique Atteinte cumulative. Attention association avec diurétique. Extrême précaution chez le Nné et jeune enfant (difficulté de dépistage).

Effets indésirables (3) Effet curare-like Action curarisante par inhibition d’acétylcholine lors d’administration intrapéritonéale de néomycine ou streptomycine au cours d’AG: blocage neuromusculaire Syndrome de malabsorption Per os à dose élevée et en cure prolongée peuvent provoquer un syndrome de malabsorption avec stéatorrhée par atrophie villositaire Réactions cutanées allergiques et locales (douleur au point d’injection (IM), thrombophlébites (IV) Malabsorption des vitamines liposolubles et B12.

Précautions d’emploi Risque de nécrose en cas d’injection SC Voie IV directe contre-indiquée en raison du risque accru de blocage neuro-musculaire, de pics sériques toxiques Perfusion lente en 30 à 60 min Voie locale possible (intra-ventriculaire, aérosol) Pas plus de 10 j de tt Situations où l’on préfère utiliser 2 à 3 injections par jour: tt>7j, septicémie, infections à Staph, entérocoque, Pseudomonas, Serratia… Interactions: majoration du risque toxique avec amphoB, certaines céphalo, ciclosporine, cisplatine, diurétiques de l’anse, polymixine.

Contre-indications Relatives: Absolues: Femme enceinte, sujet aveugle, nouveau-né et jeune enfant Absolues: Allergie aux sulfites, aminosides Myasthénie

Indications en milieu hospitalier Voie parentérale (en association) Infections nosocomiales (pulmonaires, rénales, septicémiques): +/- BL ou FQ Septicémies et endocardites à streptocoques: + péni G ou A (glycopeptide si allergie pénicilline) Fièvre chez le neutropénique: + BL antipyo Infections graves à Listeria: Genta + ampi Infections abdomino-pelviennes: + atb anti-anaérobies Infections sévères à Staphylocoques méti-S (+C1G ou Péni M) ou méti-R (+ vancomycine) Mycobactérioses atypiques et nocardioses Gonococcie aiguë (spectinomycine) Infections sévères à Gram- ou cocci G+, associés à betalactamines ou glycopeptides ou FQ. En monothérapie dans l’infection urinaire avec atteinte du parenchyme rénal (mais tt alternatif). Streptomycine: tuberculose et anthropozoonose: peste et tularem.

Indications en milieu hospitalier Voie locale Voie orale Néomycine per os: encéphalopathie hépatique, pullulations bactériennes et décontaminations digestives Paronomycine: maladies parasitaires (amibiase intestinale, mambliase et certaines helminthiases) Voie intra-rachidienne: Méningites ou ventriculites à germes multi-R Autres voies: Collutoires, collyres, pommades, céments acryliques en chirurgie orthopédique Lambliase?

Mode d’emploi-Posologie 3 à 15 mg/kg/j (IM, IV), 0,6mg/kg en intrarachidien (1 injection/48h) Perfusion lente (60 min) 1 à 3 injection/j (tendance à l’injection unique chez le sujet normorénal non neutropénique < 65 ans)

QUINOLONES Antibactériens de synthèse apparus en 1962 Dérivés de la quinoléine et de la naphthyridine Evolution: 1ère génération: entérobactéries 2ème génération (FluoroQ): élargissement au Staph méti-S, Pyo, germes intracellulaires. Meilleur activité antibactérienne et très bonne biodisponibilité 3ème génération (sparfloxacine ou Zagam): élargissement aux streptocoques et pneumocoques (retirée du marché) Evolution: spectre élargi, activité plus puissante, pptés PK améliorées. 1ère génération: pas de fluor 2ème: fluor en 6

Voie d’administration QUINOLONES Nom de spécialité Voie d’administration DCI Acide nalidixique (1962): premier atb de la famille des quinolones: infections urinaires. Puis fin 70’s: quinolones fluorées actives per os à spectre élargi. Très bonne absorption digestive: oflo et péflo F=100%, cipro F=70%. Excellente diffusion systémique. NB: T1/2 péflacine=10h: tt monodose cystite.

Mécanisme d’action Inhibition de la réplication de l’ADN: action sur la sous-unité A de l’ADN gyrase des Gram- (topo-isomérase II) et de l’ADN topo-isomérase de type IV (Gram+) Bactéricidie rapide, concentration-dépendante, même sur les bactéries quiescentes Effet inoculum + effet post-antibiotique Inhibition de la réplication et de la transcription de l’ADN bactérien. La liaison des quinolones au complexe ADN gyrase semble nécessiter du magnésium.

Effets indésirables (1) Troubles digestifs dose-dépendants (douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhées): administration au cours du repas Troubles neuro-psychiques (somnolence, excitation psychique, céphalées, troubles visuels, convulsions, vertiges, fatigue, réactions psychotiques…) Eruptions cutanées: réactions allergiques (érythème, prurit, urticaire, rash, voire syndrome Lyell et Stevens Jonhson (cipro et moxiflo) phototoxicité (loméfloxacine ++) Manifestations articulaires: tendinites achiléennes souvent bilatérales (peflo>oflo,norflo et cipro), myalgies et arthralgies (arrêt du tt). Risque > chez les sujets âgés, prise de corticostéroïdes et insuffisants rénaux. En général bien tolérées. EI chez 1 à 3% des patients. Troubles psychotiques: hallucinations, syndromes dépressifs, convulsion plus rares. Troubles mineurs cessent malgré la poursuite du ttt. Minimisés par prise au cours du repas, réduction poso ou fractionnement prises. Plus fréquent chez la femme et avant 45 ans. Rôle du récepteur GABA? Eruptions cutanées: -allergiques: rares: érythème, prurit, urticaire et rash. Cipro et moxiflo peuvent induire Lyelle et Steven Johnson. -phototoxicité. UV génèrent synthèse d’espèces oxygénées réactives activant la prot kinase C et une tyrosine kinase.Activation Phospholipase A2 et COX et synthèse PG: réaction inflammatoire. Œdème + inflitration neutrophiles. Premiers symptômes tendinite: œdème ressemblant à thrombose veineuse puis tendons gonflent et deviennent douloureux.Bilatérales dans la moitié des cas. Persistance plusieurs mois après interruption du tt. Ruptures possibles, en général après 100 j de ttt même interrompu.

Effets indésirables (2) Troubles hépatiques (hépatites cytolytiques ou cholestatiques, augmentation transaminases, PAL et bilirubinémie avec moxiflo et cipro) Troubles hématologiques (anémie hémolytique en cas de déficit en G6PD, thrombopénie, leucopénie) Troubles néphrologiques (ciprofloxacine et cristallurie en cas d’urines alcalines, néphropathie tubulo-interstitielle chez les sujets âgés) Troubles cardiaques (moxifloxacine et allongement QT) Perturbations des organes sensoriels: altérations goût et odorat (oflo), troubles visuels (halos colorés) Réactions allergiques: choc anaphylactique et œdème de Quincke. Surdosage; vomissements, diarrhées, hémolyse, convulsion et confusion mentale. Lavage gastrique, intubation, assistance respi et diazepam) Allongement QT att! En cas d’hypokaliémie. Interactions: -diminution absorption ou biodispo: cations métalliques, antiacide du Videx, sucralfate, charbon -compétition LPP (Q1G fortement liés, peuvent déplacer coumariniques) -effet sur le cyt P450: inhibition du 1A2 par cipro (métab théophylline (-> convulsions), caféine et ropinirole -majoration toxicité cardiaque antiarythmiques, neuroleptiques, ADT tricylciques, érythromycine, mizolastine et cisapride avec moxifloxacine -diminution sécrétion tubulaire de la lévofloxacine par probénécide et cimétidine.

Contre-indications Antécédents de tendinopathie (sauf Q1G) Allergie aux quinolones Déficit G6PD (sauf cipro, loméflo, moxiflo et norfloxacine) Exposition aux UV Grossesse et allaitement, et enfants de moins de 15 ans Période de croissance chez l’enfant (sauf ofloxacine et ciprofloxacine en cas de suppuration bronchique à Pyo dans la mucoviscidose) Epilepsie (énoxacine, lévofloxacine, ofloxacine, péflo IV) Patient ayant un allongement du QT, bradycardie, atcd trouble du rythme, insuffisant hépatique, IR, hémodialysé (moxifloxacine) Association théophylline (énoxacine) Précautions d’emploi: éviter exposition solaire ou UV Q2G: risque tendinite (attention si myasthénie avec loméflo), prudence si convulsions, surveiller arthropathie chez l’enfant, risque cristallurie avec cipro. Emergence mutants résistants (stpah et Pyo). Colite PM signalées avec lévo et moxiflo. Prudence avec moxiflo et norflo si déficit G6PD. Ajustement poso chez IH avec péflo et cipro. Ajustement poso chez IR avec cipro, éno, lévo, loméflo et oflo. En cas de tt infection gynéco, adjoindre un anti-anaérobie.

Indications (1) Q1G: infections urinaires basses à germes sensibles (sauf Pyo, Acinetobacter, entérocoque) 3 à 7 jours Q2G: pas nécessairement en 1ère intention, et en association pour élargir le spectre et/ou augmenter l’activité bactéricide sur des germes difficiles à éradiquer (Groupe KES, Acinetobacter Pseudomonas aeruginosa, Entérocoques) avec aminoside ou bêtalactamine additive ou synergique sur les Gram- (Pyo)

Indications (2) Infections urinaires Basses non compliquées: tt de 3 à 5 jours en 2 prises (Norflo, Péflo, Oflo, Ciprofloxacine) ou tt minute (1 dose de Péfloxacine 800mg) Compliquées: hommes, pyélonéphrites aiguës, nosocomiales à Klebsiella, Serratia, Pseudomonas (Péflo, Oflo, Ciprofloxacine 10 à 15 j ± aminoside) Prostatites aiguës (FQ ± aminoside ou BL en début de tt, 4 semaines) ou chroniques (4 à 8 semaines) Monodose: peflacine, Uniflox (cipro) Compliquées: 7 à 10j. Prostatites: en moy 4 semaines

Indications (3) Maladies sexuellement transmissibles Gonococcie: tt minute des infections non compliquées et localisées (urétrites, anorectites, pharyngites, cervicites) Chancre mou (Haemophilus ducreyi): 3 j (cipro, oflo) Infections génitales non gonococciques: infections à Chlamydia trachomatis (Ofloxacine et Ciprofloxacine 7j alternative à la doxycycline) PEFLOXACINE ET NORFLOXACINE INEFFICACES SUR UREAPLASMA UREALYTICUM, GARDNERELLA VAGINALUS, TREPONEMA PALLIDUM)

Indications (4) Infections gastro-intestinales Diarrhées aiguës bactériennes: E.coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Vibrio spo, Yersinia enterocolitica. Norfloxacine 5j; Peflo, oflo et cipro 3 à 7 j. Fièvre typhoïde: S typhi et paratyphi. Oflo ou cipro 5 à 10 j Autres infections intra-abdominales: ascites infectées chez les cirrhotiques, angio-cholites, péritonites, abcès…alternative aux uréïdopénicillines ou C3G en association avec un atb actif sur les anaérobies

Indications (5) Infections ostéo-articulaires (ostéomyélite, ostéite chronique, spondyldiscite, infection sur prothèse…) Bonne diffusion osseuse= tt de premier choix Péflo et ofloxacine dans les infections à Staphylocoques Ciprofloxacine dans les infections à Pseudomonas ± associat° BL, aminoside ou antistaph (risque de résistance) Infections sphère ORL Ciprofloxacine dans les otites externes à P.aeruginosa Moxifloxacine dans les sinusites bactériennes aiguës documentées

Indications (5) Infections nosocomiales En fonction de l’antibiogramme et en association Infections à germes intracellulaires Pas d’avantage significatif par rapport aux molécules de ref Infections à mycobactéries Ofloxacine dans les cas de tuberculose à germe multirésistant

Indications (6) Infections broncho-pulmonaires: Surinfections des BPCO: ofloxacine et ciprofloxacine en 2ème intention Pneumopathies communautaires: oflo, cipro, peflo, lévo et moxifloxacine, 7 à 15j dans 3 cas Pneumopathies atypiques Légionelloses Pneumopathies aiguës, sévères chez les éthyliques ou immunodéprimés, En association avec atb actif sur le pneumocoque +/- anaérobies Pneumopathies nosocomiales Mucoviscidose: surinfections bronchiques à P.aeruginosa. Oflo ou cipro à forte posologie pendant 2-3 semaines (cures d’antibiothérapies en alternant les atb) Bonne diffusion des Q2G dans le parenchyme pulmonaire, la muqueuse bronchique, les sécrétions bronchiques, le film alvéolaire et les macrophages (sauf norfloxacine). Mais intérêt limité par faible activité sur les genres impliqués (pneumocoque, streptocoque et anaérobies).

Indications (6) Infections sphère ORL Infections broncho-pulmonaires: Ciprofloxacine dans les otites externes à P.aeruginosa Moxifloxacine dans les sinusites bactériennes aiguës documentées Infections broncho-pulmonaires: moxifloxacine (IZILOX): exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonies communautaires, à l'exception des formes sévères, sinusites aiguës bactériennes correctement documentées. Actif sur pneumocoque, M.pneumoniae, Chlamydia Levofloxacine (TAVANIC): Pneumonies communautaires, (prostatites, maladie du charbon) Bonne diffusion des Q2G dans le parenchyme pulmonaire, la muqueuse bronchique, les sécrétions bronchiques, le film alvéolaire et les macrophages (sauf norfloxacine). Mais intérêt limité par faible activité sur les genres impliqués (pneumocoque, streptocoque et anaérobies).

Voie d’administration MACROLIDES DCI Nom de spécialité Voie d’administration Erythromycine découverte en 1952 (Streptomyces). Nombreuses indications, alternative aux pénicilines. Dalacine diffuse très bien dans les os, action gram+ et anaérobies. Pyostatine active sur Staph même metiR, Pneumocoque et Haemophilus. Synercid active sur les anaérobies gram+ (utilisé dans les enterococcies faecium vanco-R)= alternative dernière intention. Apparentés aux macrolides

Effets indésirables Très bonne tolérance: Troubles digestifs: nausées, douleurs abdominales, vomissements (érythromycine), colites pseudo-membraneuses par dysmicrobisme intestinal Troubles hépatiques: augmentation des transaminases avec risque d’hépatite sévère en particulier avec l’érythromycine dans 2-3% Allergies: rashs, fièvre, hyperéosinophilie Hypoacousies, vertiges (roxithromycine) Formes injectables d’érythromycine: Ototoxicité dose-dépendante et troubles du rythme lors de perf trop rapides en cas de pathologie cardiaque sous-jacente Inhibiteurs des cytochromes P450: interactions avec les médicaments à métabolisme hépatique et risque de surdosage. CI avec les dérivés de l’ergot de seigle. Risque de survenue de torsades de pointe: CI de l’érythromycine avec l’astémizole et la terfénadine. Pas de modification de poso chez l’insuffisant rénal. Troubles digestifs pour médicaments anciens++ avec arrêts de ttt. La spiramycine est le macrolide ayant le plus faible potentiel d’interactions (aucune rapportée avec cette molécule)= macrolide le plus sûr. Nombreux excipients à effet notoires dans les formulations des spécialités (Zithromax, Josacine, Rovamycine) Hépatites toxiques ou auto-immunes:cholestatiques ou mixtes (fièvre, ictère, dl abdo)

Indications (1) Essentiellement utilisés en ambulatoire (infections communautaires) Place en milieu hospitalier dans le tt de certaines infections opportunistes au cours du sida (mycobactérioses atypiques) Infections ORL et broncho-respiratoires Infections ORL: angine strepto A, angines présumées streptococciques ou à Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae, en cas d’allergie à la péni et dans les infections à Haemophilus et pneumocoque (efficacité aléatoire). NB: pas tt de choix des sinusites et otites (faible activité sur H.influenzae et émergence de pneumocoques résistants) mais 2ème intention (Pediazole® dans les otites de l’enfant) Pneumopathies atypiques supposées à Mycoplasma, Legionella, Chlamydia (1ère intention). SI échec: Péni G ou A Surinfection de BPCO télithromycine (KETEK): pneumonies communautaires, exacerbations aiguës des bronchites chroniques, sinusites aiguës, angines/pharyngites, dues au streptocoque ß hémolytique du groupe A (alternative aux bêta-lactamines) Infections de gravité modérée à germes sensibles, surtout à développement intracellulaire. PEDIAZOLE= érythromycine-sulfafurazole. Association spiramycine+ métronidazole dans RODOGYL (infections stomato)

Indications (2) Maladies sexuellement transmissibles Pouvoir de pénétration intra-cellulaire Infections à gonocoque Urétrites, prostatites, salpingites à Chlamydia trachomatis (alternative aux tétracyclines si allergie ou grossesse) Chancres mous Syphilis primaire ou secondaire (alternative à la pénicilline) Infections digestives Erythromycine = tt choix des infections intestinales à Campylobacter jejuni Ulcères gastro-duodénaux à Helicobacter pylori (clarithromycine 500mgx2 +AMX ou métronidazole +IPP 7j) Prophylaxie méningites à Méningocoque en cas de CI de la rifampicine, toxoplasmose femme enceinte: spiramycine

Indications (3) Infections cutanées Infections stomatologiques Acné juvénile très inflammatoire ou étendue (tt « Starter » per os de 1 à 2 mois): érythromycine (voie locale ou générale) Infections à Streptocoques ou Staphylocoques: Érysipèle, Impétigo, surtout en cas d’allergie à la pénicilline Infections stomatologiques Spiramycine-métronidazole (Rodogyl)= tt référence Infections à Mycobactéries Sauf azithromycine et dirithromycine Clarithromycine réservée aux traitements curatifs des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH

Lincosamides Spectre d’activité antibactérienne: tous les germes anaérobies à Gram négatif, staphylocoques méti-S et les streptocoques. Meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroïdes fragilis. Clindamycine per os: résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. Bonne diffusion tissulaire notamment au niveau osseux mais faible dans le LCR. Passage transplacentaire et lait maternel. Elimination biliaire sous forme active. Antibiotiques actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Le spectre d’activité antibactérienne est original et concerne tous les germes anaérobies à Gram négatif, les staphylocoques méti-S et les streptocoques. La clindamycine prise par voie orale a une résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. La clindamycine (Dalacine), dérivé hémi-synthétique est la plus utilisée des 2 spécialités. Les Lincosamides ont une meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroides fragilis. Ainsi les lincosamides sont intéressants pour le traitement des infections ostéoarticulaires à germes anaérobies. Ces antibiotiques sont actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Ils sont utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Synergistines: Ces antibiotiques sont constitués d’un mélange d’au moins 2 composés, A et B, qui agissent en synergie. La fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide. L’avantage des Synergistines réside en leur excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae, malgré leur utilisation depuis plus de 30 ans.

Lincosamides: indications En cas d’allergie à la péni: Strepto + Staphylo Gangrène streptococcique (associé BL) Infections osseuses (SAMS) Utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Le spectre d’activité antibactérienne est original et concerne tous les germes anaérobies à Gram négatif, les staphylocoques méti-S et les streptocoques. La clindamycine prise par voie orale a une résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. La clindamycine (Dalacine), dérivé hémi-synthétique est la plus utilisée des 2 spécialités. Les Lincosamides ont une meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroides fragilis. Ainsi les lincosamides sont intéressants pour le traitement des infections ostéoarticulaires à germes anaérobies. Ces antibiotiques sont actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Ils sont utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Synergistines: Ces antibiotiques sont constitués d’un mélange d’au moins 2 composés, A et B, qui agissent en synergie. La fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide. L’avantage des Synergistines réside en leur excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae, malgré leur utilisation depuis plus de 30 ans.

Synergistines Mélange d’au moins 2 composés, A et B agissant en synergie (la fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide) Excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae Résorption digestive moyenne, diffusion tissulaire excellente sauf LCR, élimination biliaire Association déconseillée avec macrolides, lincosamides ou chloramphénicol/ Synergie avec aminosides, rifampicine, vancomycine, fluoroquinolones, acide fusidique. Le spectre d’activité antibactérienne est original et concerne tous les germes anaérobies à Gram négatif, les staphylocoques méti-S et les streptocoques. La clindamycine prise par voie orale a une résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. La clindamycine (Dalacine), dérivé hémi-synthétique est la plus utilisée des 2 spécialités. Les Lincosamides ont une meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroides fragilis. Ainsi les lincosamides sont intéressants pour le traitement des infections ostéoarticulaires à germes anaérobies. Ces antibiotiques sont actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Ils sont utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Synergistines: Ces antibiotiques sont constitués d’un mélange d’au moins 2 composés, A et B, qui agissent en synergie. La fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide. L’avantage des Synergistines réside en leur excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae, malgré leur utilisation depuis plus de 30 ans.

Synergistines: indications Infection cutanée à Staph ou strepto Infection ostéo-articulaire à SA (en relais et association++) Exacerbation de BPCO (en cas d’allergie péni, amox reste la référence) Sinusite aiguë en cas d’allergie péni (mais action sur Haemophilus??) Infection stomato en cas d’allergie BL Urétrite à C. trachomatis (théorique) Prophylaxie endocardite infectieuse (en cas d’allergie et en alternative à clindamycine) Pas d’indication dans les infections digestives ou urinaires Le spectre d’activité antibactérienne est original et concerne tous les germes anaérobies à Gram négatif, les staphylocoques méti-S et les streptocoques. La clindamycine prise par voie orale a une résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. La clindamycine (Dalacine), dérivé hémi-synthétique est la plus utilisée des 2 spécialités. Les Lincosamides ont une meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroides fragilis. Ainsi les lincosamides sont intéressants pour le traitement des infections ostéoarticulaires à germes anaérobies. Ces antibiotiques sont actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Ils sont utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Synergistines: Ces antibiotiques sont constitués d’un mélange d’au moins 2 composés, A et B, qui agissent en synergie. La fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide. L’avantage des Synergistines réside en leur excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae, malgré leur utilisation depuis plus de 30 ans.

KETOLIDES: télithomycine Dérivé érythromycine: affinité ribosomes augmetée, limite l’efflux, stabilité en milieu acide Spectre des macrolides, plus actif sur Haemophilus, reste actif sur Pneumocoque et Strepto A (quelle que soit la résistance aux autres atb dt macrolides classiques) Pas d’influence prise alimentaire, pas d’adaptation posologique 800mg/j en 1 prise, 5 à 10 jours EI: torsades de pointe (interactions++), hépatites sévères… Le spectre d’activité antibactérienne est original et concerne tous les germes anaérobies à Gram négatif, les staphylocoques méti-S et les streptocoques. La clindamycine prise par voie orale a une résorption excellente (> 90%) et non influencée par les aliments, contrairement à la lincomycine. La clindamycine (Dalacine), dérivé hémi-synthétique est la plus utilisée des 2 spécialités. Les Lincosamides ont une meilleure activité que les macrolides sur le Staphylocoque doré et sur certains anaérobies tels que Bacteroides fragilis. Ainsi les lincosamides sont intéressants pour le traitement des infections ostéoarticulaires à germes anaérobies. Ces antibiotiques sont actuellement moins utilisés en raison du risque de colite aiguë pseudomembraneuse à Clostridium difficile nécessitant l’arrêt immédiat du traitement et en raison de la commercialisation d’autres familles antibiotiques actives sur la flore anaérobie (nitro-imidazolés) et aussi sur les bacilles Gram négatif. Ils sont utilisés dans le traitement prophylactique ou curatif de la toxoplasmose associés à la Pyriméthamine chez les patients atteints de sida en cas d’allergie à la Sulfadiazine. Synergistines: Ces antibiotiques sont constitués d’un mélange d’au moins 2 composés, A et B, qui agissent en synergie. La fixation du composé A favorise la fixation du composé B, ce qui expliquerait en partie la synergie et l’effet non plus bactériostatique mais bactéricide. L’avantage des Synergistines réside en leur excellente activité sur les Staphylocoques, même méticilline résistant, les Pneumocoques et Haemophilus influenzae, malgré leur utilisation depuis plus de 30 ans.

TETRACYCLINES Deux groupes: Tétracyclines naturelles (Oxytétracycline et Tétracycline base): mauvaise tolérance digestive, 6 prises/j Tétracyclines hémisynthétiques (Doxycycline et Minocycline): meilleure tolérance digestive, 1 à 2 prises/j Inhibition de la synthèse protéique bactérienne ARN-dépendante par fixation sur la sous-unité 30S du ribosome. Capacité de concentration intracellulaire par mécanisme de transfert transmembranaire actif Bactériostatiques (minocycline également bactéricide) Spectre d’action devenu assez étroit (émergence des résistances plasmidiques), intérêt dans le tt des germes intracellulaires (Brucella, Chlamydia) Résistance: Staphylocoque méti-R, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Acinetobacter… 1948: 1ères molécules naturelles (streptomyces) 1ère génration (tétra, oxytétra, chlortétra) 2ème génération: doxycycline, minocycline, lymécycline Noyau à quatre cycles de types « naphtacènecarboxamide »

Voie d’administration TETRACYCLINES Voie d’administration DCI Nom de spécialité Glycylcylcines

TETRACYCLINES Effets indésirables Troubles digestifs (surtout 1ère génération): nausées, vomissements, diarrhées, brûlures épigastriques. Parfois ulcérations oesophagiennes avec la forme orale. Troubles hépatiques (augmentation transaminases) Effets cutanés: phototoxicité, allergies Atteinte des dents et des phanères: risque de coloration brune par formation d’un complexe tétracycline-calcium (chélate). Atteinte in utero possible. Allergie (urticaire, rash, prurit, œdème de Quincke), photosensibilisation, Toxicité vestibulaire (Minocycline): vertiges (précoces), ataxie Néphrotoxicité (sauf doxycycline) Troubles hématologiques exceptionnels Bonne tolérance.

TETRACYCLINES Indications (1) Pneumopathies atypiques: en 2ème intention après échec BL Fièvre Q (C burnetii) Ornithose (C psittaci) Infection à Chlamydia pneumoniae Mycoplasmose (Mycoplasma pneumoniae) NB: efficacité médiocre sur Légionnelles. Infections uro-génitales Urétrites et cervicites à Chlamydia trachomatis (1°intention). Salpingite: doxy+flagyl. Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum Gonococcies (pas en 1ère intention); Syphilis (en cas d’allergie à la pénicilline) Doxy: 1 prise/j Autres: 2 prises/j

Indications (2) TETRACYCLINES Indications (2) Anthropozoonoses Brucellose (1ère intention de la brucellose aiguë: doxycycline 200mg/j + rifampicine 900mg/j 6 semaines) Yersiniose, Tularémie; Pasteurellose, Trachome, Choléra (300mg doxycycline) Spirochetose: Borreliose (Lyme), leptospiroses; Rickettsioses Prophylaxie du paludisme en région de forte résistance (doxy 100mg/j) ou tt du palu (doxy 200mg/j+quinine 5 à 7j) Acné polymorphe juvénile (1ère intention, minocycline), rosacée (doxycycline) Doxy: 1 prise/j Autres: 2 prises/j A utiliser de façon rationnelle (banalisation) car effet indésirables potentiels et risque de résistances. Essais en cours dans la PR (effet anti-inflammatoire de la minocycline), sclérose en plaques… CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité Femme enceinte, allaitement Enfant de moins de 8 ans Insuffisance rénale (sauf doxycycline) Exposition au soleil et aux UV pendant le traitement

GLYCYLCYCLINE: tygécycline Nouvelle cycline à large spectre qui échappe aux deux mécanismes principaux de résistance (protection ribosomale et efflux) sauf pour Pseudomonas. Pas de résistance croisée entre la tigécycline et la plupart des classes d’antibiotiques. Efficacité conservée sur les souches multi-R (SAMR, entérobactéries BLSE). Cet antibiotique est utilisé en milieu hospitalier dans le traitement des infections de la peau et des tissus mous et des nfections intra-abdominales compliquées. Ils sont Voie IV, VD 500 à 700L, T1/2 37 à 72heures EI: similaires à ceux des tétracyclines, avec en particulier des effets digestifs (nausées, vomissements et colite pseudomembraneuse). utile pour les infections sévères, pas en première intention , coût élevé (100€/j)

ANTISTAPHYLOCOCCIQUES GLYCOPEPTIDES FOSFOMYCINE ACIDE FUSIDIQUE RIFAMPICINE LINEZOLIDE DAPTOMYCINE

Voie d’administration GLYCOPEPTIDES DCI Nom de spécialité Voie d’administration Non absorbés par voie orale. Bonne diffusion dans les reins et poumons. Elimination rénale.

GLYCOPEPTIDES Vancomycine et teicoplanine, réservées à l’usage hospitalier pour les infections à bactéries Gram+ multi-résistantes, en particulier le Staphylocoque méti-R Spectre d’action: Bactéries Gram positif Bactéries aéro-anaérobies facultatives (Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Listeria, Bacillus et Rhodococcus equi) Bactéries anaérobies strictes (Clostridium, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Eubacterium) Synergie bactéricide avec aminosides, fosfomycine, imipénème et céphalosporines

GLYCOPEPTIDES Mécanisme d’action Action principale sur la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne des bactéries G+ en phase de multiplication Activité bactéricide lente temps-dépendante (24-48h) Au moins 2 mécanismes d’action distincts reconnus (protection vis-à-vis des résistances) Diffusion dans le peptidoglycane et fixation sur le D-Ala-D-Ala du disaccharide pentapeptide fixé au lipide du transport et encore lié à la mb cytoplasmique: inhibition de l’action des transpeptidases et des transglycosylases  Inhibition de l’allongement et réticulation du PG: arrêt de la croissance et bactéricidie Inhibition de la synthèse de l’ARN Rôle sur la mb cytoplasmique (augmentation perméabilité) Fixation sur la partie peptidique du PG (dipeptide terminal D-Ala-D-Ala): empêche le fonctionnement normal des transpeptidases et transglycosylases entraînant l’arrêt de synthèse du PG et la mort de la bactérie. Résistance naturelle des Gram – (ne peuvent traverser les pores de la mb externe). Autre méca: Augmentation de la perméabilité de la membrane cellulaire?

Effets indésirables Vancomycine Phlébite, endoveinites (13%): produit irritant pour les veines Hypersensibilité: réactions pendant ou juste après l’injection IV: Hypotensions sévères avec arrêt cardiaque, réactions anaphylactoïdes après administration trop rapide « Red man syndrome » ou syndrome de la nuque rouge, avec érythème cou et épaules, angoisse, dyspnée, démangeaisons (libération d’histamine): préconiser perfusion >60min Toxicité auditive dose-dépendante (acouphènes, surdité): rare en l’absence de surdosage ou d’autres ototoxiques Néphrotoxicité: rare qd administré seule, devient fréquente lors de l’association à un aminoside ou en cas de surdosage. Surveillance taux sériques, adaptation poso fonction clairance, chez sujet âgé et insuffisant rénal. Troubles hématologiques (hyperéosinophilie, neutropénie, thrombopénie): réversibles (NFS + plaquettes pdt 1er mois de tt) Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées)

Effets indésirables Teicoplanine Mieux tolérée que la vancomycine Réactions immuno-allergiques exceptionnelles Phlébites rares Élévation transaminases, vertiges Contre-indication chez la femme enceinte et allaitante ainsi que chez le nouveau-né Contre-indications: Hypersensibilité (croisée peut exister) mais une hyperS à l’une ne contre-indique par l’utilisation de l’autre. Teico CI chez le nouveau-né. Précautions: Grossesse et allaitement (atteinte fœtale ne peut être exclue) Insuffisance rénale: augmentation de l’intervalle des prises. Cl créat<40ml/min (ou hémodialyse): poso réduite d’un tiers, si Cl entre 40 et 60: poso réduite de moitié. Diminution poso en réduisant la poso journalière ou en passant ç une dose tous les 2 ou 3 j. Insuffisance hépatique: mêmes précautions que l’IR pour la vanco en cas d’IH sévère Malades ayant une diminution de l’acuité visuelle: adapter dose vanco + surveillance accrue fonction auditive. Interactions: Déséquilibre possible avec les anticoagulants oraux, association médicametns neuro ou néphrotoxiques.

GLYCOPEPTIDES Indications Utilisés en association dans un but synergique au cours des: Infections sévères à Staphylocoques dorés ou Staphylocoques coagulase négatif résistants à la méticilline (activité supérieure de la vanco) ou en cas d’allergie à la pénicilline Infections sévères à SAMS chez les sujets allergiques aux Bêta-lactamines Infections sévères à bactéries Gram positif : strepto, entérocoques (teico++), certaines souches de pneumocoques (méningite à PSDP: C3G + Vanco) Tt empirique des épisodes fébriles chez les patients neutropéniques Colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile (2ème intention) si échec du métronidazole. Vanco per os (125 à 500 mg /6h, 7 à 10 j) Prophylaxie endocardite infectieuse (si allergie BL) En particulier infections pulmonaires, ostéoarticulaires, septicémies et endocardites Traitement hospitalier des infections documentées à cocci gram + en cas de résistance ou allergie aux BL. 1ère intention dans les infections sévères pour couvrir les gram+. Infections pulmonaires, ostéoarticulaires, septicémies et endocardites. Méningite: pas AMM mais recommandée en association avec cefotaxime ou ceftriaxone ds méningite due au pneumocoque de S diminuée aux BL. Antibioprophylaxie en cas d’allergie aux BL (endocardites)

GLYCOPEPTIDES Posologies Vancomycine 30 à 40 mg/kg/j en 2 perf lentes Dosage: pic entre 30 et 50mg/l, résiduelle entre 10 et 15mg/l (20 à 30 pour les infections osseuses et endocardites), dosage> 10 CMI Teicoplanine 6 12 mg/kg ttes les 12h 5 fois de suite puis 6 à 12 mg/kg/j Dosage idem vanco Traitement hospitalier des infections documentées à cocci gram + en cas de résistance ou allergie aux BL. 1ère intention dans les infections sévères pour couvrir les gram+. Infections pulmonaires, ostéoarticulaires, septicémies et endocardites. Méningite: pas AMM mais recommandée en association avec cefotaxime ou ceftriaxone ds méningite due au pneumocoque de S diminuée aux BL. Antibioprophylaxie en cas d’allergie aux BL (endocardites)

FOSFOMYCINE Atb bactéricide d’accompagnement (toujours en association), réservé à l’usage hospitalier Formes: Sel disodique: voie IV (Fosfocine) Fosfomycine-trometamol: per os (Monuril) Dérivé d’acide phosphonique: acide L-cis 1-2-époxy-propyl-phosphonique (groupement époxide déterminant pour l’activité antibactérienne) Actif sur les Staphylocoques multi-résistants et certaines infections à Gram négatif (E.coli, Salmonella, Proteus, Haemophilus, Naesseria meningitidis) Atb original produit initialement par des bactéries, du genre Streptomyces. Sel disodique: IV. Fosmomycine-trométamol: sel utilisable per os.

FOSFOMYCINE Mécanisme d’action Activité bactéricide « temps-dépendante » Inhibition de la 1ère étape de synthèse du peptidoglycane: substrat d’une pyruvate transférase intervenant dans la synthèse du peptidoglycane. Action intracytoplasmique (pénétration dans la bactérie par transport actif) Résistances: naturelle de Bacteroïdes fragilis (absence du système de transport des glycérophosphates) acquise chromosomique par mutation sur l’un des systèmes de transport (Résistance à haut niveau), plus rarement de l’enzyme cible, voire modifiant le taux d’AMP cyclique Acquise plasmidique plus rare (infections à Serratia, Klebsiella, Staphylocoques) Structure proche de phosphoénolpyruvate (PEP) et interfère avec la pyruvate-UDP-N-acétylglucosamine transférase qui vient normalement greffer un pyruvate du PEP sur l’uridine diphosphate N-acétylglucosamine pour former de l’acide N-acétylmuramique, l’un des deux constituants majeurs du peptidoglycane. Acquise plasmidique plus rare (Serratia, Klebsiella, Staph)?

FOSFOMYCINE Effets indésirables Veinite si la solution de perfusion n’est pas assez diluée ou perfusion trop rapide Apport très important de sodium (10g/j) pouvant entraîner des désordres électrolytiques: oedèmes, troubles de la vigilance, hypokaliémie et risque d’alcalose métabolique Allergie très rare Adapter poso chez l’IR. Risques non étudiés chez la femme enceinte.

FOSFOMYCINE Indications Synergie d’action avec les BL, aminosides, colistine, glycopeptides et FQ/ Antagonisme avec la Rifampicine ou acide fusidique Traitement des infections à Staphylocoque en milieu hospitalier en association avec une molécule antistaphylococcique: Méningites, ventriculites et infections ostéo-articulaires (ostéomyélites, spondylodiscites, sacro-iléites, arthrite) Infections nosocomiales à Staph résistant à l’oxacilline (synergie avec oxacilline ou céfotaxime) Infections neuroméningées ou ostéoarticulaies non staph dues à entérobactéries ou Pseudomonas Traitement minute de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans (association avec le trométamol) Méningite: association avec céfotaxime ou vancomycine. Association oxa ou cloxa + fosfo réservée aux septicémies

ACIDE FUSIDIQUE Atb bactériostatique utilisé dans les infections à Staphylocoques Inhibition de la synthèse protéique par fixation sur le facteur d’élongation EF-G et blocage de la synthèse protéique. Spectre étroit: bactéries Gram+ (Staph oxa-S ou oxa-R), CG+ anaérobies, Nocardia, corynébactéries, bacilles anaérobies G+ (Clostridium), Neisseria, Legionella et Haemophilus Résistance: Naturelle des bacilles Gram- (entérobactéries, Pseudomonas): imperméabilité non spécifique de leur paroi Acquise par mutation chromosomique du facteur d’élongation (baisse d’affinité de la cible) Pas de résistance croisée avec d’autres atb En F, 5 à 10% de Staph dorés R, 15 à 20% pour les Staph coag- Association aux BL, Fosfomycine, FQ et Glycopeptides, voire Rifampicine Macrolides, Aminosides et cotrimoxazole (antagonisme possible) pour éviter l’émergence de résistance Peut être bactéricide (lente) à conc très élevée. inactif sur les Gram- sauf Legionella et Haemophilus influenzae?? (vérifier)

Effets indésirables Voie orale: Voie parentérale: Troubles digestifs (10%): épigastralgies, nausées, vomissements, diarrhées Voie parentérale: Phlébites superficielles ou veinite (dilution dans 250ml minimum, perfusion de 2 h au moins) Hépatites, réversibles à l’arrêt du traitement, avec ictères (hyperbilirubinémie) Anomalies hématologiques

Indications Infections à Staphylocoques (en particulier nosocomiales): localisation ostéo-articulaires, cutanées et bronchopulmonaires (méningées et urinaires exclues) Surinfections des patients atteints de mucoviscidose en association avec l’oxacilline (ou cloxacilline) ou rifampicine CONTRE-INDICATIONS insuffisance hépatique grossesse et allaitement infections urinaires staphylococcique (diffusion dans le parenchyme rénal mais pas d ’élimination dans l’urine)

RIFAMPICINE Famille des Rifamycines Longue chaîne aliphatique reliant deux noyaux aromatiques dont un cycle quinone Molécule utilisée principalement dans le ttt des infections à mycobactéries (tuberculose), mais aussi infections staph graves, prophylaxie méningites à méningo. Plusieurs formes galéniques (susp buv, gélules, inj). Action sélective sur les ARN polymérases bactériennes. Activité bactéricide?? Rôle bactéricide démontrée pour la rifamycine mais pas pour la rifampicine, lié à la production de radicaux libres toxiques.

RIFAMPICINE Voie orale ou parentérale (Rimactan ou Rifadine) Action bactériostatique par blocage de la synthèse des acides nucléiques: fixation sur l’ARN polymérase-ADN dépendante et inhibition de synthèse de l’ARN bactérien. Spectre d’activité: Gram+: Staphylocoques (S.aureus et S.epidermidis) en particulier sur certains Staph méti-R et Streptocoques (entérocoques inconstamment sensibles), Mycobactéries du groupe de la tuberculose Faible activité sur les Gram-, sauf Haemophilus, Neisseria, Legionella et Brucella. Mauvais passage au travers de la mb externe (hydrophobicité ++) Résistance par mutation chromosomique possible chez la plupart des bactéries: taux de mutation élevé nécessitant une association à autre antibiotique. Molécule utilisée principalement dans le ttt des infections à mycobactéries (tuberculose), mais aussi infections staph graves, prophylaxie méningites à méningo. Plusieurs formes galéniques (susp buv, gélules, inj). Action sélective sur les ARN polymérases bactériennes. Activité bactéricide?? Rôle bactéricide démontrée pour la rifamycine mais pas pour la rifampicine, lié à la production de radicaux libres toxiques.

RIFAMPICINE Pharmacocinétique Absorption rapide et presque totale per os, modifiée par alimentation (prise hors des repas). Bonne diffusion tissulaire dans os, poumon, foie, rein. Passage LCR faible (seulement en cas de méningite). Pénétration à l’intérieur des cellules. Métabolisme hépatique (lipophilie++) Elimination par voie biliaire à 80% (cycle entéro-hépatique), et urinaire (20%). T1/2 = 3 à 4h

RIFAMPICINE Effets indésirables Troubles digestifs: nausées, vomissements Hépatotoxicité: potentialisation de la toxicité des autres médicaments associés (isoniazide) Allergie: éruptions cutanées et prurit Troubles hématologiques (thrombopénie, anémie hémolytique, leucopénie) Coloration rouge des sécrétions (urines, larmes), selles. !! INDUCTEUR ENZYMATIQUE (diminution de l’efficacité des médicaments associés) Passage placenta et lait, action tératogène chez l’animal à dose élevée (mais prescription possible chez la femme enceinte aux doses usuelles: supplémenter en VitK pdt dernier mois de grossesse)

RIFAMPICINE Indications Infections graves bactéries sensibles: Infections staphylococciques en particulier localisations osseuses et cérébrales: endocardites et ostéomyélites à Staphylocoques (dont résistants à la méticilline) Infections sévères à legionella (+FQ ou érythromycine) Chimioprohylaxie des méningites à méningocoque dans l’entourage d’une personne atteinte (48h) ainsi que des méningites à Haemophilus Tuberculose: avec d’autres antituberculeux Mycobactériose à mycobactérie sensible Lèpre, brucellose En association. Per os: poso=20à30mg/kg/j en 2 prises (à jeun ou 30 min avant repas) IV: poso=20à30mg/kg/j en 2 injections en perf IV 1h30 Relais tt ostéoarthrite à staph par asso rifamp + oflo ou acide fusidique Méningites: adulte 600mg/12h; 1 mois à 15 ans: 10mg/kg/12h; avant 1 mois: 5mg/kg/12h. Egalement prévention méningite à H.influenzae. En association pour éviter mutants résistants. CI: prophyries, insuffisance hépatique si associatiobn isoniazide, association à certaines antiprotéases antirétrovirales (indinavir, sequinavir)

LINEZOLIDE Antibiotique hétérocylcique de la classe des oxazolidinones, RH (Zyvoxid® PO/IV 600mg) Inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur le ribosome bactérien (partie 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation du complexe d’initiation fonctionnel 70S (réplication de l’ADN) Spécificité: pas de résistance croisée avec autres atb interférant avec la synthèse protéique Nouvelle classe d’atb: moléculse hétérocycliques. Méca spécifique: pas de résistance croisée avec les atb interférant avec la synthèse protéique.

LINEZOLIDE Effets indésirables Bien toléré, fréquence faible (<4%) Troubles digestifs (diarrhées, nausées), colites pseudo-membraneuses Candidoses orales et vaginales Céphalées Troubles hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie et pancytopénie) réversibles à l’arrêt Hypertension (<1% des cas) Surveillance NFS 1 fois/semaine.

LINEZOLIDE Indications Pneumonies nosocomiales Pneumonies communautaires Infections compliquées de la peau et tissus mous Documentées ou suspectées à bactéries Gram positif Initiation du tt en milieu hospitalier En association avec un autre atb si germe Gram négatif Réservée aux pathologies pour lesquels les autres atb st inefficaces ou si patient allergique. Utilisation hors AMM: méningites à entérocoque vanco-R, et à S.aureus ou àS.epidermidis oxacilline-R. Intérêt dans les endophtalmies à Cooci G+ et otites à penumocoques mutli-R. Poso: 600mg 2 fois/j. Durée max 28j.

LIPOPEPTIDES daptomycine (CUBICIN®)- Flacons 350 et 500mg. Liaison irréversible à la membrane cellulaire des BG+ (mécanisme Ca dépendant entraînant la dépolarisation de la mb cellulaire et la mort cellulaire Bactéricide Spectre: Gram+ : SAMS et SAMR, SCN, Strepto pyogenes, entérocoques, C.perfringens BG- résistants naturellement Voie IV, élimination urinaire inchangée, effet post-atb prolongé sur SA et E.faecalis EI: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques. Initialement utilisé pour ses propriétés antiparasitaires (actif sur Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica)

LIPOPEPTIDES: daptomycine Indications: Infections compliquées de la peau et des tissus mous Endocardite du cœur droit due à Staph aureus Bactériémie à Staph aureus associée à endocardite ou infection peau et tissus mous Avis EMEA: « la pertinence clinique est discutable (…) la place de Cubicin est difficile à préciser du fait de la documentation insuffisante de son efficacité clinique dans les infections sévères et/ou dues à des bactéries multi-résistantes »

LIPOPEPTIDES: daptomycine Associations déconseillées : médicaments connus pour entraîner des atteintes musculaires (statines, fibrates, etc…), à utiliser avec précautions : médicaments réduisant la filtration rénale (AINS par exemple) 4 à 6 mg/kg/j en 1 perfusion intraveineuse (30 minutes). Incompatibilité avec les solutions contenant du glucose. Adaptation poso en cas d’IR Surveillance: CPK (dosage initial puis 1 fois par semaine, et tous les 2 à 3 jours chez les patients à risque de myopathie), transaminases, créatininémie (adaptation posologique chez l’insuffisant rénal), NFS Coût élevé (125€/j)

SULFAMIDES Bactériostatiques (cotrimoxazole bactéricide) Inhibition de la synthèse de l’acide folinique (analogue de l’acide para-amino benzoïque) par blocage de la dihydrofolate-synthétase Utilisés en association aux benzylpyrimidines (pyriméthamine et triméthoprime) afin d’éviter les résistances. Action antifolinique par blocage de la dihydrofolate-réductase synergique avec les sulfamides. Spectre d’activité: streptocoques (S.pneumoniae), H.influenzae, Chlamydiae… Résistances: Naturelle de Pseudomonas, Mycobactéries, Rickettsies, bactéries incapables de produire de l’acide folique (Streptocoque D, Lactobacillus) Chromosomique: Staphylocoques, Shigelles, cocci Gram négatif Plasmidique: Tétracyclines et chloramphénicol Molécules amphotères (f° acide = sulfonamide, f°basique = amine aromatique) Sels de sodium La plupart des bactéries doivent synthétiser l’acide folique (métabolisme des base puriques et pyrimidiques). Chez l’homme l’acide folique est d’origine alimentaire (pas d’action sur les cellules humaines) Association sulfaméthoxazole-triméthoprime active sur S.aureus, H.influenzae, N.meningitidis.

Voie d’administration SULFAMIDES Nom de spécialité Voie d’administration DCI

Effets indésirables Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées Hypersensibilité: épisode fébrile, syndrome de Lyell ou Stevens Johnson Troubles hématologiques: agranulocytose aiguë rare, leucopénie, anémie hémolytique aiguë chez les patients déficitaires en G6PD Lupus érythémateux disséminé Troubles hépatiques Insuffisance rénale

Indications Infections urinaires basses Infections méningées: méningite à Nocardia (voie parentérale) Infections génitales à Chlamydia et Haemophilus carinii: Bactrim Toxoplasmose sévère, dans les formes cérébrales et toxoplasmose congénitale (sulfadiazine+pyriméthamine) Otite moyenne chez l’enfant (Pediazole) Accès palustre à P.falciparum résistant à la chloroquine En association avec la pyriméthamine dans les infections à: S.aureus, H.influenzae, N.meningitidis et gonorrhoeae, L.monocytogenes, E.coli et Klebsiella, Pneumocystis carinii CONTRE-INDICATIONS Insuffisance rénale ou hépatique sévères Déficit en G6PD Allergie aux sulfamides (2 à 3%) Grossesse (CI relative), nourrisson

NITRO-IMIDAZOLES OU ANTI-ANAEROBIES Métronidazole (FLAGYL®) Dérivé nitré en 5 du noyau imidazolé, faible PM Mode d’action: réduction intra-cellulaire du groupement nitro chez les bactéries anaérobies en produits cytotoxiques (dérivés réduits qui vont oxyder l’ADN bactérien, provoquer des coupures des brins et entraîner la mort de la bactérie) Spectre d’activité étroit: germes anaérobies (Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium…) et protozoaires (Entamoeba histolytica, Trichomonas, Giardia) Initialement utilisé pour ses propriétés antiparasitaires (actif sur Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica)

NITRO-IMIDAZOLES OU ANTI-ANAEROBIES DCI Nom de spécialité Voie d’administration

Effets indésirables Troubles digestifs (nausées, modifications du goût (métallique)), anorexie, vomissements, diarrhées, épigastralgies, stomatites Coloration brune des urines Leucopénie modérée réversible à l’arrêt du traitement Troubles neurologiques: céphalées, vertiges, ataxie, paresthésies, polynévrites sensitivo-motrices (tt prolongés) Effet antabuse avec l’alcool (25% des cas)

Indications Infections à anaérobies: cellulites nécrosantes, abcès (dentaires, pulmonaires), pneumonies de déglutition Abcès du cerveau Colite pseudomembraneuse à C.difficile (1ère intention) Infections péritonéales, génitopelviennes Amibiase (colique et hépatique), Giardiase, Trichomonase Prophylaxie en chirurgie digestive Voie orale recommandée (excellente biodispo).

ATB et insuffisance rénale Dégradation de la fonction rénale avec l’âge (>75 ans): clairance de la créatinine Attention aux ATB néphrotoxiques (aminosides et glycopeptides), même en l’absence d’IR préalable Adaptation posologique (dose unitaire ou intervalle d’administration) pour de nombreux antibiotiques: Pénicillines, céphalosporines orales et injectables sf ceftriaxone), carbapénèmes et monobactam (si Cl<30 ml/min): risque d’effets neurologiques et hématologiques Fluoroquinolones à élimination urinaire: risque de tendinopathie et d’effets cardiaques

ATB et insuffisance hépatique Atteinte hépatique, insuffisance hépatique chronique, cirrhose hépatique Eviter ATB hépatotoxiques ou à élimination hépatobiliaire: Certaines FQ métabolisées par le foie (ciprofloxacine, moxifloxacine) Macrolides, kétolides, lincosamides, streptogramines (risque d’hépatite ou d’effets cardiaques)

ATB et terrains particuliers Diabétique: présence de saccharose Patient atteint d’une maladie métabolique: déficit en G6PD Déficit enzymatique: attention aux excipients Saccharose: déficit en isomaltase, malabsorption glc-gal, intolérance au fructose Amidon de blé: intolérance au gluten

Effets indésirables des ATB ALLERGIES PENICILLINES (CEPHALOSPORINES) TROUBLES DIGESTIFS CANDIDOSES/COLITES PM NEPHROTOXICITE AMINOSIDES GLYCOPEPTIDES OTOTOXICITE PHOTOSENSIBILISATION TORSADES DE POINTE MANIFESTATIONS ARTICULAIRES QUINOLONES T. NEURO-PSYCHIQUES TROUBLES HEPATIQUES