Module de Neurobiologie des adaptations UNIVERSITE SIDI MOHAMMED BEN ABDELLAH FACULTE DES SCIENCES DHAR EL MEHRAZ Filière Sciences de la vie (SVI) Module de Neurobiologie des adaptations Option: Physiologie-Pharmacologie Travaux dirigés sur: ‘Les régulations neuroendocriniennes de l’homéostasie énergétique’ Pr. S. EL Ouezzani. (2015-2016)

Introduction: L’homéostasie énergétique vise à assurer une situation d’équilibre énergétique et permet de maintenir constant un niveau donné de masse grasse. La régulation de cet équilibre énergétique met en jeu des mécanismes nerveux et humoraux. Dans le système nerveux central, l’hypothalamus est le centre principal qui coordonne entre plusieurs régions extra-hypothalamiques pour maintenir l’homéostasie énergétique. L’hypothalamus est aussi le siège de plusieurs noyaux impliqués dans la régulation de la balance hydrique L’homéostasie énergétique est un état d’équilibre dynamique entre les dépenses et les apports d’énergie C’est un contrôle physiologique conjoint - des apports énergétiques: prise alimentaire De la dépense énergétique : métabolisme de base, activité physique…..

Le système nerveux autonome : Implication dans la régulation de l’homéostasie énergétique Le système sympathique est associé à la mobilisation de l’énergie en cas de stress, alors que le système parasympathique économise l’énergie et maintient les activités de base.

Equilibre énergétique et tissu graisseux

PVN : noyau paraventriculaire Le système nerveux central dans la régulation de l’homéostasie énergétique PVN : noyau paraventriculaire LHA : hypothalamus latéral DMN : noyau dorsomédian VMN : noyau ventromédian ARC : noyau arqué OC  : chiasma optique 3V  : 3ème ventricule ME  : éminence médiane Représentation schématique montrant la localisation des noyaux hypothalamiques 

Hypothalamus et comportement alimentaire Expériences de lésion Anorexie Syndrome hypothalamique latéral Normaux Syndrome hypothalamique ventromédian Obésité

stimule le comportement alimentaire Hypothalamus latéral Centre de la faim stimule le comportement alimentaire Centre de la satiété signale à l’organisme qu’il faut cesser de manger Hypothalamus ventro-médian

Deux populations distinctes de neurones peptidergiques qui exercent des effets opposés sur : - le contrôle de la prise alimentaire - le poids corporel Pro opio melano cortin/Cocain Amphetamin Related Transcript Neuropeptide Y/ Agouti Related Peptide POMC / CART NPY / AGRP

Contrôle hypothalamique de la prise alimentaire MCH OREX OT TRH CRF - + Cortex Système limbique Thalamus Noyau du tractus solitaire NPV HL NPY AGRP POMC CART Leptine Glucose PYY3-36 Ghréline Insuline NA

Régulation hormonale de l’homéostasie énergétique Hormones impliquées dans la signalisation de l’état de la balance énergétique Régulation à court terme (d’un repas à l’autre) La ghréline Le PYY 3-36……….. Régulation à long terme La leptine L’insuline……… Stabilité pondérale malgré les variations de la prise alimentaire et de la dépense journalière

Signaux de régulation à court terme directement liés à la prise alimentaire, ils incluent les informations nerveuses, Sensorielles et humorales élaborées pendant la prise alimentaire, la digestion, et La métabolisation des nutriments. Signaux de régulation à long terme Sont essentiellement de nature hormonale, leur intensité est liée à l’adiposité, leur action est retardée par rapport à la prise alimentaire. Ils agissent en modulant l’impact des signaux à court terme sur la prise alimentaire et en exerçant des effets directs sur les voies hypothalamiques régulant l’homéostasie énergétique.

L’insuline assure de multiples fonctions à travers son récepteur qui appartient à la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase. l’insuline favorise l’utilisation du glucose par les tissus dits insulino-sensibles. Elle augmente ainsi le transport du glucose dans les cellules musculaires et adipocytaires en induisant la translocation du transporteur au glucose, GLUT4, vers la membrane. Au niveau du foie, l’insuline inhibe la glycogénolyse et stimule la glycogenèse, cette activation s’observe également dans le muscle strié. A ces effets périphériques s’ajoutent des effets centraux parmi lesquels une inhibition de la prise alimentaire et du poids corporel.

Différents effets de la leptine sont notés selon le tissu cible La leptine est le produit du gène ob (« ob » pour obésité), communément appelé « gène de l’obésité », localisé chez la souris ob/ob en 1994 (Zhang Y et coll., 1994). Il s’agit d’une protéine de 167 acides aminés. La leptine fait partie d'une famille d'hormones peptidiques, les cytokines. Elle est produite et sécrétée principalement par le tissu adipeux périphérique et de façon moindre par l’épithélium gastrique, le muscle squelettique ou le placenta Différents effets de la leptine sont notés selon le tissu cible

Les molécules qui stimulent la prise alim= Orexigènes Les molécules qui inhibent la PA= mol an Orexigènes NPY--------- Orexigène POMC-------anorexigène

NPY : Le neuropeptide Y (NPY) est un neuropeptide de 36 acides aminés qui agit comme un neurotransmetteur dans le cerveau et dans le système nerveux autonome de l'être humain. Dans le système nerveux autonome, il est. principalement produit par les neurones du système nerveux sympathique (vasoconstricteur puissant et provoque également la croissance du tissu adipeux) Ghréline: La ghréline est un peptide de 28acides aminés. C’est un ligand endogène de récepteurs sécrétagogues de l’hormone de croissance (GHS-R) Elle est impliquée principalement dans la stimulation de la sécrétion de l’hormone de croissance, dans la prise alimentaire et la prise de poids. Son rôle s’oppose à celui de la leptine. La ghréline est un antagoniste naturel de la leptine

Le système leptine – mélano cortine: Un système très important dans la régulation de l’homéostasie La POMC est le précurseur de nombreux neuropeptides parmi lesquels l’ACTH, la beta-endorphine et l’alpha MSH Alpha Melanin Stimulating Hormone

Les récepteurs mélanocortines : MC3-R et MC4-R sont très importants dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Les récepteurs mélanocortines appartiennent à la famille des récepteurs à sept domaines trans-membranaires couplés aux protéines G, ils sont exprimés dans le SNC en particulier dans l’hypothalamus Récepteurs Localisation Activité MC1-R Melanocytes Contrôle de la pigmentation de la peau et celle des cheveux MC2-R Cortex surrénalien Steroidogénèse surrénalienne MC3-R Hypothalamus, system limbic, pancreas, estomac, duodenum Homéostasie énergétique MC4-R Hypothalamus, cortex cérébral, tronc cérébral MC5-R Glandes exocrines, muscle squelettique , cerveau Contrôle de la sécrétion des glandes exocrines

Les déficits dans les gènes du système leptine –mélanocortines sont responsables des obésités monogéniques chez l’homme

b- Localisation des récepteurs mélanocortines: Représentation schématique des noyaux hypothalamiques et de molécules associées à la signalisation de mélanocortine. Le MC4R est exceptionnellement denses dans le noyau paraventriculaire (PVN), le noyau hypothalamique dorsomédian (DMH) et l’aire hypothalamique latérale (LHA). Le MC3R existe surtout dans le noyau arqué, le noyau ventromédian et le noyau préoptique (d’après Hiroyuki Shimizu et al., 2007)

Localisation différente Le récepteur MC3R est très dense dans les noyaux hypothalamiques qui contrôlent l'appétit comme le noyau arqué, les noyaux ventromédians, et les noyaux pré optiques de l’hypothalamus. Le MC4R montre une distribution intense dans beaucoup de noyaux hypothalamiques, comme le noyau paraventriculaire, le noyau hypothalamique dorsomédian (DMH) et la région hypothalamique latérale (LHA) Rôles fonctionnels ???

L'invalidation des gènes codant les récepteurs centraux de l'alpha-MSH, les MC3-R et MC4-R, a mis en évidence leurs rôles respectifs dans l'homéostasie énergétique : Chez des souris mutantes :« knock-out » du gène du récepteur MC4-R, on a noté une obésité majeure, liée à une augmentation de la prise alimentaire. Et de la matière grasse KO du gène (MC3-R) chez les souris : Une augmentation de la masse grasse alors que leur poids reste normal . Cette adiposité excessive n'est pas liée à une augmentation de la prise alimentaire mais à une plus grande accumulation de tissu adipeux par calorie consommée.

Rôles fonctionnels différents: Les récepteurs MC3 seraient impliqués comme des autorécepteurs, ils agissent surtout sur la dépense énergétique et le stockage de la matière grasse. Les récepteurs MC4 auraient un rôle important à la fois sur les deux paramètres de la balance énergétique : la prise alimentaire et la dépense énergétique. Chez l’homme: Le déficit en récepteur du MC4-R est la forme la plus fréquente d'obésité monogénique une obésité sévère, une augmentation de la masse corporelle 4% d’obésité morbide associé à des mutations sur ces récepteurs MC4 .

Quelques pathologies liées aux comportement alimentaire: Conclusion Des interactions complexes existent entre différentes composantes : noyaux hypothalamiques (molécules orexigènes et anorexigènes ), hormones périphériques et autres structures cérébrales permettant l’intégration de plusieurs signaux et la coordination entre ces différents signaux pour le maintien de l’homéostasie énergétique, via la prise et la dépense énergétique. Quelques pathologies liées aux comportement alimentaire: La boulimie est une des formes les plus sévères des troubles alimentaires. La crise de boulimie se caractérise par une irrépressible envie de manger sans nécessairement ressentir la faim. L’anorexie (du grec ancien : anorexía, « absence d’appétit »). Elle peut conduire à la malnutrition et à ses complications. l'anorexie mentale est un trouble psychopathologique complexe et spécifique. C’est une grève de l’appétit motivée par l’obsession d’être toujours plus mince.