Physiopathologie du lupus érythémateux systémique Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin Le 22 Mars 2013

Le LES : prototype des maladies auto-immunes LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag

La spirale de progression de la maladie lupique Complexes immuns Facteurs d’environnement Début des symptômes cliniques Activation de l’immunité adaptative Activation de l’immunité innée Lésions tissulaires irréversibles Prédisposition génétique Moindre sensibilité au traitement Engagement de voies d’amplification

Facteurs d’environnement Prédisposition génétique Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus Facteurs d’environnement LUPUS Prédisposition génétique Arbuckle NEJM 2003

Aspects Génétiques 5 à 12% de formes familiales 30% chez jumeaux monozygotes Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque Forme monogénique Mutation DNAse1 Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 1 : Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes pour IgG Défaut de clairance des ICC

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 1 : code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal TCR

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : signal d’inhibition T

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : régule la différenciation T Corrélé aux manifestations graves du lupus

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 6 : rôle sur la présentation et l’inflammation

Aspects Génétiques Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 7 : rôle sur la signature interferon

Facteurs Endogènes Importance des facteurs hormonaux : Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1 La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelle Femelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED

Facteurs Exogènes Viraux Agents infectieux ? Constatations épidémiologiques : chiens domestiques personnels de laboratoire Agents viraux : parvovirus B19, EBV, CMV corrélation seroconversion virale et poussée virale

Facteurs Exogènes Viraux

Facteurs Exogènes Viraux Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV Activation du Système Immunitaire Munz Nature Rev Immunol 2009

Facteurs Exogènes Viraux Mécanismes : Mimétisme moléculaire Munz Nature Rev Immunol 2009

Facteurs Exogènes Viraux Mécanismes : Réaction en cascade La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade Munz Nature Rev Immunol 2009

Facteurs Exogènes Médicamenteux

Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets Rahman NEJM 2008

Autres Facteurs Exogènes Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés Mais pas d’effet démontré avec le stress les prothèses mammaires en silicone

Facteurs Environnementaux et Hormonaux Facteurs Génétiques Immunité Normale Dysimmunité Bénigne Dysimmunité Pathogène Maladie Auto-immune Facteurs Environnementaux et Hormonaux

IFNα Tissus Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Les grandes lignes de la physiopathologie du lupus peuvent être schématisées de la façon suivante. Il a été montré que la sécrétion d’interféron alpha par les pDC induit la différenciation des monocytes en mDC. Cette sécrétion inappropriée d’interféron alpha est déclenchée par des triggers environnementaux et les ICC. Les mCD sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et sont à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Elles vont capturer les auto-Ag en excès qu’elles seront ensuite capables de présenter aux cellules de l’immunité adaptative (LT et LB). La perte de contrôle sur l’activation et la prolifération des lymphocytes T provoque une activation des lymphocytes B autoréactifs. Les LB autoréactifs activés secrètent des auto-Ac qui vont fixer les auto-Ag et former des complexes auto-immuns (auto-Ac/auto-Ag). Ces complexes se déposent au niveau des tissus et sont en partie responsables des lésions. Les complexes auto-immuns générés vont également êtres endocytés par les pCD. Les pCD activées vont secréter de l’IFNα amplifiant, in fine, la réponse auto-immune mDC IFNα Monocyte pDC Virus

IFNα Tissus Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 IMMUNITE INNEE Corps Apoptotiques Les grandes lignes de la physiopathologie du lupus peuvent être schématisées de la façon suivante. Il a été montré que la sécrétion d’interféron alpha par les pDC induit la différenciation des monocytes en mDC. Cette sécrétion inappropriée d’interféron alpha est déclenchée par des triggers environnementaux et les ICC. Les mCD sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et sont à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Elles vont capturer les auto-Ag en excès qu’elles seront ensuite capables de présenter aux cellules de l’immunité adaptative (LT et LB). La perte de contrôle sur l’activation et la prolifération des lymphocytes T provoque une activation des lymphocytes B autoréactifs. Les LB autoréactifs activés secrètent des auto-Ac qui vont fixer les auto-Ag et former des complexes auto-immuns (auto-Ac/auto-Ag). Ces complexes se déposent au niveau des tissus et sont en partie responsables des lésions. Les complexes auto-immuns générés vont également êtres endocytés par les pCD. Les pCD activées vont secréter de l’IFNα amplifiant, in fine, la réponse auto-immune mDC IFNα Monocyte pDC Virus

Immunité innée au cours du lupus Les corps apoptotiques : source d’auto antigènes Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotique Mevorach Clin Rev Allergy Immunol 2003 Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytes apoptotiques Elkon Lupus 1994 L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes d’origine nucléaire Herrmann Immunol Today 2000 Cellules LE découvertes par Hargraves en 1948

Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC Serum de patients lupiques IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab’)2 Bave JI 2003 Blanco Science 2001

IFNα Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Cette différenciation est dépendante de l’IFNα IFNα Serum de patients lupiques IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab’)2 Blanco Science 2001 Bave JI 2003

Immunité innée au cours du lupus La signature IFN alpha La signature Interféron α Bennett JEM 2003

Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Christensen JEM 2005

Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Polymorphisme IRF7 Savarez Arthritis Rheum 2008

Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Rôle critique dans le développement du lupus IRF5 Tada Arthritis & Rheum 2011 Richez JI 2010

Immunité innée au cours du lupus La voie des TLR Richez Joint Bone Spine 2011

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des plaquettes Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC Clopidogrel Duffau Science Translational Medicine 2010

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des plaquettes Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC Duffau Science Translational Medicine 2010 Rôle potentiel du CD154 plaquettaire dans la physiopathologie du lupus. Les complexes immuns, en se fixant sur le CD32 exprimé de manière constitutive à la surface des plaquettes (1), induisent l’expression du CD40L sous forme membranaire et soluble (2) et la formation d’agrégats avec les cellules dendritiques (3). Cette fixation permet la potentialisation de la sécrétion d’IFN-alpha par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (4). Les plaquettes activées pourraient stimuler les lymphocytes B, les cellules dendritiques myéloïdes et les cellules endothéliales contribuant à la physiopathologie de la maladie par l’amplification de la production d’auto-anticorps dirigés contre le matériel nucléaire ou plaquettaire (5), la destruction plaquettaire par les macrophages (6), ou encore par l’activation des cellules endothéliales associée à l’athérosclérose (7). CD : cellules dendritiques, IC : complexe immuns ; PTI : purpura thrombotique immunologique.

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC Activation des PNN par IFN Libération de NETs (Neutrophil Extracellular Traps) Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37 LL37 peroxydase contenue dans les PNN Sécrétion d’IFN Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Liaison des anti-RNP au FCγRIIa pDC Engagement du TLR7 (lui même favorisé par l’IFN) Sécrétion ROS (reactive oxygen species) Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

Immunité innée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC NETose du PNN Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

IFNα Tissus IMMUNITE ADAPTATIVE Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Corps Apoptotiques Les grandes lignes de la physiopathologie du lupus peuvent être schématisées de la façon suivante. Il a été montré que la sécrétion d’interféron alpha par les pDC induit la différenciation des monocytes en mDC. Cette sécrétion inappropriée d’interféron alpha est déclenchée par des triggers environnementaux et les ICC. Les mCD sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et sont à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Elles vont capturer les auto-Ag en excès qu’elles seront ensuite capables de présenter aux cellules de l’immunité adaptative (LT et LB). La perte de contrôle sur l’activation et la prolifération des lymphocytes T provoque une activation des lymphocytes B autoréactifs. Les LB autoréactifs activés secrètent des auto-Ac qui vont fixer les auto-Ag et former des complexes auto-immuns (auto-Ac/auto-Ag). Ces complexes se déposent au niveau des tissus et sont en partie responsables des lésions. Les complexes auto-immuns générés vont également êtres endocytés par les pCD. Les pCD activées vont secréter de l’IFNα amplifiant, in fine, la réponse auto-immune mDC IFNα Monocyte pDC Virus

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps Arbuckle NEJM 2003

PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS Ac Anti-ADN ADN Complexes Ac Anti-ADN et ADN Complément C1q C3, C2, C4 Complexes immuns circulants Cryoglobuline (Type III) Dépôts Vasculites Atteintes rénales Lésions cutanées CH50, C3, C4 Apoptose Pénétration de l’Ac dans le noyau Anti-GR Hématies Lyse de l’hématie/ phagocytose splénique

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B L’activation des LB dépend de : L’action directe des complexes immuns sur les LB L’action indirecte des complexes immuns sur les CD plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les lymphocytes B Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9

Sécrétion de cytokines Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Participent à l’activation des LT auto-réactifs Sécrétion de cytokines CD22 LT Pro-inflammatoires : IL-6 CD20 Icos LB CTLA4 B7 CTLA4 CD28 CD28 CD40L CD40 CD40L Suppressives : IL-10 BCR TCR HLA BCMA

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD4 Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de l’OX40L Situation Physiologique Au cours du lupus

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8 Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la maladie Blanco Arthritis & Rheum 2005

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8 Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique Lyse des cellules cibles Génération de fragments antigéniques Blanco Arthritis & Rheum 2005

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8 Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques LTCD8 LTCD4 LB CD68 Couzi Arthritis & Rheum 2007

Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8 Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche Contin-Bordes An Rheum Dis 2011

IFNα Tissus Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Les grandes lignes de la physiopathologie du lupus peuvent être schématisées de la façon suivante. Il a été montré que la sécrétion d’interféron alpha par les pDC induit la différenciation des monocytes en mDC. Cette sécrétion inappropriée d’interféron alpha est déclenchée par des triggers environnementaux et les ICC. Les mCD sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et sont à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Elles vont capturer les auto-Ag en excès qu’elles seront ensuite capables de présenter aux cellules de l’immunité adaptative (LT et LB). La perte de contrôle sur l’activation et la prolifération des lymphocytes T provoque une activation des lymphocytes B autoréactifs. Les LB autoréactifs activés secrètent des auto-Ac qui vont fixer les auto-Ag et former des complexes auto-immuns (auto-Ac/auto-Ag). Ces complexes se déposent au niveau des tissus et sont en partie responsables des lésions. Les complexes auto-immuns générés vont également êtres endocytés par les pCD. Les pCD activées vont secréter de l’IFNα amplifiant, in fine, la réponse auto-immune mDC IFNα Monocyte pDC Virus

Une physiopathologie complexe donnant accès à des thérapeutiques de plus en plus ciblées Merci