4ème Congrès A3P Tunisie Mai 2007 Nouvelles exigences de l’USP pour le maintien de la haute qualité des systèmes d’eau 4ème Congrès A3P Tunisie Mai 2007 Xavier LESTIENNE Chef de Marché Eaux pharmaceutiques mtpro-f@mt.com MA SSA OU  L KHA I R

SOMMAIRE Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de l’USP Exigences pour l’instrumentation et la calibration pour la conductivité et le COT

Partie 1. Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de l’USP

Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Récemment 2004 – L’EP change les limites du test de conductivité, en vigueur depuis le 1er juillet 2004. Les commentaires de THORNTON ont été acceptés et appliqués à cette règlementation. Nouvelles limites de conductivité pour les eaux WFI, identiques à l’USP Nouvelles limites de conductivité pour les eaux PW, différentes de l’USP Sept 2004 – Mars 2005 : Proposition du 1232 Instrumentation pour l’Analyse des eaux pharmaceutiques Révision du 1231 Eaux à usage pharmaceutique - USP28 S2 approuvé Proposition d’un chapitre sur la Vapeur Pure 2005-2006 – JP 15 et CP prévoient d’appliquer les tests USP de conductivité 645 et de COT 643

Comparaison des exigences pour les Eaux vrac PW (1/1/05) Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Comparaison des exigences pour les Eaux vrac PW (1/1/05)   EP JP 14 USP 29 1. Méthode de Production Toutes les techniques • distillation • échange d’ion • UF1 • combinaison des techniques ci-dessus 2. Qualité de l’Eau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de l’EP Caractéristique JP de l’eau Eau potable US-EPA ou EU ou Japon 3. Total aérobie count/ml Max 1002 – 4.Conductivité (µS/cm à 25°C) Max 5.13; variable selon température Max 1.3; variable selon température 5. COT [mg/l] Max 0.55 Max 0.5 6. Endotoxines Bactériennes/mL Max 0.25 IU4 7. Nitrates [ppm] Max 0.2 Non détectable 8. Métaux Lourds [ppm] Max 0.1 9. Aluminium4 [ppb] Max 10 10. Acidité/alcalinité Test indicateur de couleurs 11. Chloride 12. Sulfate 13. Nitrite 14. Ammonium [mg/L] 15. Substances Oxydable <0.1 ml5 0.02 KMnO4/100 ml < 0.10 ml 0.02 KMnO4/100 ml 16. Résidu en évaporation Max 1.0 mg/100 ml 1 UF seul n’est pas capable d’éliminer des ions inorganiques, RO n’est pas mentionné pour l’eau purifiée 4 si utilisé pour dialyse 2 Limite d’action en section production 5 alternative au COT 3 En section production

Comparaison des exigences des Eaux vrac WFI (1/1/05) Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Comparaison des exigences des Eaux vrac WFI (1/1/05)   EP JP 14 USP 29 1. Méthode de Production Distillation Distillation, RO + UF, de l’ PW Distillation ou processus approprié 2. Qualité de l’Eau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de l’EP Caractéristique JP de l’eau US-EPA Eau potable ou EU ou Japon ou WHO 3. Total aérobie count Max 10/100ml6 – 4.Conductivité (µS/cm à 20°C) Max 1.37; variable selon température Max 1.3; variable selon température 5. COT [mg/l] Max 0.57 Max 0.58 Max 0.5 6. Endotoxines Bactérienne /mL Max 0.25 IU Max 0.25 EU Max 0.25 USP-EU 7. Nitrates [ppm] Max 0.2 Non détectable 8. Métaux Lourds [ppm] Max 0.1 9. Aluminium9 [ppb] Max 10 10. Acidité/alcalinité Test indicateur de couleurs 11. Chloride 12. Sulfate 13. Nitrite 14. Ammonium [mg/L] Max 0.05 15. Substances Oxydable < 0.10 ml 0.02M KMnO4/100 ml 16. Résidu en évaporation Max 1.0 mg/100 ml 6 Limite d’action en section production 8 testé uniquement si produit par RO/UF 7 En section production 9 si utilisé pour dialyse

Nouveautés de l’USP pour les Eaux pharmaceutiques Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Nouveautés de l’USP pour les Eaux pharmaceutiques Monographies Ajout de nouvelles notes et références à l’ USP 1231  - USP27 S1 (Eaux à usage pharmaceutique) Vapeur pure – planifiée USP29 Informations Générales Révisions du 1231 pour les Eaux pharmaceutiques– approuvé USP28 S2 Nouveau 1232 Instrumentation pour Analyse des Eaux pharmaceutiques (HPW) Proposition de révisions du 645 Conductivité de l’Eau - approuvé USP28 S1 Nouveau 644 Conductivité - planifié USP 29

Monographie pour la Vapeur Pure USP 29 Monographie - Eaux vrac Monographie pour la Vapeur Pure USP 29 - Tests sur condensats uniquement - Tests de conductivité et de COT identiques à l’USP 645 & 643 pour les eaux WFI

1231 Eau à usage pharmaceutique (août 2005) Chapitres d’Information Générale - Eaux vrac 1231 Eau à usage pharmaceutique (août 2005) Listing de tous les types d’Eaux. Discussion sur : - les tests d’analyse, - les préoccupations microbiologiques, - la filtration, - la sanitisation, - le prétraitement, - le stockage et la distribution. USP 28 S2 en vigueur

Pharmaceutique - 2 nouveaux chapitres de l’USP Chapitres d’Information Générale - Eaux vrac Pharmaceutique - 2 nouveaux chapitres de l’USP 644 Conductivité Chapitre général sur la Conductivité Ne remplace pas le 645 1232 Instrumentation pour Analyse des eaux pharmaceutiques Directives générales sur : Les technologies de mesure du COT et de la Conductivité Les méthodes par échantillonnage Les mesures en ligne ou en dérivation

Eaux vrac Purifiée et WFI Quelles Exigences pour ces eaux? Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Eaux vrac Purifiée et WFI Quelles Exigences pour ces eaux? 645 Conductivité 643 COT

645 Conductivité de l’Eau Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac 645 Conductivité de l’Eau Avant Novembre 1996, les Tests Chimiques existants dataient de 1840. Ces tests sont qualitatifs, réalisés offline et soumis à des erreurs liées à l’opérateur. Dioxyde de Carbone, Calcium, Ammoniac, Chlorure, Sulfate, Substances Oxydables, Métaux lourds Novembre 1991 – Le Test de Conductivité est proposé pour remplacer les Tests Chimiques.

645 Conductivité de l’Eau – Contexte Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac 645 Conductivité de l’Eau – Contexte Assurer / améliorer la qualité de l’Eau existante. Simplifier / Réduire les tests. Utiliser une instrumentation moderne. Quantifier les résultats des tests. Améliorer la fiabilité des tests. Eliminer les erreurs liées à l’opérateur Se donner des seuils de tolérance pour les tests en ligne. Mots clé: Analyse en temps réel Alarmes Immédiates Enregistrement des données Baisse des coûts Elimine les erreurs dues aux prises d’échantillons Maintient l’Assurance Qualité en améliorant l’intégrité des tests

Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac Test en 3 étapes selon l‘USP <645> Mesures en continu Déterminer la température de l’eau et la conductivité non compensée en température. Le test est réussi si la cond. < limite correspondante à une température donnée. Cf. Tableau A. Sinon effectuer l’étape 2. Mesures en Laboratoire Amener à l’équilibre avec l’air un échantillon d’eau. A 25°C, si la valeur de cond. < 2,1 µS/cm, le test est réussi. Sinon effectuer l’étape 3. Ajouter du KCl saturé à l’échantillon d’eau ayant servit pour l’étape 2 et mesurer le pH. A ce pH, si la valeur de la cond. mesurée à l’étape 2 < la valeur indiqué par le Tableau B, l’eau est dite conforme. Tableau A : Etape N°1 Valeurs limites de conductivité selon la température Tableau B : Etape N°3 Valeurs limites de conductivité selon le pH

Exigence EP & USP depuis 07/2004 Contrôle en ligne de la conductivité de l’eau - Eaux vrac Exigence EP & USP depuis 07/2004 2,4 3,6 4,3 5,1 5,4 6,5 8,1 9,1 9,7 0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3 1,4 1,5 1,7 1,8 1,9 2,1 2,2 2,5 2,7 2,9 3,1 7,1 0,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Température (°C) Conductivité non compensée ( S/cm) Proposed EP WFI Limits Limites PW USP & WFI – EP & USP Limites Eau PW - EP

Exigences pour l’instrumentation & la calibration Partie 2. Exigences pour l’instrumentation & la calibration

EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique) Exigence pour l’instrumentation & la calibration Exigences pour l‘équipement: Transmetteurs EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique) USP <645> Mesurer la Conductivité non compensée ou résistivité et température Afficher une résolution de 0.1µS/cm ou plus Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%) Vérifier le Circuit de mesure de la température Précision de la Température à ±2°C (USP 28) Mesurer la Conductivité non compensée et enregistre simultanément la température Afficher une résolution de 0.1 µS/cm pour la plage la plus basse Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%)

EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique) Exigence pour l’instrumentation & la calibration Exigences pour l‘équipement : Sonde EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique) USP <645> Constante de cellule connue et précise à ± 2%. Etalonnage de la sonde dans une solution de conductivité connue et traçable (NIST, COFRAC, etc...) Etalonnage de la sonde dans une solution préparée de cond. définie (standard ASTM D1125 ou eau ultra pure). Etalonnage de la sonde par rapport à une sonde de référence placée dans le flux d’eau à proximité de la sonde à étalonner. Electrodes fabriqué dans un matériau approprié tel que l’acier inoxydable. Constante de cellule précise à ± 2% d’une valeur donnée déterminée à partir d’une solution de référence certifiée ayant une Conductivité <1500 µS/cm.

<643> Carbone Organique Total (COT) Exigence pour l’instrumentation & la calibration <643> Carbone Organique Total (COT) Avant Nov. 1996, le test existant pour « les matières organiques oxydables » était le test « Substances Totales Oxydables ». Le test est basé sur l’apparition ou la disparition de la couleur rose. Même but que pour la Conductivité – Remplacer le test existant par un test plus performant & plus moderne. En Novembre 1996, 643 COT a été proposé comme une option au test des « Substances Totales Oxydables ». En Mai 1998, le test « Substances Totales Oxydables » a été supprimé (pour les Eaux vrac). Seul le test du 643 COT est exigé. Complex organic structure Example: Humic Acids

Exigence pour l’instrumentation & la calibration Exigences demandées par l’USP <643> COT and l’EP 2.2.44 concernant l’instrumentation Limite de détection = 0,050 mg C/l (50 ppb). Etalonnage selon les recommandations du fabricant. Doit différencier le carbone inorganique, ex. CO2, HCO3-. Doit répondre périodiquement aux exigences du «Test de Suitability». La préparation de la verrerie est cruciale !!

USP <643> et EP 2.2.44 - Test de Suitability Eau Réactif  COT  100 ppb Solution Etalon : 1,2 mg Sucrose par Litre  500 ppb C Solution de Système de Suitability : 0,75 mg 1,4- Benzoquinone par Litre  500 ppb C Mesure Solution Etalon  Rs Mesure Solution de Système de Suitability  Rss Mesure Eau Réactif  RW Calcul “Réponse” Test positif (Système conforme)  85%  Rép  115% USP: Eau (PW, WFI) conforme si COTEau  RS - RW EP: Eau (WFI) conforme si COTEau  500 ppb

Résumé de l’USP pour Eaux vrac Résumé de l’EP pour Eaux vrac Résumé des Pharmacopées - Eaux vrac Résumé de l’USP pour Eaux vrac L’USP exige que les eaux purifiées et injectables respectent les exigences spécifiques des paragraphes 645 (Conductivité ) et 643 (COT). USP 645 = méthode de test de Conductivité en 3 étapes. Elle permet des tests on-line and offline. Le paragraphe 645 exige l’utilisation de mesures de conductivité non compensée en température et des instruments spécifiques. 643 permet des tests on-line et offline. Les exigences de Conductivité et COT de l’USP pour Eaux vrac sont très affinées et ne verront que très peu de changements. Résumé de l’EP pour Eaux vrac La conductivité des eaux WFI est identique à l’USP. La conductivité des eaux PW permet maintenant des mesures en ligne, mais non harmonisé avec l’USP. Test COT complètement harmonisé avec l’USP.

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